Recent ChemRxiv on Biological and Medicinal Chemistry: October 03, 2024

2024年10月3日 11:16

Evaluating the Sensitivity, Selectivity, and Cross-reactivity of Lateral Flow Immunoassay Xylazine Test Strips
1. 目的:
この研究の目的は、市販されているキシラジン検出用テストストリップ（XTS）の性能を評価し、異なる製品間の感度、精度（再現性および堅牢性）、交差反応性、pHの変化および長期保存における安定性について比較することです。これにより、公衆衛生上のリスクを低減するための信頼性の高いキシラジン検出方法の提供を目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、市場に出回っている複数のベンダーからのキシラジンテストストリップ（XTS）を用いて、感度、再現性、交差反応性、pHの変化および温度変化に対する安定性を評価しました。評価には、尿中のpH変化と様々な温度条件下での6週間の保存状態を含む実験が行われました。また、リドカイン、レバミゾール、ケタミン、メタンフェタミン、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、セチリジンなどの干渉物質の交差反応性も検証されました。
3. 新規性および解決された問題:
この研究の新規性は、異なる製品間でのキシラジンテストストリップの性能を包括的に比較し、感度や精度だけでなく、交差反応性や保存条件下での安定性も評価した点にあります。これにより、キシラジンの低濃度検出が可能であることが確認され、公衆衛生リスクの低減に寄与する可能性が示されました。しかし、他の薬物との交差反応による偽陽性の可能性も指摘され、その解釈には注意が必要であるとされています。
4. 未解決の問題:
今後取り組むべき未解決の問題としては、キシラジンテストストリップの交差反応性の限界を詳細に文書化し、それを広範なハームリダクション戦略の一部として取り入れる必要があります。また、規制基準の欠如が指摘されているため、これらのテストストリップの精度と効果に関する規制基準を設定することも重要です。これらの問題に対処することで、キシラジンテストストリップをより信頼性の高いハームリダクションツールとして活用できるようになります。
title:
Evaluating the Sensitivity, Selectivity, and Cross-reactivity of Lateral Flow Immunoassay Xylazine Test Strips
author:
Saman, Majeed, Lena, Scott, Katherine , Davis, Ju, Park
date:
2024-10-01
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-6349z?rft_dat=source%3Ddrss

In-silico Analysis of Vitamin D Interactions with Aging Proteins: Docking, Molecular Dynamics, and Solvation-Free Energy Studies
1. 与えられた論文の目的:
この研究は、ビタミンDが老化に関連する分子標的とどのように相互作用するかを調査し、ビタミンDの抗老化特性の可能性を探ることを目的としています。具体的には、老化関連の経路に関与する主要なタンパク質とのビタミンD2およびD3の相互作用と安定性を分子ドッキングと動力学技術を使用して評価します。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、分子ドッキングと動力学技術を用いて、老化経路に関与する主要なタンパク質（SIRT1、mTOR、AMPK、Klotho、AhR、MAPK）とビタミンD2およびD3の相互作用と安定性を評価しました。また、ビタミンD2とD3の水および様々な有機溶媒における溶解性を比較するために溶解自由エネルギーが計算されました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究は、ビタミンDが老化に関連する分子標的とどのように相互作用するかを明らかにし、ビタミンDの抗老化効果の分子メカニズムを解明しました。特に、ビタミンD3とSIRT1の複合体がビタミンD2とSIRT1の複合体に比べてより高い安定性を示すことが分かりました。これらの知見は、老化および関連疾患を対象とした栄養補助食品の開発の基盤を築くものです。
4. 未解決問題:
ビタミンD2およびD3の低溶解性は、これらのビタミンが水溶性の環境よりも老化受容体に結合することを好むことを示唆していますが、これにより体内での有効性が制限される可能性があります。今後の研究では、ビタミンDの生体利用性を向上させる方法や、他の老化関連タンパク質との相互作用の詳細な解析が必要です。また、これらのビタミンが老化抑制にどの程度効果的であるかを評価する臨床試験も重要です。
title:
In-silico Analysis of Vitamin D Interactions with Aging Proteins: Docking, Molecular Dynamics, and Solvation-Free Energy Studies
author:
Andrew, Paluch, Edna, Tuntufye, Jofrey, Raymond, Musa, Chacha, Daniel, Shadrack, Lucas, Paul
date:
2024-10-01
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-nbwj3?rft_dat=source%3Ddrss

