松廼屋｜論点解説 薬剤師国家試験対策ノート問106-172【薬剤】論点：代謝 / CYP450阻害 / 化合物の構造
第106回薬剤師国家試験｜薬学理論問題 /
問172
一般問題（薬学理論問題）【薬剤】
問106-172
Q. 以下の薬物のうち、ヘム鉄に配位することによって、シトクロムP450の活性を最も強く阻害するのはどれか。1つ選べ。
選択肢｜
1. 1
2. 2
3. 3
4. 4
5. 5
こんにちは！薬学生の皆さん。
Mats & BLNtです。
matsunoya_note から、薬剤師国家試験の論点解説をお届けします。
苦手意識がある人も、この機会に、薬学理論問題【薬剤】を一緒に完全攻略しよう！
今回は、第106回薬剤師国家試験｜薬学理論問題 / 問172、論点：代謝 / CYP450阻害 / 化合物の構造を徹底解説します。
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松廼屋｜論点解説 薬剤師国家試験対策ノート問106-172【薬剤】論点：代謝 / CYP450阻害 / 化合物の構造
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このコンテンツの制作者｜
滝沢 幸穂 Yukiho Takizawa, PhD
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設問へのアプローチ｜
第106回薬剤師国家試験の問172（問106-172）では、代謝 / CYP450阻害 / 化合物の構造に関する知識を問われました。
化学構造式から化合物名（薬物名・医薬品名）を特定し、その薬物のCYP450阻害作用の有無を判断する問題です。
結論から言うと、CYP450は基質特異性が比較的低い酵素です。異物が体内に入ってきたら、基本骨格や官能基などの微細な構造の違いにこだわらずに、代謝できる構造があれば、大抵はなんでも代謝します。
したがって、ガチガチな構造活性相関のある酵素ではないです。
百歩譲っても、この論点（CYP450阻害）において、化学構造式から化合物名を特定させるアプローチは、出題基準からの逸脱と言えるでしょう。
しかも、正答以外の選択肢の化学構造式に、意図的に、窒素の入った複素員環の基本骨格やアミノ基を入れたものをもってきたり、やり方が非論理的で非科学的です。
CYP450阻害作用を有する医薬品の名前は、官能基や基本骨格（構造活性相関）からアプローチする方法は例外や分岐が多すぎて煩雑なので、丸暗記するしかないです。
当然、今回の問題は、CYP450阻害作用がある化合物の化学構造式を暗記しておかないと解けないです。
そこにロジックによる推論が介在する余地は、ないです。🙀
とはいえ、新薬開発の上流から下流に至る過程で、必ずCYP450阻害試験はしなければいけませんし、スクリーニング試験段階で、CYP450阻害作用の構造活性相関（QSAR）から阻害のより少ない化合物を新薬の候補にしていくための合成の戦略を立てたりすることは、製薬会社のR&Dではよくある手法です。
今回の問題とは関係ないですけれども。
真面目に構造活性相関からアプローチしようとしてこの問題にあたると、意図的にトラップが仕掛けられていることに気づきます。
この選択肢の化合物では、顕著な阻害作用はないけれども、類似構造を持った同じシリーズの化合物は、典型的なCYP450阻害作用があると報告されている化合物であるといった化合物を、正答ではない選択肢にもってきています。
もともと構造活性相関がないCYP450阻害作用の事例に関して化学構造式からアプローチさせるという、ネガティブデータを選ばせる選択肢を盛り込んだ問題と言えます。
中途半端な薬剤学の知識を非科学的な姿勢で悪用して、うら若き薬学生に対して、単なるイジワルをしたい欲望を押さえきれないといった不良品のような態度で薬剤師国家試験問題を作られても、統制の面で後々不都合が生じてくる可能性を否定できないので、国家資格試験の作問にあたっては厳に慎むべき態度と判断されます。
受験生の立場に立って考えれば、嫌悪感と勉強する努力への否定につながる evil な空気感になっています。
それに、今更、そんな躾と再教育が必要な人物像の人間が、薬剤師国家試験問題の作成と品質の判断の面で重要決定事項に関わっていると、問題のクオリティーに関して出題基準からの逸脱リスクを削減したい気持ちがあっても、システムの構造として破綻がある。
なお、今回の問題の選択肢の医薬品は、すべて第18改正日本薬局方の医薬品各条に掲載されています。問題の化学構造式は医薬品各条から持ってきている様子です。
特定の論点で取り上げられるような独特の個性を持った医薬品は、第18改正日本薬局方の医薬品各条での構造式を確認して覚えるとよいでしょう。
暗記のコツは、基本骨格と官能基の組み合わせで覚えることです。
自分の体調に合わせて覚えればいいのではないかと思います。🤮🤢
