5-1　免疫抑制薬

免疫系

「疫」を「免れる」（まぬがれる）と書くように、外界の異物から、自己を守るための反応が、免疫反応である。
侵入した異物は、貪食され、その情報が、ヘルパーT細胞に伝えられる。ヘルパーT細胞は、更に免疫系を活性化して、細胞免疫や液性免疫の働きで防御される。
免疫系の活性化で、重要な役割を果たすのが「サイトカイン」である。
サイトカインは、主に免疫系の細胞から分泌される低分子のタンパク質であり、細胞間の情報伝達の役割を担っている。

（参考）細胞の情報伝達に関与する物質
・神経伝達物質：神経細胞のシナプス間での刺激伝達に関与している〔きわめて近いところで伝達〕
・サイトカイン：免疫細胞が周囲にサイトカインを放出して、周りの細胞に影響を及ぼす〔近いところで伝達〕
・ホルモン：ホルモンが血流で運ばれて、目的の臓器等で効果を発揮する〔遠いところにも伝達できる〕

①異物が侵入すると、自然免疫が迅速に対応する。異物を貪食し、その情報を司令塔であるヘルパーT細胞に伝える。

②ヘルパーT細胞は、サイトカインを放出し、免疫細胞を活性化させる。
活性化される免疫反応は、二つに大別できる。

③細胞障害性T細胞などが、直接、異常な細胞を攻撃する細胞性免疫。

④B 細胞は形質細胞に変換し、抗体を産生する。
⑤抗体が異物を攻撃する液性免疫

免疫抑制薬

免疫反応は、異物から自己を守るために必要な反応ではあるが、過剰な免疫反応は、さまざまな症状や疾患を引き起こす。
臓器移植された移植片を攻撃すると、拒絶反応が起こる。
自己を、誤って非自己であると認識して攻撃することで起こる、自己免疫性疾患。
これらの治療のために、免疫抑制薬が用いられる。

免疫抑制薬の作用機序

◯副腎皮質ステロイド薬
抗炎症作用・免疫抑制作用を持ち、臨床でもよく用いられる重要な薬である。
核内受容体に結合し、炎症・免疫作用に関する生体反応のスイッチをオフにする。
（詳細は、後述する）

◯カルシニューリン阻害薬
シクロスポリン
タクロリムス‥（日本で生まれた薬。臓器移植を成功するために非常に重要な薬）
カルシニューリンは、細胞内での情報伝達に関与している酵素であり、主に脳神経系に存在しており、免疫など、さまざまな生命現象に関与している。
ヘルパーT細胞は、サイトカインを放出して、免疫反応を活性化させる。その一つ、インターロイキン-2（IL-2）は、細胞性免疫を活性化させる。
カルシニューリンを阻害することで、IL-2 による細胞性免疫の活性化を抑制するため、免疫反応が抑制される。

◯代謝拮抗薬
ヘルパー T 細胞からの活性化の指令を受けて、免疫系の細胞が増殖し、免疫反応を起こす。
そのため、免疫細胞の細胞増殖を阻害することで、免疫反応が抑制される。

◯mTOR 阻害薬
mTOR とは、細胞増殖や血管新生に関与している。mTOR が活性化されると、細胞が増殖する。
免疫細胞の増殖を阻害することで、免疫反応を抑制する。

※作用機序を聞くと、抗癌薬と免疫抑制薬は似ていると感じると思いますが、その通り。免疫細胞が分裂増殖して免疫反応を起こすので、免疫細胞の増殖を抑制する＝免疫抑制薬であるため。
同じ薬が異なる用量で、免疫抑制薬・抗癌薬として使われているものもある。
したがって、共通する副作用として、増殖が盛んな細胞が減少する＝血球減少などに注意しながら使用する。
エベロリムス（サーティカン (R)）・・免疫抑制薬　1.5~3mg/day
エベロリムス（アフィニトール (R)）・・抗癌薬　10mg/day

