Trips and neurotransmitters: Discovering principled patterns across 6850 hallucinogenic experiences (science.org)雑和訳

・論文タイトル

Trips and neurotransmitters: Discovering principled patterns across 6850 hallucinogenic experiences (science.org)

・実験結果

(ここからDeepLによる機械翻訳)
我々は、幻覚的な意識状態を媒介する主要な原理を明らかにすることを目的とした。
この目的のために、我々は自然主義的な幻覚体験の大規模なコーパスにおける規則性を図にした。私たちのパターン学習戦略により、現象的に豊かな逸話は、脳と行動の構成要素のランキングに分解され、それぞれがユニークな神経伝達物質の作用の指紋とユニークな経験的文脈によって特徴付けられる。

受容体-経験因子の大脳皮質全体の分布は、最も深い神経ネットワーク層と最も浅い神経ネットワーク層にまたがる解剖学的領域に位置していた。
遺伝的要因の発現は、高次のアソシエーション皮質からユニモーダルな感覚皮質までの領域に関与していた。

主要な因子は、一般的な神秘体験と、特に自己世界境界の解消（エゴの解消）を解明した。
2番目と3番目の要因は、聴覚、視覚、情緒的な精神拡張のテーマを喚起するものであった。それぞれの主観的薬物体験は、脳・行動因子の特定の組み合わせとしてモデル化された。

このように、幻覚剤による意識変化を構成要素に分解し、丁寧に解析した。解析手法の制約ではないが、因子発現の皮質マッピングは空間的に連続し、隣接する脳領域間で発現強度が滑らかに遷移することが多く見られた。

また、ある特定の発現強度の脳領域が隣接するクラスターは、解剖学的・機能的によく知られた区分けに依っていた。
さらに、顕著な脳内行動効果は、左右の半球の相同な脳領域で鏡のように再現されることが多く見られた。これらの結果は、我々のモデリングパイプラインのすべてのステップにおいて、特定の脳アトラス領域の地理的位置が不明であることから、注目されるものである。

各成分の結果を、視覚化しやすいように整理した。各成分内の極の方向性は正準相関分析（CCA）では任意であるため、視覚野の受容体転写と最も強く関連する極を正の値として、最初にリストアップした。
私たちが選んだパターン学習アルゴリズム（CCA）により、最も強い要因が、受容体親和性プロファイルと集合的経験項間の系統的共同変動の最大部分を説明した（説明分散 rho = 0。85、P < 0。05 で統計的に有意；図 1） 。

(ここまでDeepLによる機械翻訳。以降は手直し済)
この受容体-体験の支配的な要因は、視覚、吐き気、睡眠、疲労、穏やかさ、および同様の言及を含む感覚的な現象のテーマを強調した。
このテーマは、幻覚体験のより感覚的で内臓的な性質を表していると考えられる。
また、このテーマは内受容感覚（吐き気、疲労、睡眠、胃）と外受容感覚（視覚、聴覚、映画）に分類する事ができた。

これらの体感報告には、5-HT2A受容体が最も強く関与していた。
しかし、他のセロトニン受容体（5-HT2C、5-HT1A、5-HT2B）、アドレナリン受容体α-2A、β-2、D2受容体もこの体験的テーマにおいて役割を担っていることが判明した。

この受容体作用の指紋は、DiPT（ジイソプロピルトリプタミン）、DOI（2、5-ジメトキシ-4-ヨードアンフェタミン）、5-MeO-TMT（5-メトキシ-N-メチルトリプタミン）の薬物と最も強く関連していた。

これらの受容体の組み合わせによって引き起こされる体験は、神経処理階層の下端に位置し、特に視覚感覚領域の拡張部分に多く分布していた。

これらの主要な因子は、体験レポートの全般に見られた。
反対の局面として、
宇宙、空間、世界、意識、突破、存在、地球、次元、現実、炎、トンネルなど、神秘体験の現象論と一致するような、心の広がりを表す言葉が頻出する一連の体験談の全般に及んでいた(3)。
また、神秘体験に特徴的な限界意識的存在への言及は、実体、シッター、エイリアン、ビーイング、スピリットという用語で表現された。

即自的な時間軸というテーマが、秒という言葉、もしくは吸い込む(吸い込んだ)、吐き出す(吐き出した)、呼吸といった生理的機能を含んだ、目や肺などの身体システムを表す言葉から導き出された。