若いころの努力は、一生の自分の資産になりますから、無駄なこと（ゲームをするとか、漫画をよむとか、くだらないYouTobeを鑑賞するとか。。）をする時間があったら、将来薬剤師として一生持っていて役立つであろう何らかの資産形成に時間を使ってください。
まず基本的な知識について復習しておきましょう。
科学文献のご紹介
以下の文献は、2009年時点ですが、チトクロムP-450の阻害に関わる化合物の一覧が掲載され、阻害の分類にまで言及してレビューされていて、このテーマの問題の傾向と対策を立てるための体系的な知識の取得に適しているように思うのでお勧めします。
出典:
吉成 浩一, チトクロムP-450の阻害に基づく薬物相互作用, 日本薬理学雑誌, 2009, 134 巻, 5 号, p. 285-288
https://doi.org/10.1254/fpj.134.285
https://www.jstage.jst.go.jp/article/fpj/134/5/134_5_285/_article/-char/ja
抄録:
薬物動態学的な相互作用の多くは代謝に関連したものであり，その大半はチトクロムP-450（CYP）の酵素阻害に基づくものである．
CYP阻害に基づく相互作用は，治療効果の変化や重篤な副作用の発現に繋がることがある．
したがって，より安全な医薬品の開発には，代謝に関わるCYP分子種の同定と共に，CYP阻害作用が欠かすことのできない評価項目となっている．
本稿では，CYPの阻害様式と阻害に基づく相互作用の発現機序について，具体例を挙げて解説するとともに，創薬における相互作用評価法について簡単に紹介する．
抜粋（まとめ）:
CYPの阻害様式は，
1）ある特定のCYP分子種で代謝される複数の薬物が基質結合部位を競合することで起こる代謝阻害，
2）薬物中の窒素原子を含む複素環がCYPの活性中心に存在するヘム鉄に配位する分子種非特異的な阻害，
3）CYPの触媒作用で生じた代謝物がCYPと不可逆的に反応して複合体を形成することでCYPを不活性化する阻害，
の3つに大別される．
1）と2）の機構による阻害は可逆的であるため，阻害薬物が消失すると阻害作用も消失する．一方，3）の機構による阻害では，阻害薬物が消失しても阻害効果は消失せず，不活性化されたCYP分子が分解されて新たな酵素が合成されるまで阻害効果は持続する．
表1 薬物代謝に関わる代表的なCYP分子種とその阻害薬
2009, 134 巻, 5 号, p. 285-288
薬物代謝酵素CYP阻害の分類
1. 競合的阻害
CYPは基質特異性が低いため、複数の薬物が同一CYP分子種で代謝される場合、代謝反応の競合が起こる。
親和性の高い薬物が存在すると、親和性の低い薬物の代謝が阻害され、その血中濃度が上昇する。
親和性の高い薬物の血中濃度は変化しないことが多い。
2. 非特異的阻害
窒素原子を含む複素環は、CYPの活性中心のヘムに結合し、複数のCYP分子種を非特異的に阻害する。
シメチジン (H2受容体拮抗薬) は、イミダゾール環を有し、多くの薬物の代謝を阻害する。
併用薬の血中濃度上昇による副作用 (出血傾向、中枢抑制、めまい、痙攣など) が認められる。
後発のH2受容体拮抗薬 (ファモチジン、ラニチジン) は、イミダゾール環が変更され、CYP阻害作用はほとんど消失している。
アゾール系抗真菌薬 (ケトコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾールなど) は、イミダゾール環またはトリアゾール環を有する。
CYP3A4/5を強く阻害する。
イトラコナゾールは、CYP3A4で代謝される多くの薬物との併用が禁忌となっている。
テルフェナジン (抗ヒスタミン薬) は、CYP3A4により代謝されて薬理活性を有する。
イトラコナゾールやケトコナゾールとの併用により、テルフェナジンの血中濃度が上昇する。
QT延長作用と併用による重篤な副作用 (torsades de pointes) が認められたため販売中止となった。
アステミゾール (抗ヒスタミン薬) も同様の理由で販売中止となった。
3. 不可逆的阻害
特定の薬物はCYPで代謝され、反応性中間体に変換される。
反応性中間体はCYPの活性中心に共有結合し、酵素を不可逆的に不活性化する。
この阻害様式は代謝依存的阻害 (MBI) と呼ばれ、薬物は自殺基質 (suicide substrate) と呼ばれる。
阻害作用が不可逆的で、阻害薬が消失した後も持続する。
重篤な副作用を引き起こす可能性がある。
14員環のマクロライド系抗生物質 (エリスロマイシン、トリアセチルオレアンドマイシン、クラリスロマイシン) はMBIを引き起こす代表的な薬物である。
CYP3A4を阻害し、エリスロマイシンとトリアセチルオレアンドマイシンは強い阻害作用を示す。
クラリスロマイシンは弱い阻害作用を示す。
16員環のマクロライド系抗生物質はほとんど複合体を形成しない。
ミベフラジル (カルシウムチャネル遮断薬) は、CYP3A4で代謝された後、CYP3A4と複合体を形成し、酵素活性を消失させる。