◯抗体薬
免疫細胞の表面抗原を標的とした抗体薬も用いられる。

免疫抑制薬に共通する有害事象

◯感染症
免疫抑制薬を使用している間は、感染症に注意が必要である。
・反復感染
・重症感染・・・重篤化する可能性がある
・日和見感染症・・・免疫不全状態のため、日和見感染症の可能性
・潜伏感染の活性化

治療前に、潜伏感染（結核、単純ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、B型肝炎ウイルスなど）の有無を検査し、ある場合は、予防的に投薬することもある。

対策として
・感染症の予防
・感染症の兆候がある場合、早めに医療機関を受診：発熱、咳など
・定期的に検査：血液検査、胸X線　など

免疫抑制薬各論

タクロリムス

臓器移植などのために、非常に重要な薬であるが、有効血中濃度域が狭く、薬物体内動態に個人差が大きいため、TDM の対象薬剤である。

＜特に代表的な有害事象＞
・腎障害
長期にわたって使用すると、腎毒性がある。
相互作用や、下痢・脱水の影響で、血中濃度が高くなったときに、リスクも増加する。
初期症状として、尿がでにくい、体がむくむ、疲れやすい、目が腫れぼったい、などに注意が必要である。

・中枢神経系障害
頻度は高くないが、カルシニューリンは神経系に存在するため、中枢神経系障害を引き起こすことが多い。もっとも多い症状は、振戦・けいれんである。

＜薬物体内動態の特徴＞
・CYP3A4 で代謝される
※グレープフルーツの摂取を含め、相互作用が多いので、併用薬剤の確認が必要
サプリメントの使用なども把握した場合、必ず、チームで共有を！

・ほとんどが血球内に存在する（99％）→TDM をするときは、血漿ではなく、全血試料を用いる
※採血管を間違えないように

副腎皮質ステロイド薬

副腎皮質ステロイドは、本来、体内で産生されている生理活性物質である。
「副腎」の「皮質」で産生されている「ステロイド」ホルモンであるため、副腎皮質ステロイドと呼ばれる。

強力な抗炎症作用と免疫抑制作用を持っており、臨床でもよく用いられる薬である。

副腎皮質ステロイドの受容体は、核内に存在している（＝ステロイドは、脂溶性が高く、細胞膜を通り抜けて侵入する）。受容体に結合し、炎症反応を抑制する。

化学構造として、ステロイド骨格を持つので、ステロイドと呼ばれる。
副腎皮質で作られているステロイドには３つある。

・コルチゾール
　糖質コルチコイド（グルココルチコイド）の一つ。
　・肝臓での糖新生を促進して、血糖値を上げる
　・組織の炎症反応を抑制する

・アルドステロン
　鉱質コルチコイドの一つ
　・電解質の調節　→（参照）血圧降下薬（降圧薬）

・アンドロゲン
　男性ホルモンの一つ
　・二次性徴などに関与

治療薬である副腎皮質ステロイド薬は、糖質コルチコイド作用を持つように開発されているが、一緒に鉱質コルチコイド作用も合わせ持つ（程度は、薬によって異なる→副作用としての鉱質コルチコイド作用の出方も異なる）。

（糖質コルチコイド作用）
・抗炎症
・抗アレルギー
・免疫抑制
・糖質・タンパク・脂肪代謝
　→（副作用）高血糖、中心性肥満、動脈硬化性疾患

（鉱質コルチコイド作用）
・水・電解質代謝
　→（副作用）高血圧、電解質異常

使用する時の原則

副腎皮質ステロイド薬は、臨床でもよく使われる重要な薬である。
免疫抑制作用などを目的に使う場合、治療が長期間に及ぶため、副作用に注意が必要である。

①副作用対策を行いながら使う
　(1) 服用方法の工夫：不均等投与
　(2) 予防的に投薬をする、定期的に検査をする

②勝手にやめない
　減薬のときは漸減（徐々に）

副腎皮質ステロイド薬の有害事象

◯ステロイド離脱症候群

本来、体内で産生されている物質である。分泌は上位中枢から命令され、調節されている（右側）。
副腎皮質ステロイド薬を長期間使用すると、体内には十分あるから作らないように、と負のフィードバックがかかる（長期使用時は、副腎皮質刺激ホルモン ACTH の分泌は抑制されている）。