神経伝達物質受容体のレベルでは、D1、5-HT7、KOR、5-HT5A、シグマ1、NMDAに優先的に結合する薬物が、この意識変化の誘発と最も強く関連していた。
これらの受容体への結合と、主観的用語のプロファイルに埋め込まれた相互関連は、幻覚剤であるDMT、サルビノリンA、5-MeO-DMT、ケタミンと最も密接に関連していた。
これらの受容体が共発現している解剖学的な脳領域として、連合皮質の最高領域、特に吻側および背側前帯状皮質、側頭頭頂接合部があり、また一次運動野と感覚野領域が特に目立っていた。

パターン学習アルゴリズムによって明らかになった2番目の重要な要因は、要因1ではまだ検出されていない、詳細な受容体親和性プロファイルと経験項配列の間の共同変動（説明分散 rho = 0。80、 P < 0。05 で統計的に有意；図2）を追跡していた。

因子2は、友人、愛、素晴らしい、素晴らしい、ダンス、ダンス、マジック、幸せなどの言葉だけでなく、鬱、損失、泣くなどのネガティブな感情用語も含んだ、ポジティブな感情を中心としたテーマにハイライトを当てていた。
このような、薬物による体験の感情移入的な側面は、日、週、月、年という中期的な時間の範囲について描写したレポートと関連していた。

このパターンは、特に5-HT2Aとα-2Aを含む多様な受容体に対する段階的な親和性と関連しており、これらの受容体は同等の親和性相関を有していた。
その他に、カルシウムチャネル、5-HT2C、M3、5-HT1B、D2、D5、5-HT5Aなどの神経伝達物質受容体も含まれるが、あまり重要視されていない。

これら受容体の親和性と感情的な言葉との間の共同変動は、MDMA、MDA、LSD、2C-C（4-chloro-2、5-dimethoxyphenethylamine）、および25-I-NBOMe [4-ヨード-2、5-ジメトキシ-N-（2-メトキシベンジル）フェネチルアミン]の化合物を露出させた。

この細胞表面受容体タンパク質の複合体を発現している皮質脳領域は、視覚野の拡張部だけでなく、上頭頂小葉や体性運動野も占めていた。

第2要因の反対の側面(?)として、聴覚、音声、ピッチ、音、声、トーン、鳴り、音楽、ブーン、聞く、聴く、歪み、深い、耳鳴り、耳の解剖学的言及といった音知覚の乱れに加え、聴覚感覚を表す用語の集まりが示された。

この体験テーマは、分子受容体5-HT1Aへの高い親和性に加え、セロトニントランスポーター（SERT）、シグマ1、5-HT7、5-HT1D、シグマ2に対する、低い親和性(lower-weighted affinity)と関連していた。
また、これらの経験因子はDiPT系の薬物との関連が圧倒的に強い事も特徴的であった。

聴覚的な受容体-経験因子は、ヘッシュル回、背内側前頭前野、背外側前帯状皮質、中帯状皮質、パラ海馬回と側頭極に広がる内側側頭葉、下頭頂葉における遺伝子共発現パターンに優先的に局在していた。

ヘッシュル回にある一次聴覚野は、入力された聴覚信号を最初に受け取る皮質領域であるが、DiPT薬剤は聴覚知覚に特徴的な歪みを引き起こす事が記録されている(22)。

3番目に重要な受容体-経験因子（外挿分散rho = 0。76、P < 0。05で統計的に有意；Fig。3）では、一次聴覚野は、聴覚信号が入力された際に、聴覚信号の受信に成功した。 図3）

不快な生理現象(吐き気、嘔吐、不快感、緊張)に随伴して、視覚に関する用語（視覚、パターン、色、目、見る、見る）、視覚の変化を示唆する用語（映画、動く、激しい、波、トレーサー、渦巻く）のテーマが挙げられた。

これらの体験は、セロトニン作動性受容体5-HT2A、5-HT2C、5-HT1Aへの親和性を介した分子シグナリングと排他的に結びついている事が分かった。
このセロトニン作動性受容体に対する親和性とレポート内に表れる用語との相関性は、DOI、 2C-T-7、 2C-D、 2C-C、 5-MeO-TMT、 そして2C-Pなどの、いくつかのフェネチルアミンとトリプタミン系薬物に関連していた。

シナプス受容体遺伝子の関連する組み合わせを転写する脳の領域は、一次視覚野だけでなく、下側頭回後部、牙状顔面領域、下頭頂小葉の一部など、隣接する視覚処理領域で特に多く発現していた。