Biocatalytic Synthesis of Ribonucleoside Analogues Using Nucleoside Transglycosylase-2
1. 目的:
この研究は、抗ウイルス薬やオリゴヌクレオチド治療薬に広く使用される2'修飾リボヌクレオシドのアナログを合成するためのスケーラブルで環境に優しい合成戦略へのアクセスを目指しています。具体的には、Lactobacillus leichmanniiから得られたタイプIIヌクレオシド2'-デオキシリボシルトランスフェラーゼ（LlNDT-2）を用いて、天然のウリジンとシチジン糖ドナーを使用してリボヌクレオシドアナログの一連を準備することを目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、LlNDT-2の結晶構造と変異解析を用いて、ヌクレオベース交換とヌクレオシド糖ドナーの2'-置換体の基質耐性を定義しています。また、ヌクレオベースのプロファイリングを行い、プリンとピリミジンの両方のヌクレオベースが受け入れられることを特定しました。
3. 新規性や解決された問題:
この研究の新規性は、バイオカタリシス戦略を用いて、治療的に重要な2'修飾を含むヌクレオシドアナログを準備するための化学酵素的ルートを確立する機会を開くことにあります。また、このアプローチのスケーラビリティを示し、ミリモル規模でリボヌクレオシドを準備できることを示しています。
4. 未解決の問題:
将来の課題としては、さらに多様なヌクレオベースや2'-修飾を受け入れる能力を持つ酵素の開発、およびその合成戦略のさらなる最適化が挙げられます。これにより、より広範囲の治療薬の開発が可能になることが期待されます。
title:
Biocatalytic Synthesis of Ribonucleoside Analogues Using Nucleoside Transglycosylase-2
author:
Glenn, Burley, Gideon, Grogan, David , Hodgson, Admir, Salihovic, Andrea, Taladriz-Sender, Alex, Ascham, Paul , Hoskisson, Petja, Rosenqvist
date:
2024-10-01
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-qnhg0?rft_dat=source%3Ddrss

Backbone Nitrogen Substitution Restricts the Conformation of Glycine Residues in Protein β-Turns
1. 与えられた論文の目的:
この研究の目的は、グリシンの特定のβターン構造へのバイアスを引き出すために、アルファ炭素を窒素で置換することによる影響を検証することです。グリシンは他のアミノ酸ではアクセスできないバックボーンの構造を採用することができますが、特定の構造を指定することは困難であるため、この研究は重要な意味を持ちます。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、小分子モデルの研究に触発されて、バックボーンが修正されたペプチドの生物物理的分析を通じて、グリシンのβターン構造へのバイアスを確認しました。具体的には、アルファ炭素を窒素で置換したグリシンのペプチドを合成し、その構造と機能を詳細に分析することで、理論的な仮説を実証しました。
3. 新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、グリシンのアルファ炭素を窒素で置換することにより、特定のβターン構造へのバイアスが可能であることを実証した点にあります。これにより、グリシンが取りうるバックボーンの構造の理解を深め、特定の構造を指定する際の課題を一部解決しました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、他のアミノ酸においても同様の窒素置換がβターン構造にどのような影響を与えるかを調べること、また、置換したアミノ酸が生体分子としてどのように機能するかを詳細に分析することが挙げられます。さらに、このような修正が薬理学的に有用なペプチドやタンパク質の設計にどのように応用できるかも重要な研究テーマです。
title:
Backbone Nitrogen Substitution Restricts the Conformation of Glycine Residues in Protein β-Turns
author:
Fengyi, Gu, Robert, Newberry
date:
2024-10-01
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-dmwf7?rft_dat=source%3Ddrss

Unusual Directionality in Thioamide Hydrogen Bonds Can Stabilize β-Strands
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、チオアミドがβ-ストランドのバックボーン内での水素結合を強化する可能性があるという計算結果を確認することです。さらに、チオアミドをβ-ヘアピンモデルのバックボーンに組み込むことで、β-ストランドの安定性を制御する機会を探ることも目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、最小アミノ酸モデルを用いた分光分析を行い、チオアミドがβ-ストランドのバックボーン内での水素結合を強化するという予測を検証しました。この分析により、実験的な証拠を得ることができました。
3. 新規性や解決された問題:
従来、チオアミドはオキソアミドよりも弱い水素結合受容体とされていましたが、この研究により、チオアミドがβ-ストランドのバックボーン内で水素結合を強化する可能性があることが示されました。これは、チオアミドの生化学的な理解を深めるとともに、β-ストランド構造の安定性を制御する新たな方法を提供するものです。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、チオアミドを含む異なるタイプのペプチドやタンパク質構造での水素結合の影響をさらに詳細に調べること、また、チオアミドを利用したβ-ストランドの安定性制御のための具体的なアプローチや応用を開発することが挙げられます。これにより、チオアミドの機能性をさらに広げることが期待されます。
title:
Unusual Directionality in Thioamide Hydrogen Bonds Can Stabilize β-Strands
author:
Haoliang, Zheng, Robert W, Newberry
date:
2024-10-01
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-nb231?rft_dat=source%3Ddrss