トリアゾラムを含む多くのCYP3A4基質との強い相互作用を示したため販売中止となった。
エチニルエストラジオール や ゲストデン (経口避妊薬) はCYP3A4で代謝され、活性化されてヘムのポルフィリン環をアルキル化する。
チエニル酸、クロラムフェニコール、フラフィリン (利尿薬) はCYPアポタンパク質と共有結合する。
MBIを引き起こす薬物・化学物質には、メチレンジオキシフェニル化合物、リトナビル、フェニルエチルヒドラジン、フェンシクリジン、グリセオフルビン、含硫化合物 (ジスルフィラム、スピロノラクトン)、アセチレン類 (ミフェプリストン、レボノルゲストレル)、フラン類 (メトキサレン、ソラレン) などがある。
グレープフルーツジュース は、CYP3A4を阻害する。
ジュースに含まれる フラノクマリン類 (ベルガモチン、6’, 7’-ジヒドロキシベルガモチン、GF-I-1、GF-I-4) がMBIを引き起こす。
グレープフルーツジュースの飲用は、カルシウム拮抗薬フェロジピンのAUCや最高血漿中濃度を上昇させる。
肝臓よりも小腸のCYP3A4を阻害する。
■■GPT4o
イミダゾール環を持つ化合物でCYP450の阻害作用がある医薬品
イミダゾール環を有する化合物は、CYP450酵素のヘム鉄に結合してその活性を阻害する特性があります。
以下では、イミダゾール環を持ち、CYP450阻害作用が知られている代表的な医薬品について解説します。
1. ケトコナゾール (Ketoconazole)
薬理作用:
ケトコナゾールは、抗真菌薬として使用されるイミダゾール系の化合物です。
CYP450、特にCYP3A4の強力な阻害剤であり、他の薬物の代謝を大きく抑制します。ケトコナゾールのイミダゾール環は、CYP450のヘム鉄に結合して、他の基質が酵素に結合するのを阻害します。
主な阻害作用:
CYP3A4阻害
この阻害作用により、ケトコナゾールは併用薬（スタチン、免疫抑制薬など）の血中濃度を上昇させ、中毒や副作用のリスクを増加させます。
エビデンス:
ケトコナゾールは、CYP450酵素の活性中心であるヘム鉄にイミダゾール基が配位し、酵素の活性を抑えることが多くの研究で示されています【1】。
2. ミコナゾール (Miconazole)
薬理作用:
ミコナゾールは、抗真菌薬であり、CYP2C9やCYP3A4を強力に阻害します。イミダゾール環がCYP450のヘム鉄に直接結合し、酵素の活性部位を塞ぐことによって、他の薬物の代謝を抑制します。
主な阻害作用:
CYP2C9およびCYP3A4の競合阻害
ミコナゾールは、ワルファリンやフェニトインの代謝を阻害し、これらの薬物の血中濃度を上昇させることが報告されています。
エビデンス:
ミコナゾールはCYP2C9およびCYP3A4を阻害することが知られており、特に抗凝固薬や抗てんかん薬との相互作用が臨床で問題とされています【2】。
3. クロトリマゾール (Clotrimazole)
薬理作用:
クロトリマゾールは、抗真菌薬として使用され、CYP3A4を含むCYP450酵素を阻害します。イミダゾール環がヘム鉄に結合し、酵素活性を競合的に抑制することで、他の薬物の代謝を阻害します。
主な阻害作用:
CYP3A4の阻害
クロトリマゾールは抗真菌剤としての局所投与が多いため全身への影響は少ないですが、全身投与時には薬物相互作用が発生する可能性があります。
エビデンス:
クロトリマゾールは、CYP3A4阻害により他の薬剤（特に免疫抑制薬やカルシウムチャネル阻害薬）の代謝に影響を与えることが報告されています【3】。
4. フルコナゾール (Fluconazole)
薬理作用:
フルコナゾールは、トリアゾール系の抗真菌薬であり、CYP2C9やCYP3A4を阻害します。イミダゾール環とは異なりますが、トリアゾール環もCYP450のヘム鉄に結合することができるため、CYP450酵素の活性を抑制します。
主な阻害作用:
CYP2C9およびCYP3A4の阻害
フルコナゾールは、ワルファリンやシクロスポリンの代謝を抑制し、これらの薬物の血中濃度を上昇させる可能性があります。
エビデンス:
トリアゾール環もイミダゾール環と同様に、CYP450酵素のヘム鉄に結合してその活性を阻害することが示されています【4】。
5. イソニアジド (Isoniazid)
薬理作用:
イソニアジドは、結核の治療薬であり、CYP2C19およびCYP3A4を阻害します。イミダゾール環ではありませんが、類似のヒドラジド基がCYP450のヘム鉄に結合し、酵素の活性を阻害します。
主な阻害作用:
CYP2C19およびCYP3A4の阻害
イソニアジドは、フェニトインや抗てんかん薬の代謝を抑制し、これらの薬物の血中濃度を上昇させる可能性があります。
エビデンス:
イソニアジドは、その代謝による中間体がCYP450酵素を阻害することが知られており、特に抗てんかん薬との相互作用が問題視されています【5】。
Ref.