第3の因子には、第2の因子と同様に、うつ病、うつ状態、ダンス、愛（d）、友人、喪失、幸せなどの感情的な用語、日、週、月、年などの中間的な時間軸、そして聴覚的な用語が含まれた経験的な用語が広く見られた。
このような側面は、イミダゾリン1、カルシウムチャネル、M3、NMDA受容体に最も親和性の高い薬物と優先的に関連していた。
これらの受容体に対する親和性は、DiPT、MDMA、MDA、ケタミンといった薬物と最も密接に関連した。
これらの細胞表面受容体タンパク質の組み合わせを転写する脳の領域は、吻側前帯状皮質、背外側前頭前皮質、側頭頭頂接合部、両側島などの高位連合皮質が特に挙げられた。

4番目に重要な受容体-経験因子には、「body load(説明：向精神薬、特にサイケデリックによってもたらされる特定の身体的または触覚的な感覚)」と「somatic intensity(訳不明)」を中心とした用語集（多幸感、強烈、突破、エネルギー、炎、負荷、スケール、効果、ダンス、ラッシュ）、および、いくつかの「exteroceptive descriptors(外受容的な記述因子？)」（視覚、ささやき、色）が挙げられた。

因子1の自我の解消と同様に、秒単位の時間軸のテーマが示され、過渡的な生理的パラメータ（吸う、吐く、心臓）への言及も暗示された。
このような体験特性は、セロトニン作動性（5-HT7、5-HT1D、5-HT2C）およびアドレナリン作動性（α2C、α2B）の受容体に対する薬物の親和性と最も強く結びついていた。
この受容体結合のパターンは、トリプタミンDMT、5-MeO-MiPT、5-MeO-DMTと最も密接に関連していた。
これら受容体タンパク質の段階的な配列を転写する領域は右脳に限られ、最も顕著に一次視覚野、側頭頭頂接合部、島後部、そしてやや弱いが内側前頭葉回と側頭極に含まれていた。

その反対に、第4の受容体-経験因子は、植物、中毒、治療、離脱、メタドンなど治療に関する用語が挙げられた。
この因子には、解離の補完的なテーマを構成すると思われる、しびれ、夢、めまい、映画などの用語も含まれていた。
また、膀胱、脚、足などの解剖学的用語や、時間を修飾する年という言葉もこの受容体-経験因子と関連していた。
これらの自覚的な意識(conscious awareness)の因子は、NMDA、KOR、Sigma-1、D5、D3受容体に優先的に結合する薬物と最も強く結びついていた。

この受容体-経験コンステレーションと最も強い親和性と経験的類似性を共有する薬物は、ケタミン、イボガイン、メスカリン、サルビノリンA、プシロシン、そしてLSDであった。
これらの受容体密度の組み合わせが多く転写される脳領域は、下頭頂小葉、一次視覚野、そして運動前野・運動野・体性感覚野の広範囲に位置していることが判明した。

5番目の要因では、快適さのレベル（吐き気、痛み、麻痺、軽度、火傷、感触、快感、耐性）とその他の身体的用語（鼻、鼻孔、心臓、体、感触、呼吸）を特徴とする用語が挙げられていた。
体験(experiential horizon)は、分単位の時間で区切られていた。この自覚的な意識の変化は、5-HT1A、シグマ-1、NMDA受容体に優先的に結合する薬物と強く結びついていた。
これらこの受容体結合の指紋は、ケタミン、5-MeO-DMT、2C-C、DPTなどの薬物と最もよく関連していた。
解剖学的な脳領域では、一次視覚野、背内側前頭前野、側頭頭頂接合部、運動前野でこれらの受容体遺伝子の組み合わせが多く転写されていた。

5番目の反対の要因として、環境用語（植物、木、緑、太陽、形、雨、空、森、生命）が連続的に含まれていた。
このテーマは、知覚的な用語（見た、見た、形、美しい、ささやき声、笑い、イメージ）と実体、存在、顔への言及によって補完された。
この主観的意識の変化のテーマは、5-HT2B、5-HT5A、5-HT1E、5-HT2C受容体、D1、KORの薬物親和性と優先的に関連していた。
これらの受容体の組み合わせは、イボガイン、メスカリン、LSD、プシロシンの薬物と最も密接に関連していた。
解剖学的な脳領域は、視覚野と内側側頭葉の一部でこれらの受容体遺伝子の組み合わせが多く転写されていた。

6番目に関連性の高い要因は、多幸感（多幸感、ハイ、ナイス、リラックスしている、高まる、バズる(buzz)）、知覚的印象（ささやき声、形、色、幾何学、パターン、音楽）、および一貫した実体と宇宙人への言及というテーマを強調しました。

主観的な意識の変化というこのテーマは、セロトニン作動性（5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C）、アドレナリン作動性（α-2A、α-2B）、NMDAおよびSigma-1受容体の薬剤親和性と最も強く結びついていた。

