お勉強261:TNTで半分近く直腸は温存できる？
https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.22.00032
TNTをして、できるだけW&Wに持ち込んでみる、という
主旨の試験。（OPRA試験）
ここに書いてある、下の試験の論文化
CRT→NAC群とNAC→CRT群の比較も行うべく
両群ランダム化
基本的にはCRTは5-FU持続静注かカペシタビン併用で50-56Gｙ
（45Gy/25Frをリンパ節に、残りを陽性リンパ節・原発にBoost
腫瘍が肛門にかかっている場合は鼠径リンパ節も含む）
NACはFOLFOXもしくはCAPEOX
DFSがプライマリーエンドポイントで、
過去のCRT→TME→アジュバントケモ（3年約75%）と比べて
DFSが良いか（目標3年85%）どうかをみる、という趣旨の試験。
インダクション後
・直腸診
・内視鏡観察
・MRI
・CT（胸や腹部も取って遠隔もチェック）
をおこない、clinicalに
CR, near CR, incomplete response
に分類（あらかじめ決めてある指針があったよう）
incomplete responseのひとはTME推奨
cCR, near cCRのひとはＷ＆Ｗを進めてみて、乗ってくれば
・4カ月おきのsigmoidoscopy（2年まで、3年以降は半年置き）
・直腸ＭＲＩを半年おき（2年まで、3年以降は1年おき）
・CTは最低1年に一回は行う
もちろん、担当医の判断でもっと詰めることはあり。
cCR持続ならW&W継続推奨、regrowth判断ならTMEを推奨する。
生検は必ずしも必要としなかったと。
DFSイベントは
・局所 failure
→TNT後uresectableと判断 切除後（R1は許容）再発、R2切除
※W＆W中の直腸壁再発、領域リンパ節再発は
R0-R1手術ができればこちらには入れない
・遠隔転移
・新規の大腸癌
・死亡
臓器温存率はITT解析でTMEをしなかったと定義。
（下記参照だが、局所のみの切除、TME拒否、
遠隔転移でTMEを行ってない人も
臓器温存率を出す上でイベントとしていると記載あり）
両群はバランスよく
・ケモ完遂率（FOLFOX>CAPEOXだったらしいが割合は同程度）
・放射線の線量
・全前治療の期間
・副作用や、治療や進行でre-Stagingできない患者はほぼ同等
は同程度
当然といえば当然だがCRTから再評価まではCRT→NAC群が長い
対象ステージはほとんどStageIIIで
ほとんどがT3（8割程度） N＋（7割程度）
肛門縁から5cm以内という症例が多い
DFSイベントはほぼ同等で、割合としては
NAC→CRTで76% CRT→NACで75%
結果的には以前からのCRT→ope群の
ヒストリカルコントロールに勝らず
試験としての目標はクリアせず。
（ただ、ほぼ同等だったのは事実とdiscussionでは述べている）
全体としてDFSイベントは75例で41例が遠隔、11例が局所再発
10例が遺残（persistent disease events？下記参照)10例が他病死
局所再発無増悪生存は94%（どちらの群も）
遠隔転移無し生存はNAC→CRTで84% CRT→NACで82%
OSはmatureではないが、どちらとも3年9割、5年7割5分程度。
ｃN+が唯一のDFSを予測する因子であったと。
重要な直腸温存に関しては
TNT終了時点で26%がTME推奨。
残った74%のうちNAC→CRT群の71%、CRT→NAC群の76%の人が
W＆Wを選択(!!)
フォローアップ中にNAC→CRT群の40% CRT→NAC群の27%が
局所増悪をきたし、TMEを推奨。
ITT解析上、局所のみの切除、TME拒否、遠隔転移でTMEを行ってない人も
臓器温存率を出す上でイベントとした。
DFSを出す上でもTME拒否例はpersistent disease eventsとした
3年での臓器温存率は
CRT→NAC群で53%
NAC→CRT群で41％であった
（優位差あり）
T3/T4（T1/2と比べ）やN+、NAC→CRTがTMEまでの因子であった。
T3年のTMEなしの生存率は
CRT→NAC群で60%、
NAC→CRTで47%であった
（こちらも優位差アリ）
matureではないが
だいたい臓器温存率もTMEなしの生存率も3年ぐらいでプラトーになっている。
induction後にすぐTMEを受けた群と、（再評価後7週後がmedian）
局所再増大後TMEを受けた群（再評価後30週がmedian）
でITT解析ではDFSには差が無い
括約筋温存手術は 再評価後即時のTME（55%）＞局所再増大後のTME（44%）
であるが、優位差はなし。CRTが先でも後でも括約筋温存術は差が無し
手術を行った全体のypTはほとんどＴ3/Ｔ4
ypN+はNAC→CRT群の方が少なめで15%、CRT→NAC群で27%
R1手術はどちらも10%程度（多いのでは??日本との定義の違い？）
著者らは、今回のTNTでCRT→NAC群ではほぼ半数がｃCR
を保ち、直腸温存を3年時点でできていることを強調している。
（むろん、フォローアップが短いことは強調しているが、
過去の報告と同様、2年以内にほとんど局所再発が
起こる、ということも確認されている、とも言っている）
一方でDFSが過去のCRT→TME→アジュバントケモ
のヒストリカルコントロールを超える結果とならなかった原因として
１：ステージの不均等性
２：TNT⇒TMEはCRT→TME→アジュバントにかなわない可能性
（ただ、DFSで勝っている大規模試験は2つあるとも考察
https://note.com/nijuoti/n/n6a8968c27fa4
しかし、OSで勝っているわけではない
と筆者たちは言っているが、この試験ではOSも改善している）
３：W＆Wを積極的に進めたのが良くなかった可能性
（かといってcCRをW＆Wか、即TMEかのランダム化比較試験は
実現不可能であろうと考察）
臓器温存率は色々報告されている試験のpCR率より高かった。
（理由ははっきりとは不明とのべている）、
CRT先行群の方が温存率が良いのはCAO/ARO/AIO-12
でTNTでCRT先行群の方がとｐCRが高かったことと一致していると述べている。
（これも理由は不明と述べている）
今回の試験の一番のポイントは
「ちゃんと評価して、必要な時にTMEを進めれば予後は変わらない」
（短期間は）というところにある。
今後の課題はより正確にｃCRを見つける、という点にあり
放射線診断科的には
治療前後のMRI画像でのラジオミクスなどが
すごくはやっているみたいです。
この論文にも記載されているが、まだまだ残る
W＆Wの謎としては
１：なぜypcRの比率よりも直腸温存率がかなり高くなるのか？
２：CRTを先行するとなぜ直腸温存率が高くなるのか？
３：W&Wは「直腸を温存できるが」機能的にはどうなのか
（手術単独とCRT+手術では後者の方が悪いのはよく知られた事実）
４：W&WかつOSの改善、という欲張りな目標は達成できるのか
などなど、
長期成績は今後見ていく必要性はありますが、K-M曲線では
プラトーに入っている感じはあり、進行期で半分残せる
という結果ならば、初期ならESD±TNT、中期ならTNT⇒W&W
という戦略はかなり視野に入ってくるのでは？と思います。
ICIもこの分野に参入してきていますし、
この分野は（世界的には）かなり厚い分野になりつつあります。
群雄割拠。
日本は完全においてかれています…
手術成績が良いのは間違いないですが、
「手術がうまい＝Salvageもうまいはず」
「MRIの台数が豊富」
「内視鏡の技術世界一」
な日本でこれが進まないのは本当にもったいない。