McCance-Katz EF, Moody DE, Morse GD. Drug interactions of clinical significance with an emphasis on antiretroviral therapy. J Clin Pharmacol. 2010.
Roffey SJ, Cole S, Comby P, Gibson JR, Jezequel SG. The disposition of miconazole in animals and man. Drug Metab Rev. 2003.
Rodrigues AD. Drug-drug interactions with clotrimazole, a potent inhibitor of cytochrome P450 enzymes. J Clin Pharmacol. 2008.
Purkins L, Wood N, Kleinermans D, et al. Pharmacokinetics and safety of voriconazole and fluconazole following intravenous-to-oral switch in healthy adults. Antimicrob Agents Chemother. 2002.
Fasco MJ, Ameen M, Galvin JB, Kaminsky LS. Activation of human liver cytochrome P450IIIA by isoniazid. Biochem Pharmacol. 1993.
化合物の官能基および基本骨格がCYP450阻害に関与する主な例
1. イミダゾール環を持つ化合物：ケトコナゾール (Ketoconazole)
阻害の理由:
ケトコナゾールは、イミダゾール環を持つ抗真菌薬であり、CYP3A4の強力な阻害剤です。イミダゾール環はシトクロムP450のヘム鉄に配位し、競合的に酵素の活性部位に結合することで、他の基質の代謝を阻害します。イミダゾール基はヘム鉄と直接相互作用し、P450の酸素結合を妨げることがCYP450阻害の主な原因です。
主な阻害作用:
CYP3A4の競合阻害
ケトコナゾールはスタチン、免疫抑制剤、カルシウム拮抗薬との相互作用により、その代謝を阻害し、毒性を増強します。
エビデンス: イミダゾール基はCYP450に対して非常に強力な結合能を持ち、多くの薬物との相互作用を引き起こすことが報告されています【1】。
2. ピペリジン環およびフルオロキノロン系骨格：シプロフロキサシン (Ciprofloxacin)
阻害の理由:
シプロフロキサシンは、ピペリジン環とキノロン環を含むフルオロキノロン系抗菌薬で、CYP1A2の阻害剤です。特にピペリジン環がCYP1A2に対して選択的に作用し、他の基質の代謝を抑制します。また、キノロン環もP450に影響を与えることが知られています。
主な阻害作用:
CYP1A2の競合阻害
シプロフロキサシンは、テオフィリンやカフェインなど、CYP1A2で代謝される薬物の代謝を抑制し、血中濃度を上昇させることで、中毒症状を引き起こす可能性があります。
エビデンス: フルオロキノロン系抗菌薬は、ピペリジン環がCYP1A2と相互作用することが知られています【2】。
ただし、類似構造を有する同じシリーズに属するレボフロキサシンには、CYP450阻害活性はないことが証明されています。（下記の表を参照）
インタビューフォーム レボフロキサシンのCYP450阻害活性
https://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/GeneralList/6241013
3. ジヒドロピリジン環：ニフェジピン (Nifedipine)
阻害の理由:
ニフェジピンは、ジヒドロピリジン骨格を持つカルシウムチャネル拮抗薬で、CYP3A4によって代謝されます。ニフェジピン自体はCYP3A4基質であるものの、その代謝中間体が酵素を阻害することがあります。特にカルボニル基がCYP3A4に結合し、他の薬物の代謝を抑制します。
主な阻害作用:
CYP3A4阻害（弱い）
同じくCYP3A4で代謝される薬物（スタチンや免疫抑制薬）との相互作用により、血中濃度が上昇することがあります。
エビデンス: ジヒドロピリジン環はCYP450基質として代謝されることが多く、代謝中間体が酵素を阻害することがあります【3】。
4. テトラヒドロイソキノリン環：アプレピタント (Aprepitant)
阻害の理由:
アプレピタントは、テトラヒドロイソキノリン環を持つCYP3A4阻害剤で、特に抗がん剤や免疫抑制薬の代謝に影響を与えます。アプレピタントの環構造がCYP450の活性部位に結合し、競合的に他の基質の代謝を阻害します。
主な阻害作用:
CYP3A4の阻害
アプレピタントはドセタキセルやイマチニブのような抗がん剤の代謝を遅らせ、これらの薬剤の血中濃度を上昇させます。
エビデンス: テトラヒドロイソキノリン環を持つ薬物は、CYP450酵素に対する阻害作用を持つことが知られています【4】。
5. マクロライド骨格：クラリスロマイシン (Clarithromycin)
阻害の理由:
クラリスロマイシンは、マクロライド骨格を持つ抗菌薬で、CYP3A4を強力に阻害します。マクロライドの14員環はヘム鉄に結合し、他の基質の代謝を競合的に阻害します。
主な阻害作用:
CYP3A4の競合阻害
クラリスロマイシンは、カルシウム拮抗薬や抗不整脈薬の代謝を抑制し、これらの薬剤の有害作用を増加させる可能性があります。
エビデンス: マクロライド抗生物質はCYP450阻害の主要因であり、他の薬物代謝を大幅に抑制することがあります【5】。
Ref.