受容体への影響に関するプロファイルは、主に2C-C、DMT、2C-D、ケタミン、5-MeO-MIPTの薬物との関連性が示唆された。
これらの受容体遺伝子が共発現する解剖学的脳領域は、一次視覚野の広範囲、外側前頭前皮質、側頭頭頂接合部、島前部であった。

その対極にある第6因子は、強烈な恐怖（恐怖、恐ろしい、死、恐怖、パニック）やその他の不快感用語（圧力、シット、投げる、恐ろしい、死ぬ、狂気、降伏）によって特徴づけられた。
またこれには、見かけ上の超越（永遠、電球、至福、空虚、生命）というテーマも並行して含まれているように見られた。

このような自覚的な意識の変化は、セロトニン受容体（5-HT1A、5-HT7、5-HT6、5-HT1B）およびD3、D1に優先的に結合する薬物と関連していた。
この受容体結合のフィンガープリントは、5-MeO-DMT、イボガイン、5-MeO-TMT、メスカリンという薬物と最も強い関連性を示した。
これらの受容体遺伝子発現の組み合わせを転写する解剖学的脳領域は、内側下側頭葉、下頭頂小葉、そして一次体性感覚野と運動前野の一部だった。

7番目の受容体-経験要因では、部屋、家、公園、座る、壁、テント、通り、外、学校など、物理的な状況に関連する用語が強調されていた。
社会情緒的な文脈では、友達、お母さん、怖い、パニック、笑う、面白い、思い出す、話す、言う、知る、考える、などの用語が挙げられた。

このような意識変化は、セロトニン作動性受容体5-HT1B、5-HT1D、5-HT7、5-HT2A、5-HT2C、5-HT6、およびD3受容体に結合する薬剤によって、特に誘発されることがわかった。
この受容体-体験系と最も強い親和性と体験的類似性を持つ薬物は、25-I-NBOMe、LSD、DOB、psilocinであった。
この受容体タンパク質の段階的配列を転写する脳領域は、視覚野の広い領域、下側頭回、下頭頂小葉の限られた領域、両側頭頂接合部、そして体性感覚野と運動野の一部を占有していた。

反対の側面として、7番目の受容体-経験因子は、治療過程（治療、植物、中毒、離脱、デトックス、プロバイダー、メタドン、アヘン）および知覚・身体的修飾語（吐き気、病気、胃、摂取、ビジョン、頭痛、痛み、効果、刺激、穏やか、快適、素敵、リラックス）に関連する因子4と同様の用語が挙げられた。

この一連の体験的特徴は、シグマ2、NMDA、イミダゾリン1、DAT、MOR（m-オピオイド受容体）分子受容体との薬物親和性と最も強く結びついていた。
この受容体結合のパターンは、圧倒的にイボガインという薬物と関連していた。
これらの神経伝達物質受容体密度の組み合わせが優先的に転写される脳領域は、右背外側前頭前野、吻側前帯状皮質、両側前島、右側頭頂接合部に位置していた。

パターン学習アルゴリズムによって明らかにされた最後の第8因子は、受容体親和性プロファイルと体験レポに記載された用語の間にjoint variation(？)を呈していた。
この因子は、多幸感、リラックス、快感、増強、ポジティブ、感動、刺激、触覚、波動などの用語と、ネガティブ、不安、恐怖などの対照的な用語が挙げられており、身体的なリラクゼーションのテーマを明示していた。
これらの内容は、年単位の時間スケールと関連していた。
根底にある感情パターンは、5-HT1A、5-HT1B、およびD3と、狭い範囲の受容体グループに対する段階的な親和性と関連していた。
これらの受容体親和性と感情的要素を含んだ用語間における変動は、2C-C、2C-D、5-MeO-MiPT、サルビノリンAという薬物と関連していた。
この細胞表面受容体タンパク質の複合体を発現する皮質脳領域は、視覚野の広範囲と上頭頂小葉および側頭頭頂接合部の一部で多く占有されていることがわかった。

その反対側では、嘔吐、嘔吐物、痙攣、ゲロ、吐き気、トイレ、クソなどの嘔吐を中心とした用語に加え、投げる、やられる、傷つける、蹴るなどの暴力や力を表す用語、さらに目という解剖学的言及が挙げられた。

