コロナワクチン因果関係評価にはＥＢＭの概念は有用か？
ＥＢＭの概念には賛否両論があります。 コロナパンデミック以降は、この概念に疑問を持つ医師が増加してきた印象があります。 しかしながら、ＥＢＭの概念を超えるものは現時点では提示されていないため、 この概念をベースにして「新型コロナワクチンと副反応との因果関係」を評価していくことが現時点では妥当と私は考えます。
ただし、ＥＢＭの根拠となる疫学的手法には限界があることは事実であり、 限界があることを踏まえた上で結果を解釈することが重要です。 また、ASA声明 で述べられているように、1つのp値のみで科学的決定を下すことは適切ではなく、 複数のエビデンスより多面的に検証することが大切です。
今回の論考を書くに当たり、以下の資料を参考にしました。 （ 参考資料１、 参考資料２、 参考資料３、 参考資料４、 参考資料５ ）
ＥＢＭではエビデンスレベルが提示され、レベルの高い研究ほど信頼できる研究とされます。 エビデンスレベルの定義には様々なものが提案されておりますが、 上記の参考資料より、以下のようにエビデンスレベルをまとめてみました。
【エビデンスレベル】
レベル１．システマティックレビュー、メタアナリシス
レベル２ａ．介入研究：ランダム化比較試験（ＲＣＴ）
レベル２ｂ．介入研究：非ランダム化比較試験
レベル３ａ．観察研究：コホート研究など
レベル３ｂ．観察研究：症例対照研究、SCRIデザインなど
レベル３ｃ．免疫組織学的研究など
レベル４．記述研究：症例報告など
レベル５．エコロジカル研究（国別の比較など）、各種グラフ相関分析
レベル６．専門家の意見
番外. 基礎研究（動物実験、In vitro研究）
現時点で、学会や論文でコロナワクチン接種後の副反応疑い事例が極めて多く報告されています。 しかしながら、そのエビデンスレベルはレベル４にすぎません。 つまり、いくらたくさん症例が報告されていようともエビデンスとしては不十分なのです。 ただし、免疫組織学的手法を用いた症例報告は価値が高いため、 私の個人的見解に基づきレベル３としました。
新型コロナワクチンと副反応との因果関係を検証するには、レベル３以上の研究が必要です。 日本の副反応検証の最大の問題点は、レベル３以上の研究がほとんど無いということです。 コホート研究としては、 Takeuchiらの論文 があるだけで、しかもその研究は一つの都市に限定した規模の小さいコホート研究なのです。
「国によるコロナワクチン副反応の検証は不十分だ。」という主張は、しばしば耳にしますが、 では具体的に何をするべきかについて的確に提言できている人は多くありません。 個々の症例を集め直して検討し直すということは大切ですが、 それで検証が十分になるわけではありません。 繰り返しますが、レベル３以上の研究をしないと学問の世界では評価されません。
「α評価事例を増やすには、死亡事例の解剖を増やすことが重要だ。」と主張する人がいます。 確かに重要ではありますが、解剖例を増やすと問題が解決するわけではありません。 これに関しては、 以前に 論考を公開 しています。 この論考のデータを用いますと、解剖が実施されたのは243件で、このうちα評価認定されたのはたったの1件、 つまりわずかに0.4％ということになります。 つまり、解剖が実施されても、ほとんどα評価されないということが現実なのです。
解剖を可能な限り実施するべきだという意見には同意します。 しかし、解剖で判明するのは基本的に死因なのです。 因果関係を強く疑うことは可能ですが、断定まで可能な事例はほとんどないのが現実です。 個々の事例の検証には限界があることを理解するべきです。 例外があるとすれば、免疫組織学的手法を用いて検証した場合です。
解剖事例を積み上げていけば、将来は因果関係を評価できるようになるかもしれません。 接種後死亡の解剖所見のレビュー論文 が公表されていますが、 コンセンサスが得られるにはまだ相当の時間を必要とすると私は考えます。
厚労省は、なぜ「重大な懸念はない」と判断するのか？
このことを「厚労省は現実を直視していない」などと批判する人がいますが、 それらは筋違いの批判です。 副反応とワクチンとの関連性が有りとするレベル３以上のエビデンスが、ほとんどないことが「重大な懸念はない」ことの根拠なのだと私は考えます。
厚労省は、「専門家による審議会の検証によるものだ」などといった抽象的な説明に終始するのではなく、 エビデンスレベルに基づいた丁寧な説明をするべきです。 何故そのような説明をしないのか、私は理解に苦しみます。 もしかしたら、「日本ではレベル３以上の研究は、何故ほとんど実施されていないのか？」 という指摘を厚労省は恐れているのかもしれません。
どうすれば厚労省の判断を覆すことができるのか？
レベル３以上の日本においてのエビデンスを厚労省に突き付けるしかありません。 しかし、これは容易なことではありません。 一つの方法は、ＳＣＲＩデザインなどの偶発性の検証と、私は考えています。 コホート研究には限界があり、それを補完できるのが偶発性の検証なのです。 この問題は、 英語論文にまとめて発表 しています。
もう一つの方法は、現在実施されている疫学手法には限界があり、 検証として不十分であることを指摘 することです。 既に述べたように関連性の検証のために主に実施されているコホート研究には、 原理上の限界がいくつかあり、改善の余地があります。 この問題も英語論文で指摘しました。
免疫組織学的研究も有力な手法です。 単なる剖検ではエビデンスとして弱いですが、免疫組織学的研究を併用すれば レベル３のエビデンスとなります。 そのためには、研究を可能とする予算とマンパワーが必要です。 ただし、局所のＳ蛋白の存在を示したのみでは、 関連性の示唆はできますが、因果関係があるとまでは言えません。
最後に、番外の基礎研究（動物実験、In vitro研究）について言及しておきます。 勘違いしている人が多い気がしますが、基礎研究のエビデンスレベルは高くありません。 参考資料では、最低ランクのレベルにしている資料もあります。 つまり、基礎研究の結果のみで因果関係を評価することは適切ではないのです。
基礎研究より、「血栓が発生するリスクがある」といった予測をすることが可能ですが、 本当にそうなのかはレベル３以上の研究で確認するしかありません。 人体の病態生理は複雑なので、基礎研究の予想通りに必ずなるわけではないのです。
なお、基礎研究のエビデンスレベルが低いことは、 研究の価値が低いことを意味しているわけではありません。 むしろ、研究としての価値は非常に高いと私は考えます。 あくまでも、エビデンスレベルで見た場合にはそのレベルは低いというだけの話です。