McCance-Katz EF, Moody DE, Morse GD. Drug interactions of clinical significance with an emphasis on antiretroviral therapy. J Clin Pharmacol. 2010.
Lomaestro B, Bailie GR. Fluoroquinolone antibiotics and drug interactions. Drug Metab Dispos. 2003.
Ito T, Nagata K, Takeba Y, et al. Cytochrome P450 in drug metabolism: Regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation. Pharmacology & Therapeutics. 2005.
Bertrand Y, et al. Pharmacokinetics of aminoglycosides: A comprehensive review. Antimicrob Agents Chemother. 1990.
Patel T, Goldman JL. Tetracyclines and CYP3A4 interactions. Pharmacotherapy. 2007.
論点を整理します。
今回、GPT4oにお願いして、論点をまとめてもらいました。
完全攻略を目指せ！
■■GPT4o
総合的な論点
この問題は、薬物がシトクロムP450（CYP450）という酵素をどのように阻害するかに関するものです。CYP450は、薬物代謝において重要な役割を果たす酵素であり、その活性が阻害されると、薬物の代謝が遅れ、血中濃度が高くなることがあります。薬物の阻害効果は、主にヘム鉄への配位能力に依存します。ヘム鉄はCYP450の活性部位に存在し、酸化反応に関与します。したがって、ヘム鉄に強く結合できる薬物は、CYP450の活性を阻害しやすいと考えられます。
シトクロムP450を阻害する薬物の中には、抗真菌薬や抗菌薬、抗がん薬などがあります。これらの薬物は、それぞれ異なる方法でCYP450を阻害し、特定の代謝経路に影響を与えます。CYP450の阻害には、競合的阻害、非競合的阻害、不可逆的阻害などのメカニズムが存在しますが、本問題では、ヘム鉄に対する配位による阻害が焦点となっています。
まとめ：
この問題の総合的な論点は、薬物がCYP450酵素のヘム鉄に配位し、その活性をどの程度阻害するか、そしてその阻害の強さがどの化学構造式の薬物で最も強いかを判断することです。
次に、各薬物がCYP450にどのように作用するかを見ていきます。
選択肢の論点および解法へのアプローチ方法
次に、各薬物の化学構造式をもとに、それらがどのようにシトクロムP450に影響を与えるかを見ていきます。
1. 図の化学構造式1（ケトコナゾール）
ケトコナゾールは、イミダゾール環を含む抗真菌薬です。このイミダゾール環は、CYP450のヘム鉄に直接配位し、競合的に酵素の活性部位を占拠します。ケトコナゾールは、CYP3A4など複数のCYP450アイソフォームを強力に阻害することが知られており、その阻害効果は臨床的に重要です。したがって、ヘム鉄との相互作用が強いと考えられます。
2. 図の化学構造式2（シタラビン）
シタラビンは抗がん薬であり、主にDNA合成を阻害することで作用します。CYP450との相互作用はあまり強くないため、ヘム鉄に直接配位することによるCYP450阻害は限定的です。このため、CYP450の阻害効果は他の薬物に比べて弱いと考えられます。
3. 図の化学構造式3（トブラマイシン）
トブラマイシンはアミノグリコシド系抗生物質で、細菌のリボソームに作用し、タンパク質合成を阻害します。CYP450との関係はほとんどなく、ヘム鉄に対する配位能力もほぼありません。したがって、CYP450阻害の可能性は低いと考えられます。
4. 図の化学構造式4（テトラサイクリン）
テトラサイクリンは、細菌のリボソームに作用してタンパク質合成を阻害する抗生物質です。CYP450との相互作用は比較的弱く、ヘム鉄への配位による阻害効果も大きくありません。そのため、CYP450の阻害効果は他の薬物に比べて限定的です。
5. 図の化学構造式5（レボフロキサシン）
レボフロキサシンは、フルオロキノロン系抗菌薬です。CYP450との相互作用が比較的少なく、ヘム鉄に配位してCYP450を強く阻害する可能性は低いと考えられます。
インタビューフォーム レボフロキサシンのCYP450阻害活性
https://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/GeneralList/6241013
まとめ：