このテーマは、シグマ1およびNMDA受容体への親和性に最も顕著に関連しており、また幅広いアドレナリン受容体やムスカリン受容体との親和性とも関連していた。

これらの体験的側面は、DOI、DMT、ケタミンだけでなく、5-MeO-TMTという薬物と強く関連していた。

この受容体経験因子は、前島、背外側前頭前野、腹内側前頭前野、吻側前帯状皮質、眼窩前頭前野の遺伝子共発現パターンに優先的に局在していた。

(ここから最後までDeepLによる機械翻訳)
最後に、年齢と性別という人口統計学的特性が、我々のモデリング結果に不当に影響を及ぼしている可能性を検討した（図S6）。
この目的のために、年齢が高いか低いか、あるいは男性か女性かを選択し、人口統計学的なサブグループを作成した。
これらのサブグループそれぞれについて、モデリングパイプライン全体を繰り返し、各サブグループの受容体経験因子のセットを得た。
そして、2つの異なる人口動態サブグループから得られた推定モデルパラメータ（すなわち、モデルから得られた正準ベクトルの要素）間のピアソンの相関に基づいて、これらのサブグループ固有のモデリングソリューションの類似性を計算した。

これらの結果は、特定の年齢層や性別に着目した場合、我々の結果と科学的結論がほぼ一致することを確認するものである。
さらに、経験報告の意味構造や薬物経験の長さが、我々のモデリング結果に不当に影響を与えている可能性を検討した（fig。 S7）。
この目的のために、言葉の複雑さは、使用された言葉の説明の豊かさの代理として、各体験報告で使用された明確な言葉の数に基づいて測定された。
薬物によるトリップ時間は、特定の薬物が効果を示すことが知られている通常の長さに基づいて把握した。そして、これらの指標と各受容体-経験因子の発現強度（すなわち、モデル由来の正準変量）との関連性を定量化した（ピアソンの相関 rho）。

・議論、考察(discussion)

(ここからDeepLによる機械翻訳)
主観的な幻覚体験の研究は、厳密に管理された実験室環境で行われるのが一般的である。
被験者が特定の幻覚剤を摂取し、脳画像スキャナの前に横たわった後、被験者の機能的活動の変化を測定し、対照被験者のそれと比較するのである。
私たちの研究は、幻覚状態の意識における神経生理学的な基盤に、別の方向から立ち向かうものである。
我々は、機械学習により自然言語処理ツールを翻訳し、27種類の薬物を用いた6850例の実際の体験談(real-world narratives)の大規模なコーパスをマイニングしています。
我々はデータ駆動型の戦略を採用することで、薬物による主観的な意識状態の変化が、40種類の神経伝達物質受容体に対して、解剖学的にどのように根ざしているかを明らかにする一般原理を探った。
様々な薬物を横断して、幻覚エピソードの異なる側面に具体的な番号を割り当て、シナプス受容体密度の転写プロキシの違いを大脳皮質にマッピングした。
そうすることで、主観的経験の異なる側面が、特定の皮質領域における受容体調節によってどのように引き起こされるかを説明する、一連の補完的な原理を明らかにした。
我々は、将来、精神活性物質の新しい分類体系と治療法の設計に役立つ枠組みを開発した。

幻覚剤の神経生物学的・行動学的作用の理解を深めるためには、定義された神経伝達系での作用と、異なる解剖学的領域でのトランスクリプトーム遺伝子発現を考慮することが有益であると主張する。
1990年代から、5-HT2A拮抗薬ケタンセリンの前投与が、シロシビンの効果を用量依存的に否定することが知られている(23)。
同様に、KORアゴニストのサルビノリンAやNMDAアンタゴニストのケタミンの効果も、特定の物質によるプレドーズによって減弱することが分かっている(24)。
しかし、イボガインはこれら全ての細胞表面受容体に強い結合親和性を持つことが知られている。イボガインの5-HT2A、KOR、NMDA受容体への作用は、心理的変化のユニークなプロファイルをもたらす（25）。
これらの受容体ベースの研究は、特定の重要な受容体が特定の精神活性を媒介するために必要であることを強調している。
しかし、この一握りの受容体は、幻覚体験に見られる個人差やニュアンスの違いを説明する完全な記述にはなりそうもない。
本研究の最も重要な成果は、単一受容体の作用ではなく、神経伝達経路の組合せがどのように幻覚体験に寄与するかを理解するための枠組みを提供することである。

(ここまでDeepLによる機械翻訳。以降は手直し済)

自我の消滅は、幻覚作用のある意識状態の特徴である。
この体験は、しばしば自己世界の境界の曖昧さ、海のような無限の広がり、そして体外離脱の幻想を伴う。
自我解消に関する先行研究では、5-HT2A受容体への結合に焦点が当てられている(26、 27)。
しかし、標準化された機器を用いて行った、自我消滅に関する臨床調査により、KORアゴニストのサルビノリンA（28）やNMDAアンタゴニストのケタミン（16）など、他のクラスの薬剤でも一貫してそのような体験が得られることが明らかになった。
これらの先行研究と同様に、我々の分析では、自己が崩壊するという体験とKOR、D1、5-HT7、およびNMDA受容体に対する薬物親和性の間に密接な関係を確立している。