そこで、自己判断で急に辞めると、「作るな」という状態なので、体内の副腎皮質ステロイドが不足して、ステロイド離脱症候群が出る。

しかし、飲み始めたら一生やめられない、というわけではない。症状が落ち着いてきたことを確認し、休薬するためには、徐々に減量する（漸減投与）。徐々に減量すると、負のフィードバックも徐々に解除されるため、体内の副腎皮質ステロイドを回復させながら、減薬する。

◯副腎皮質ステロイド薬の有害事象まとめ

長期投与した場合、クッシング症候群と同様の全身症状が起こる可能性がある。

（糖質コルチコイド作用）
・抗炎症
・抗アレルギー
・免疫抑制
・糖質・タンパク・脂肪代謝
　→（副作用）高血糖、中心性肥満、動脈硬化性疾患

（鉱質コルチコイド作用）
・水・電解質代謝
　→（副作用）高血圧、電解質異常

（例）白内障・緑内障の対策
ステロイド軟膏などを顔面に塗る場合
①体よりもグレードの低い薬を選択する（できるだけリスクの低い薬で治療）
②定期的に眼科を受診する（早期発見）
※ということが行われています

◯感染症

副腎皮質ステロイドの長期投与に伴い起こる可能性がある。
〔発生機序〕糖質コルチコイドには、免疫抑制作用のため
〔対策〕基本的な感染対策の上、定期的な検査、必要に応じて予防投薬を行う（前述の免疫抑制薬と同様）

◯骨粗鬆症

副腎皮質ステロイドの長期投与に伴い起こる可能性がある。
〔発生機序〕骨代謝・カルシウム代謝に影響するため、骨密度が低下する。〔対策〕骨粗鬆症治療薬であるビスホスホネート製剤を投与する場合がある。

◯ムーンフェイス（満月様顔貌）
◯中心性肥満

副腎皮質ステロイドの長期投与に伴い起こる。（比較的頻度が高い）
〔発生機序〕食欲の亢進や、脂質代謝に影響するため。
ただし、この症状については、治療後、ステロイドが減量できると、回復する症状である。
患者様の心理的負担は大きいため、あらかじめ説明し、治療後、ステロイドを減量すると、回復することを説明しておく必要がある。

◯ステロイド筋症

副腎皮質ステロイドの長期投与に伴い起こる可能性がある。
〔発生機序〕骨格筋が萎縮することで筋力が低下する。
〔対策〕治療・予防のため、理学療法が行われる。
これも、治療後、ステロイドの減量にともない、回復すると言われている。

◯糖尿病（ステロイド糖尿病）

投与開始後、比較的早期から起こる副作用症状である。
〔発生機序〕糖新生を促進するため、血糖値が上昇する

◯動脈硬化性疾患

少量でも起こると言われているため、用量にかかわらず、注意が必要である。
〔発生機序〕脂質代謝に影響するため、または、動脈硬化を直接促進するために起こると言われている。
いずれも、起こるものとして、対策が必要であり、治療薬を投与することもある。

※ステロイドはがん治療にも用いられることがある。がん治療においては、体重減少を防ぐことが大切である。この場合は、「体重が増えないように」という指導は適切ではない

◯胃潰瘍（ステロイド潰瘍）

〔発生機序〕胃粘膜保護作用があるサイトカインの産生も阻害されるため、胃潰瘍が起こる可能性がある。

胃粘膜保護作用のある薬剤が併用される。

◯精神神経症状

投与開始後、比較的早期から起こると言われている。

対策として、不均等投与が行われる。

副腎皮質ステロイドは、本来、体内で産生されている物質であるが、日内リズムがある。つまり、朝に分泌され、夜の分泌量は少ない。このリズムに合わせて、投与することで、不眠などの副作用が防止できると言われている。

例えば、1日6錠 (30mg/day) の場合、朝食後3錠、昼食後2錠、夕食後1錠、というように、不均等に投与されることがある。