【医師論文解説】難病ALSに新たな希望!? ビタミンB12の驚くべき効果【OA】
背景:
筋萎縮性側索硬化症(ALS)は、上位および下位運動ニューロンを侵す難治性疾患で、全身の筋肉の進行性の弱化と萎縮をもたらします。
症状発現から侵襲的呼吸補助の使用または死亡までの期間は20〜48ヶ月と非常に短く、現在承認されている治療薬（リルゾール、エダラボン）の効果は限定的です。そのため、新たな治療法の開発が強く求められています。
これまでの研究で、超高用量メチルコバラミン（ビタミンB12の一種）の筋肉内注射が、ALSのマウスモデルで運動症状と神経病理学的変化の進行を抑制することが示されていました。また、小規模な臨床パイロット研究では、ALS患者の複合筋活動電位の振幅を増加させることが確認されていました。
さらに、373人の日本人ALS患者を対象とした第2/3相臨床試験では、超高用量メチルコバラミン（25mgまたは50mg）の安全性と忍容性が確認されましたが、全体的な有効性は示されませんでした。しかし、事後解析により、症状発現から1年以内に登録され、12週間の観察期間中にALSFRS-R総スコアが1〜2ポイント減少した患者（中等度進行群）において、用量依存的な有効性が認められました。
これらの結果を踏まえ、今回の第3相臨床試験（JETALS）が計画されました。
方法:
本研究は、2017年10月17日から2019年9月30日にかけて、日本の25の神経内科センターで実施された多施設、プラセボ対照、二重盲検、無作為化第3相臨床試験です。
対象患者は、症状発現から1年以内に改訂El Escorial基準でALSと診断された20歳以上の歩行可能な患者でした。12週間の観察期間中にALSFRS-R総スコアが1〜2ポイント減少し、FVC（努力性肺活量）が60%以上で、非侵襲的呼吸補助や気管切開の既往がない患者が16週間の治療期間に登録されました。
患者は1:1の比率でメチルコバラミン群（50mg）またはプラセボ群にランダムに割り付けられ、16週間にわたって週2回の筋肉内注射を受けました。主要評価項目は、ベースラインから16週後のALSFRS-R総スコアの変化でした。
結果:
合計130人の患者（平均年齢61.0歳、男性74人[56.9%]）が登録され、メチルコバラミン群（65人）またはプラセボ群（65人）に割り付けられました。
主要評価項目であるALSFRS-R総スコアの16週目の変化量は、メチルコバラミン群で-2.66、プラセボ群で-4.63でした。両群の差は1.97ポイントでメチルコバラミン群が優れており、統計的に有意でした（95%信頼区間: 0.44-3.50、P = 0.01）。
これは、メチルコバラミン群でALSの機能低下が43%抑制されたことを意味します。さらに、リルゾールを併用していた116人（90%）の患者サブグループでは、ALSFRS-Rスコアの差は2.11ポイントとさらに大きくなり、機能低下の抑制率は45%に達しました。
感度分析では、治療期間中のALSFRS-R総スコアの傾きがメチルコバラミン群で有意に小さいことが確認されました（-0.12; 95%信頼区間: -0.22 to -0.02、P = 0.02）。
副次評価項目では、16週目の血漿ホモシステイン濃度がメチルコバラミン群で有意に低下しました（-1.71; 95%信頼区間: -1.14 to -2.29; P < 0.001）。一方、FVC、Norrisスケール総スコア、用手筋力検査総スコアでは両群間に有意差は見られませんでした。
16週間の治療期間中、死亡、24時間の非侵襲的呼吸補助の使用、侵襲的呼吸補助の使用は発生しませんでした。
安全性に関しては、有害事象の発生率はメチルコバラミン群で62%（65人中40人）、プラセボ群で66%（64人中42人）と同程度でした。重篤な有害事象は3例報告されましたが、いずれも治験薬との因果関係はありませんでした。治験薬の中止につながる有害事象は発生しませんでした。
議論:
本研究は、超高用量メチルコバラミンの使用が、早期のALS患者において16週間の治療期間中にALSFRS-R総スコアで評価された臨床的悪化を43%減少させたことを実証しました。この減少率は、以前の第2/3相試験の事後解析で観察された45%とほぼ同等でした。
これらの結果は、超高用量メチルコバラミンが早期かつ中等度進行率のALS患者に対して、疾患修飾的で再現性があり、臨床的に意味のある効果を持つことを示しています。ALSFRS-Rのサブスコアでは、微細運動機能、粗大運動機能、および四肢機能（両者の合計）の低下がメチルコバラミン群で有意に小さくなりました。
また、リルゾールを併用していた患者でもALSFRS-Rスコアの低下が45%抑制されたことから、リルゾールとメチルコバラミンの併用療法がリルゾール単独よりも大きな治療効果を持つ可能性が示唆されました。
メチルコバラミンの作用機序については、ホモシステインの低下が重要な役割を果たしている可能性が考えられます。ホモシステインは神経毒性を持ち、興奮毒性、酸化ストレス、ミトコンドリア機能障害、炎症の活性化、運動ニューロンの死を引き起こすことが知られています。本研究でも、メチルコバラミン投与によって血漿ホモシステイン濃度が有意に低下しました。
ただし、ホモシステイン濃度の変化とALSFRS-Rスコアの変化に相関は見られなかったことから、メチルコバラミンにはホモシステイン低下以外の治療効果もある可能性があります。例えば、抗酸化作用や抗炎症作用、
からの保護作用などが考えられます。
本研究の限界点としては、早期かつ中等度進行のALS患者のみを対象としているため、他のプロファイルの患者における有効性が検証されていないこと、ALS模倣疾患が含まれるリスクがあること、治療期間が16週間と他の臨床試験よりも短いこと、サンプルサイズが比較的小さいこと、二次評価項目の多くで有意差が得られなかったことなどが挙げられます。