サルビノリンAやLSDなどの薬物は、抗精神病薬治療の主要な標的であるD2受容体に結合する。
この受容体サブクラスの刺激は、精神病の中心的な特徴である「自己と周囲の境界が消失する」という状態に寄与していると考えられる(29)。
さらに、KOR、5-HT7、NMDA受容体は新規抗精神病薬の標的である。

これまでの臨床評価ツールは、自我の消滅を正確に検出し（3、30）、それに対応する脳内機能的ネットワーク結合の変化を同定するように設計されてきた（4、26）。
本研究では、これらの主観的状態を、大脳皮質全体における神経伝達物質受容体の遺伝子発現のパターンによるものと位置づけた。
14、000語以上の豊富な語彙をふるいにかけた結果、「意識」「地球」「現実」「存在」「空間」「宇宙」などの言葉で示される「精神の拡大」が受容体-経験に関連する要素(receptor-experience factor)の主要なテーマであることが分かった。
また再頻出した要素として、異星人、実体、シッター(sitter)、精神、存在などの言葉から、境界的(liminal)な存在への言及も見られた。
このような体験談の配置(constellation)は、神秘体験の様々な尺度と共鳴している(3)。
最近のアンケート調査では、「宇宙との一体感を感じた」というフレーズが、自我の消滅という体験と密接に関連している事が報告されている(30)。

このような自己崩壊の経験は、デフォルトモードネットワーク（DMN）が下位の脳内ネットワークの神経活動に及ぼす組織的影響力の弱化と関連していると主張されている（20、 21）。
最高位の統合ネットワークによるトップダウン制御が緩むと、感覚、思考、感情のフィルタリングが漏れる可能性が高い（19、 31）。
この見解と一致して、因子1において、自我の解消というテーマと、DMN内の下頭頂小葉、後頭葉皮質、背側後帯状皮質に関連性が見出されていた。
しかし、本研究では、統合的プロセス化のもう一つの高次中枢として、サリエンスネットワークの役割も指摘した。
このネットワークは幻覚剤に関する初期の神経画像研究ではあまり言及されてこなかったが、因子1において強く関連性が見出された物である。
一方、反対側の知覚極では、より広い視覚皮質などの、低レベルのネットワークにおいて関連性が見出されていた。
これらの受容体発現の両極分布は、脳全体の神経活動を統括的に制御する高次連合ネットワークと、知覚、情動、行動に密接に関連する下位ネットワークシステムとの間の機能的拮抗を反映している。
KOR、5-HT7、D2、NMDA、5-HT2Aによるこれらの神経回路の同時調節は、最終的に自己超越の経験をもたらす支柱となるかもしれない。

下頭頂DMNを侵襲的に電気刺激すると、自分の体の知覚が変化し、さらには体全体の変位を経験することが分かっている(32)。
さらに、DMN内の機能的結合の変化、特にその下頭頂領域における変化は、主要な脳ネットワーク間の機能的相互作用を、最も大きな範囲で変動させる事が示された(33)。
シロシビンによって誘発されたDMN活動の変化が、薬物摂取4週間後でさえも行動に差が出るであろう事を予測した事から、これらの結合性の変化が治療効果を媒介すると思われる。
またDMNと同様に、サリエンスネットワークは「システム間のリンク」と呼ばれている(34)。
この造語は、このネットワークが行動-知覚サイクルのグローバルな監視と制御に関与し、様々な実行機能に影響を与えていることに起因する(35)。
この典型的なネットワークの中帯状皮質や前部島を損傷すると、構造化された課題の実行において注意の再配置や行動の開始が妨げられることが報告されている（36、37）。