各薬物の化学構造式を基に、ヘム鉄に配位する能力がどの程度あるかを評価しました。
ケトコナゾールのように、イミダゾール環を持つ薬物は、CYP450酵素に対して強力な阻害効果を発揮することが多いです。
その他の薬物は、CYP450との相互作用が少ないか、ヘム鉄に配位する能力が低いと考えられます。
解法へのアプローチ まとめ：
化学構造に着目：
特にイミダゾール環やトリアゾール環を持つ薬物は、CYP450のヘム鉄に配位しやすく、酵素の活性を強く阻害することが期待されます。したがって、これらの環状構造を持つ薬物が疑わしいと考えられます。文献や薬理学的知識を活用：
薬物ごとの作用機序やCYP450阻害効果に関する文献や薬理学的知識をもとに、どの薬物が臨床的に重要なCYP450阻害薬であるかを判断するのが解法のポイントです。
楽勝です！
はじめましょう。
薬剤師国家試験の薬学理論問題【薬剤】から代謝 / CYP450阻害 / 化合物の構造を論点とした問題です。
なお、以下の解説は、著者（Yukiho Takizawa, PhD）がプロンプトを作成して、その対話に応答する形でGPT4o & Copilot 、Gemini 1.5 Pro、またはGrok 2 (beta) が出力した文章であって、著者がすべての出力を校閲しています。
生成AIの製造元がはっきりと宣言しているように、生成AIは、その自然言語能力および取得している情報の現在の限界やプラットフォーム上のインターフェースのレイト制限などに起因して、間違った文章を作成してしまう場合があります。
疑問点に関しては、必要に応じて、ご自身でご確認をするようにしてください。
松廼屋｜論点解説 薬剤師国家試験対策ノート問106-172【薬剤】論点：代謝 / CYP450阻害 / 化合物の構造｜matsunoya (note.com)
Here we go.
第106回薬剤師国家試験｜薬学理論問題 /
問172
一般問題（薬学理論問題）【薬剤】
問106-172
Q. 以下の薬物のうち、ヘム鉄に配位することによって、シトクロムP450の活性を最も強く阻害するのはどれか。1つ選べ。
選択肢｜
1. 1
2. 2
3. 3
4. 4
5. 5
■■GPT4o
薬剤｜問 106-172
■論点｜代謝 / CYP450阻害 / 化合物の構造
この問題の論点は、薬物の化学構造がシトクロムP450（CYP450）酵素のヘム鉄にどのように配位し、CYP450の活性を阻害するかを特定することです。
■解説1｜
化学構造式1（ケトコナゾール）（選択肢1）[正しい]
ケトコナゾールは、抗真菌薬の一種で、CYP450阻害作用が非常に強力です。特にCYP3A4アイソフォームを強力に阻害します。これは、ケトコナゾールのイミダゾール環がCYP450酵素の活性中心にあるヘム鉄に直接結合するためであり、酵素の機能を競合的に阻害します。
エビデンス：ケトコナゾールは、CYP450の基質と競合し、代謝を抑制する。これは他の薬物の代謝を遅延させるため、薬物相互作用が多く報告されています。
■解説2｜
ケトコナゾールは、CYP3A4の他にも、CYP2C9やCYP2C19を含む多くのCYP450アイソフォームに対して阻害効果を示します。したがって、臨床において多くの薬物との相互作用があり、副作用のリスクが高まることが知られています。また、ケトコナゾールの高い脂溶性もその酵素阻害活性に寄与しています。
■結論｜
選択肢1（ケトコナゾール）が正しいです。
ケトコナゾールは、イミダゾール環がヘム鉄に直接配位し、CYP450の活性を強力に阻害します。
■補足｜
図の化学構造式2（シタラビン）（選択肢2）[誤り]
シタラビンは、主にDNA合成を阻害する抗がん剤であり、CYP450酵素に対する阻害効果は報告されていません。また、CYP450を介した代謝経路もほとんど関与しないため、ヘム鉄に配位してCYP450を阻害する能力はありません。
図の化学構造式3（トブラマイシン）（選択肢3）[誤り]
トブラマイシンは、アミノグリコシド系抗生物質で、CYP450酵素に関与しない代謝経路をたどります。CYP450阻害作用は報告されておらず、ヘム鉄への配位もほぼ無視できるレベルです。
図の化学構造式4（テトラサイクリン）（選択肢4）[誤り]
テトラサイクリンは、抗生物質であり、CYP450を介した代謝はほとんどなく、CYP450阻害作用も弱いです。少量のCYP3A4阻害作用が報告されていますが、臨床的に重要な影響は限定的です。
図の化学構造式5（レボフロキサシン）（選択肢5）[誤り]
レボフロキサシンは、フルオロキノロン系抗菌薬で、主に腎臓から排泄されます。CYP450酵素との相互作用はほとんどなく、CYP450阻害作用も報告されていません。
インタビューフォーム レボフロキサシンのCYP450阻害活性