結論:
本第3相無作為化臨床試験は、早期かつ中等度進行率のALS患者において、超高用量メチルコバラミンが16週間の治療期間中にALSFRS-R総スコアで評価された臨床的進行を有意に遅らせることを示しました。また、超高用量メチルコバラミンのALS患者に対する安全性も再確認されました。
文献：Oki R, Izumi Y, Fujita K, Miyamoto R, Nodera H, Sato Y, Sakaguchi S, Nokihara H, Kanai K, Tsunemi T, Hattori N, Hatanaka Y, Sonoo M, Atsuta N, Sobue G, Shimizu T, Shibuya K, Ikeda K, Kano O, Nishinaka K, Kojima Y, Oda M, Komai K, Kikuchi H, Kohara N, Urushitani M, Nakayama Y, Ito H, Nagai M, Nishiyama K, Kuzume D, Shimohama S, Shimohata T, Abe K, Ishihara T, Onodera O, Isose S, Araki N, Morita M, Noda K, Toda T, Maruyama H, Furuya H, Teramukai S, Kagimura T, Noma K, Yanagawa H, Kuwabara S, Kaji R; Japan Early-Stage Trial of Ultrahigh-Dose Methylcobalamin for ALS (JETALS) Collaborators. Efficacy and Safety of Ultrahigh-Dose Methylcobalamin in Early-Stage Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2022 Jun 1;79(6):575-583. doi: 10.1001/jamaneurol.2022.0901. PMID: 35532908; PMCID: PMC9086935.
この記事は後日、Med J SalonというYouTubeとVRCのイベントで取り上げられ、修正されます。
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用語解説
リルゾール：
ALSの進行を遅らせる効果がある薬剤。グルタミン酸の放出を抑制し、神経細胞を保護する作用があると考えられています。
エダラボン：
ALSの進行を遅らせる効果がある薬剤。フリーラジカルを除去し、酸化ストレスから神経細胞を保護する作用があります。
メチルコバラミン：
ビタミンB12の活性型の一種。神経系の機能維持や再生に重要な役割を果たします。
臨床パイロット研究：
本格的な臨床試験の前に行われる小規模な予備的研究。安全性や実行可能性を確認するために実施されます。
複合筋活動電位：
筋肉が収縮する際に発生する電気的な活動を測定したもの。神経筋機能の評価に用いられます。
ALSFRS-Rスコア：
ALSの機能障害の程度を評価するための尺度。日常生活動作や呼吸機能など、様々な側面を0〜48点で評価します。
改訂El Escorial基準：
ALSの診断基準の一つ。臨床症状と電気生理学的所見に基づいてALSの診断確実性を分類します。
FVC（努力性肺活量）：
最大限に吸入した後、できるだけ速く最後まで吐き出した空気の量。呼吸機能の評価に用いられます。
血漿ホモシステイン濃度：
血液中のホモシステイン（アミノ酸の一種）の濃度。高値は神経毒性と関連があるとされています。
Norrisスケール総スコア：
ALSの重症度を評価するための尺度。運動機能や日常生活動作などを評価します。
用手筋力検査総スコア：
手動で筋力を評価する方法。0（完全麻痺）から5（正常）までの6段階で評価します。
グルタミン酸神経毒性：
過剰なグルタミン酸（神経伝達物質の一種）が神経細胞を傷害する現象。ALSの病態メカニズムの一つと考えられています。
所感:
本研究結果は、ALSの治療に新たな希望をもたらす画期的なものです。特に注目すべきは、比較的安価で安全性の高いビタミンB12の誘導体であるメチルコバラミンが、難治性疾患であるALSの進行を有意に遅らせたことです。
43%もの機能低下抑制効果は、既存の治療薬を大きく上回る可能性があり、臨床的にも非常に意義深いものです。また、リルゾールとの併用でさらに効果が高まる可能性が示唆されたことも、今後の治療戦略を考える上で重要な知見といえます。
ただし、本研究にはいくつかの限界があることも忘れてはなりません。特に、早期かつ中等度進行の患者のみを対象としているため、より進行した患者や異なる病型の患者での効果は不明です。また、16週間という比較的短期間の評価であるため、長期的な効果や生存期間への影響については今後の研究が必要でしょう。
さらに、メチルコバラミンの作用機序についてはまだ不明な点が多く、ホモシステイン低下以外のメカニズムの解明も今後の課題となります。
総じて、本研究はALS治療に新たな可能性を開いた重要な臨床試験であり、今後のさらなる研究や長期的な観察研究によって、その真の価値が明らかになることが期待されます。ALSという難病に対する新たな治療選択肢として、超高用量メチルコバラミン療法の発展に大きな期待が寄せられます。
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