さらに今回の研究では、受容体親和性と知覚されたテーマとの間に隠された関係を明らかにし、これまでの知見を裏付けると共に、今後の研究の方向性を示唆した。
視覚の歪みは、幻覚状態においていたるところに見られ、一般的に鮮やかな色彩やフラクタルパターンによって特徴付けられる。
視覚は、我々の研究におけるいくつかの重要な受容体-経験に関連する要素において、14、000を超える候補語の中でトップヒットとして現れました。
先行研究では、第5層の錐体細胞に集中している5-HT2A受容体を刺激すると、簡単な（フラクタル状の）ビジュアルとより複雑なビジュアルを誘発することが示されている(18)。
ヒトでは一律に、等位皮質の他の部分と比較して、一次感覚野の領域は特徴的な5-HT2受容体プロファイルを特徴とし、V1（顆粒上層および顆粒層）で最大密度を持つことが、ヒト脳における死後のオートラジオグラフィーによって証明された（www.fz-juelich.de/inm/inm-1）。
しかし、受容体-経験に関連する要素の類似性に重みを置いた今回の研究では、他の脳領域が視覚認知の歪みにおいて重要な役割を果たすことを示唆している。
視覚野がこれらの視覚的変化に最も強く関連していることは予測できたが、内側側頭葉、腹内側前頭前皮質、背外側前頭前皮質、吻側前帯状皮質もまた、セロトニン作動性受容体の配列に一貫して関与していることが示された。
これらの知見は、幻覚剤が引き起こす強力で多様な視覚的変化を生成する際、様々な特異的領域と受容体（5-HT7、5-HT2C、5-HT1A、α-2A）が重要な役割を果たしているだろうことを示唆している。

さらに、幻覚作用のあるトリップは、しばしば時間の知覚や理解を変化させる。
自我の崩壊は、一般的に、時空連続体(space-time continuum)の崩壊の知覚を伴う(1)。
一貫して、主たる要素は、目や肺といった幻覚体験の瞬間的な側面や、吸う、吐く、息といった一瞬の生理的な機能と選択的に関連していた。
その結果、このテーマは、秒や時間という単語を含む体験報告に特に同調していた。
この短い時間軸は、2番目と3番目に説明力の高い受容体-経験に関連する要素には顕著に現れなかった。
その代わりに、これらの脳と行動の個別的な変動源は、感情的なテーマに基づいており、日、週、月、年、週末、人生など、より長い時間スケールの言葉を特徴としていた。
したがって、幻覚的意識状態の3大要因は、薬物による体内時計の変化と強く反対の関係にあることが明らかになった。

幻覚を見ている時の意識状態は、主観的時間知覚において、主観的な時間知覚において、数分が引き延ばされて数時間のように感じたり、逆に数時間が縮められて数秒に感じたりすることが報告されている(1)。
私たちのアプローチは、時間の変化について、さまざまなタイプの体験の根底にある神経伝達物質受容体の結合の配列に光を当てることが出来るかもしれない。
特に、ドーパミン受容体の役割は、時間軸の変化と密接に関係しているように思われた。
D1受容体は、因子1（神秘的体験）における秒単位の即時的時間軸と相関していた。
代わりに、D2、D4、D5は、要因2と3において、数週間、数ヶ月、数年という長い時間スケールと関連していた。
このアルゴリズムによる体験報告例の分解は、動物を用いた時間知覚に関する侵襲的な実験と一致しているように思われる。
マウスでは、ドーパミンニューロンを抑制することで、時間に対する行動感度が低下した(38)。
実験期間中において、ドーパミンニューロンの神経活動は、時間推定値を追跡することが実証された。
これらのドーパミンニューロンに薬物や光遺伝学的介入を行うと、マウスは時間情報を内部で追跡しにくくなった。
統合失調症患者もまた、時間情報の処理に障害をもつことで知られている。
このような患者は一般的に、時間に対する感覚に歪みがあり、さらに体内時計が変化しやすいという特徴がある（39）。
統合失調症の診断を受けた患者は、一般的に、神経生理学的作用の重要な要素としてドーパミン拮抗作用を有する薬物によって治療される(40)。
さらに、5-HT2受容体の刺激は、ラット（41）およびヒト（42、43）において、時間依存的な行動を媒介することも示されている。

つまり、受容体-経験に関連する要素の違いによって、時間知覚のゆがみ方が異なることが明らかになった。この重要な発見は、
（1）我々のデータ駆動型知見のいくつかは、動物における実験的、侵襲的証拠と一致していること
（2）薬物による「時間の経験」は、実際にはドーパミン受容体システムのみならず、より多くのものに影響を及ぼす可能性があること
（3）異なるタイプの時間の経験は、異なる受容体の結合配列と結びついている可能性があること
を示している。