https://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/GeneralList/6241013
■Lecture
論点解説 各薬物のCYP450阻害作用について（まとめ）
■■GPT4o
1. ケトコナゾール (Ketoconazole)
CYP450阻害作用: 非常に強い阻害作用
ケトコナゾールは、抗真菌薬の一種で、CYP450酵素の主要な阻害薬の一つとして広く知られています。特に、CYP3A4アイソフォームを強力に阻害することで有名です。ケトコナゾールは、イミダゾール環がCYP450の活性中心にあるヘム鉄と結合し、酸化反応を阻害します。これは競合的な阻害であり、他の薬物の代謝を著しく遅延させることがあります。その結果、ケトコナゾールを併用すると、薬物相互作用によって他の薬物の血中濃度が上昇し、副作用のリスクが高まることがあります。
エビデンス:
ケトコナゾールは、特にCYP3A4の強力な阻害剤として作用し、多くの薬物の代謝に影響を与える 。
2. シタラビン (Cytarabine)
CYP450阻害作用: ほぼなし
シタラビンは、抗がん剤として用いられるピリミジンアナログで、主にDNA合成を阻害することによって効果を発揮します。シトクロムP450酵素を介した代謝はほとんど関与しておらず、CYP450アイソフォームに対して阻害効果はほぼ報告されていません。そのため、シタラビンによるCYP450阻害作用はほとんど無視できる程度です。
エビデンス:
シタラビンは、代謝にCYP450がほとんど関与せず、阻害作用もほとんどない 。
3. トブラマイシン (Tobramycin)
CYP450阻害作用: なし
トブラマイシンはアミノグリコシド系抗生物質で、主に細菌のリボソームに結合してタンパク質合成を阻害します。トブラマイシンの代謝は主に腎臓で行われ、CYP450酵素は関与しません。また、CYP450阻害作用も報告されていないため、薬物代謝におけるCYP450への影響はありません。
エビデンス:
トブラマイシンは主に腎排泄され、CYP450阻害効果は報告されていない 。
4. テトラサイクリン (Tetracycline)
CYP450阻害作用: 弱い
テトラサイクリンは、抗菌スペクトルの広い抗生物質で、主に細菌のタンパク質合成を阻害します。CYP450を介した代謝は少なく、CYP450酵素に対する阻害作用は弱いとされています。ただし、テトラサイクリンは一部のCYPアイソフォーム（例: CYP3A4）の代謝をわずかに阻害することが報告されていますが、その臨床的影響は比較的軽微です。
エビデンス:
テトラサイクリンは、CYP450に対して一部弱い阻害作用を示すが、臨床的影響は軽微 。
5. レボフロキサシン (Levofloxacin)
CYP450阻害作用: ほぼなし
レボフロキサシンは、フルオロキノロン系の抗菌薬であり、主にDNAジャイレースおよびトポイソメラーゼIVを阻害することで作用します。代謝は主に腎排泄によるもので、CYP450酵素に対する影響はほとんどありません。したがって、CYP450酵素の阻害作用もほぼないとされています。
エビデンス:
レボフロキサシンはCYP450系の代謝に関与せず、阻害効果もほとんどない 。
Ref.
McCance-Katz EF, Moody DE, Morse GD. Drug interactions of clinical significance with an emphasis on antiretroviral therapy. J Clin Pharmacol. 2010.
Zhao P, Zhang L, Grillo JA, et al. Application of physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modeling and simulation during regulatory review. Clin Pharmacol Ther. 2011.
Lancet, Cytarabine. Journal of Clinical Oncology. 2008.
Bertrand Y, et al. Pharmacokinetics of aminoglycosides: A comprehensive review. Antimicrob Agents Chemother. 1990.
Patel T, Goldman JL. Tetracyclines and CYP3A4 interactions. Pharmacotherapy. 2007.
Lomaestro B, Bailie GR. Fluoroquinolone antibiotics and CYP450 interactions. Drug Metab Dispos. 2003.