本調査から得られた知見を解釈する際には、いくつかの限界を考慮する必要がある。
我々のアプローチは、「データ自身に語らせる」（44、 45）という性質上、これまでの幻覚剤の実験的研究が享受してきたコントロールの一部を放棄している。
我々の研究では、摂取した化合物について消費者が指定した情報に頼らざるを得なかった。
また、その調合や化学組成に関する詳細な情報を確認することもできなかった。
さらに、我々の研究は、各薬物が神経伝達物質受容体に対して持っているであろう作動性効果と拮抗性効果を分離する態勢があまり整っていない。
下流の機能的活性を誘発するこれらの薬理学的特性は、ここで検討した各薬剤の実際の受容体結合親和性よりも、不正確で不完全な形となっているのが現状である。
このような情報の不一致から、本研究では、40種類の細胞表面受容体のそれぞれについて、結合試験で確立された受容体親和力（Ki値、方法参照）の相対的差異を持つ薬物フィンガープリントに頼ることになった。
さらに、診断バイアスが我々の結果の一部に影響を与えた可能性がある。
例えば、幻覚剤の探索に引き込まれる亜集団は、他の集団と特定の点で異なっている可能性がある。
また、オンラインで個人的な体験を報告するユーザーも、他のユーザーと系統的に異なる場合がある。

より専門的な話として、この研究の目的は、幻覚には個人差がある事が知られているものの、受容体プロファイルと薬物体験の意味的側面との間に、一貫した関連性を抽出できることを実証することだった。
私たちの前例のないアプローチは、各薬剤の特異性や特質を横断し、共通の基盤に焦点を当てることを可能にした。
つまり、私たちのモデリングワークフローは、何千もの体験談の中から一貫して繰り返されるテーマを中心に行われた。
一方、私たちの分析フレームワークは、ある日のある薬物セッションと、別の日の同じ薬物セッションとの間で生じる体験のばらつきを捉えようとはしていない。
この点は、受容体-経験に関連する要素のコレクションをどのように導き出すかにおいて、明確にモデル化はされていない。
もう一つの技術的な注意点として、調査した薬物化合物はよく知られた薬理学的特性を有しているものの、今回行った定量分析はすべて相関的な性質を持っていることを認識している。
したがって、我々の研究は、薬物が細胞表面受容体に結合することによって、特殊な脳回路において分子シグナルの処理カスケードが引き起こされ、最終的に意識的な知覚(conscious awareness)の特定の面を調節するという因果関係の裏付けについては語ることができない。
我々の今回の原理実証を将来進展させていくためには、他の方法から得られる神経伝達物質受容体の正確な地形図を利用する必要がある。特に、ポジトロン断層法は放射性リガンドを用いて特定の細胞表面受容体の結合能を入念にマッピングする確立された手段である（46、 47）。
例えば、5-HT1Aおよび5-HT1B受容体濃度の詳細な高解像度マップは、それぞれ高度に選択的な放射性リガンド[カルボニル-11C]WAY-100635および[11C]P943を基に作成されている(48)。
あるいは、15種類の神経伝達物質受容体の定量的密度マップも、最大44つの脳領域で入念にマッピングされている(www.fz-juelich.de/inm/inm-1)。
このアプローチでは、連続的に切り取られた死後脳組織のin vitroオートラジオグラフィーを行い、マルチレセプターフィンガープリントを作製している。
さらに、薬物の投与量や、薬物体験を制御する他のパラメータに対する我々の研究の進展が、今後の研究にとって重要である。

結論として、幻覚作用のある薬物は、意識的な知覚を生成するための根本となる生物学への扉を開いている。
このような特定の神経回路を動かすための介入は、一般的に無毒で、使用者を中毒にすることもなく、脳だけに直接作用する。
我々は、データフュージョンのための革新的な分析戦略を用いて、認知に関する3つの別々の窓を合体させた。
すなわち、
（1）幻覚剤のエピソードに関する数千の実話
（2）様々な神経伝達系に対するシナプス結合親和性
（3）ヒト脳組織における受容体遺伝子転写のプローブ
である。
これらの異質なレベルの研究を接触させることによって、我々の研究は、階層的な機能組織の無秩序な崩壊の結果を詳細に説明することができる。

大規模ネットワーク間の機能的相互作用の変化は、大規模ネットワーク間の機能的相互作用の変化は、おそらくボトムアップの感覚信号伝達と高度に統合されたトップダウン制御の間のリバランスを誘発すると考えられる。
私たちの主要な説明要因の全てにおいて、幻覚中の意識状態は、神経処理階層の両極端、すなわち、神経ネットワークの最も深い層、特に高次の連合回路と、脳の階層の最も浅い層、特に一次視覚野を特定的に操作していた。
このような、トップダウン的に影響している通常の管理体制の崩壊は、内的感覚と外界の事実との主観的な混乱の指標となるかもしれない。

最終的に幻覚剤は、どのように高次連合野が下位の大規模な回路を統制し、感覚知覚を構造しているかについての、機構となる受容体の基盤を研究する道具として機能するようになるかもしれない。
幻覚剤の歴史は紆余曲折を経たものである。しかし、精神科患者のための新しい薬物療法における長い干ばつを打破する可能性を秘めている。