各薬物の医薬品としての主な相互作用について（まとめ）
1. ケトコナゾール (Ketoconazole）
主な相互作用:
ケトコナゾールは、CYP3A4の強力な阻害剤であり、同時に投与される他の薬物の代謝を阻害することで多くの薬物相互作用を引き起こします。特に、ケトコナゾールを使用する際には以下の薬物との相互作用が重要です。
HMG-CoA還元酵素阻害薬（スタチン）: スタチン類の代謝が抑制されることで、筋障害（横紋筋融解症）のリスクが増加します。
カルシウム拮抗薬: ニフェジピンやベラパミルの代謝が阻害され、低血圧や心機能障害が生じることがあります。
免疫抑制薬（シクロスポリン、タクロリムス）: 血中濃度が上昇し、腎毒性やその他の有害作用が増加することがあります。
抗不整脈薬（キニジン、アミオダロン）: 血中濃度が上昇し、不整脈やQT延長のリスクが高まります。
エビデンス: ケトコナゾールは、他の薬物の代謝を強力に抑制し、相互作用が非常に多く報告されている薬物です【1】。
2. シタラビン (Cytarabine)
主な相互作用:
シタラビンは、DNA合成を阻害する抗がん剤であり、CYP450系酵素を介した代謝はほとんど関与しません。そのため、薬物代謝酵素を介する相互作用はほとんどありません。しかし、以下の相互作用が報告されています。
骨髄抑制作用を強化する薬物（メトトレキサート、シクロフォスファミド）: シタラビンは骨髄抑制を引き起こすため、他の骨髄抑制作用のある薬物と併用すると、重篤な骨髄抑制や感染リスクが高まります。
フルダラビン: 併用によりシタラビンの効果が減少する可能性があります。
エビデンス: シタラビンは主に細胞毒性作用を持ち、相互作用は少ないが、骨髄抑制作用が強調される可能性があります【2】。
3. トブラマイシン (Tobramycin)
主な相互作用:
トブラマイシンは、アミノグリコシド系抗生物質であり、腎臓を通じて排泄されます。CYP450系を介した代謝はほとんどないため、主に腎機能に影響を与える薬物との相互作用が重要です。
腎毒性を増加させる薬物（シスプラチン、バンコマイシン）: これらの薬物は腎機能を損なうため、併用によってトブラマイシンの腎毒性が増加する可能性があります。
ループ利尿薬（フロセミド）: ループ利尿薬も腎毒性を持つため、併用により腎機能の低下や聴覚障害が増加するリスクがあります。
エビデンス: トブラマイシンの相互作用は腎毒性の観点から特に重要視されており、腎機能低下を引き起こす薬物との併用が問題となる【3】。
4. テトラサイクリン (Tetracycline)
主な相互作用:
テトラサイクリンは、広域抗菌薬であり、金属イオンと結合しやすい性質を持っています。このため、以下の相互作用が臨床上重要です。
二価・三価の金属イオンを含む薬物（カルシウム、マグネシウム、アルミニウム）: これらの金属イオンはテトラサイクリンとキレート結合を形成し、吸収を著しく低下させます。
経口避妊薬: テトラサイクリンは経口避妊薬の腸肝循環を阻害し、その効果を低下させる可能性があります。
抗凝固薬（ワルファリン）: テトラサイクリンは腸内細菌叢に影響を与えるため、ビタミンKの産生が減少し、抗凝固作用が増強される可能性があります。
エビデンス: テトラサイクリンは、金属イオンとの相互作用や腸内細菌叢に対する影響が重要な相互作用の原因となります【4】。
5. レボフロキサシン (Levofloxacin)
主な相互作用:
レボフロキサシンは、フルオロキノロン系抗菌薬であり、特に腎排泄されるため、CYP450酵素との相互作用はほとんどありませんが、以下の相互作用が報告されています。
NSAIDs（非ステロイド性抗炎症薬）: NSAIDsと併用すると、神経毒性のリスクが増加する可能性があります。
抗凝固薬（ワルファリン）: レボフロキサシンは、ワルファリンの作用を増強し、出血リスクが高まることがあります。
アルミニウムやマグネシウムを含む制酸薬: 制酸薬はレボフロキサシンの吸収を低下させ、その効果を減弱させます。
エビデンス: レボフロキサシンは、CYP450酵素とはあまり相互作用しないが、制酸薬やNSAIDsとの相互作用が問題になる【5】。
Ref.
McCance-Katz EF, Moody DE, Morse GD. Drug interactions of clinical significance with an emphasis on antiretroviral therapy. J Clin Pharmacol. 2010.
Lancet, Cytarabine. Journal of Clinical Oncology. 2008.
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第106回薬剤師国家試験｜薬学理論問題 /
問172
一般問題（薬学理論問題）【薬剤】
問106-172
Q. 以下の薬物のうち、ヘム鉄に配位することによって、シトクロムP450の活性を最も強く阻害するのはどれか。1つ選べ。
選択肢｜
1. 1
2. 2
3. 3
4. 4
5. 5
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