FMOPhore for hotspot identification and efficient fragment-to-lead growth strategies
1. 与えられた論文の目的:
与えられた論文では、フラグメントベースの薬物設計（FBDD）において、リガンド効率（LE）と結合に大きな影響を与える可能性がある主要な結合部位残基（ホットスポット）を特定し、定量化することを目的としています。この目的のために、新しい完全自動化アルゴリズム「FMOPhore」が導入され、これを用いてホットスポットの検出とフラグメントからリードへの最適化設計戦略を効率的に進めることができます。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、量子力学フラグメント分子軌道（QM-FMO）計算を3D-タンパク質リガンドファーマコフォアモデルに適用し、新しいスコアリング関数「FP-score」を用いて結合部位残基をホットスポット残基（アンカー、トランジエント、アクセシブルの3カテゴリーにさらに分類）と非ホットスポット残基の2つのクラスに分類しました。また、16種類の異なるタンパク質標的に対して、ホロコンプレックスおよびアポ構造シナリオでアルゴリズムの堅牢性を試験しました。
3. 新規性および解決できた問題:
FMOPhoreアルゴリズムの新規性は、タンパク質の結合部位の柔軟性を扱うことにより、ホットスポットの検出を改善する点にあります。これにより、FBDDにおけるフラグメント成長や標的選択性の適用において、より効率的な戦略を実現することができます。また、自動化された完全な手法を提供することで、研究者がより迅速かつ正確にホットスポットを特定し、評価することが可能になります。
4. 未解決問題:
将来的には、さらに多くのタンパク質標的や異なるタイプのリガンドに対するアルゴリズムの適用性を拡大する必要があります。また、アルゴリズムの精度や速度の向上、さらにはユーザーフレンドリーなインターフェースの開発など、使い勝手を向上させるための改良も必要です。これらの問題に対処することで、FBDDの分野でのさらなる進展が期待されます。
title:
FMOPhore for hotspot identification and efficient fragment-to-lead growth strategies
author:
Peter, E.G.F. Ibrahim, Ulrich, Zachariae, Ian, Gilbert, Mike, Bodkin
date:
2024-10-01
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-r3rjr?rft_dat=source%3Ddrss

Exploring Alternative Zinc-Binding Groups in Histone Deacetylase (HDAC) Inhibitors Uncovers DS-103 as a Potent Ethylhydrazide-Based HDAC Inhibitor with Chemosensitizing Properties
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この研究では、リンカー領域と亜鉛結合グループに変異を持つペプトイドベースのHDAC阻害剤の一連の合成を行い、それらのHDAC阻害活性、抗マラリア活性、および通常およびシスプラチン耐性がある癌細胞株に対する細胞毒性を調査することを目的としています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
合成された化合物はHDAC阻害活性、抗マラリア活性、および細胞毒性について評価されました。特に、エチルヒドラジド20（DS-103）は、これらの初期スクリーニングで最も効果的な化合物であることが示されました。DS-103のHDAC6との複合体の結晶構造も取得され、これはHDAC酵素と複合したアルキルヒドラジドの最初の報告された結晶構造です。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、アルキルヒドラジドがHDAC酵素と複合した初めての結晶構造を提供したことにあります。また、DS-103はシスプラチン耐性を完全に逆転させる能力を持ち、シスプラチンとの相乗効果により癌細胞のDNA損傷とp21の発現を増加させ、カスパーゼ媒介のアポトーシスと細胞死を引き起こすことで、耐性癌細胞株に対する新たな治療戦略を提供しました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
さらなる研究として、DS-103の臨床試験に向けた安全性と有効性の評価が必要です。また、他のHDAC酵素との複合体の結晶構造解析を行い、より広範なHDAC阻害剤の設計と改良に役立てることが挙げられます。さらに、DS-103の抗マラリア活性のメカニズムについての詳細な研究も必要です。
title:
Exploring Alternative Zinc-Binding Groups in Histone Deacetylase (HDAC) Inhibitors Uncovers DS-103 as a Potent Ethylhydrazide-Based HDAC Inhibitor with Chemosensitizing Properties
author:
Finn Kristian, Hansen, Daniel, Stopper, Lukas, Biermann, Paris, Watson, jingyu, Li, Beate, König, Matthew, Gaynes, Lais Pessanha, de Carvalho, Maria, Hanl, Alexandra, Hamacher, Linda, Schäker-Hübner, Jana, Held, David, Christianson, Matthias, Kassack
date:
2024-10-01
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-837bd?rft_dat=source%3Ddrss

Synthetic intracellular nanostructures enhance cytotoxic T cell function via assembly-driven chemical engineering
1. 目的:
この研究は、細胞内で合成ペプチドナノ構造を組み立てることにより、細胞の生物学的機能を変化させる可能性を探ることを目的としています。特に、人間の細胞性T細胞内でのペプチドナノ構造の形成が、これらの細胞の生物物理学的特性を変化させ、がん細胞の排除効率を向上させるかどうかを検証しています。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、細胞性T細胞内のグルタチオンのレベルに応答して自己組織化する線形ペプチドに変換する酸化還元感受性のイソペプチドを導入しました。合成ペプチドナノ構造のin situ形成が細胞の硬直化をもたらし、T細胞活性化に関連するシグナルタンパク質のリン酸化増加と相関し、これががん細胞の排除効率の向上につながるデータを用いています。
3. 新規性と解決できた問題:
この研究の新規性は、細胞内で合成ペプチドナノ構造を自己組織化させることにより、細胞の機能を増強するという概念を実証した点にあります。これまでの合成細胞内組織は主に細胞プロセスを妨害するために使用されてきましたが、本研究では細胞の機能を向上させる可能性が示されました。特に、T細胞の生物物理学的特性の変化とがん細胞の排除効率の向上という具体的な問題を解決しました。
4. 未解決問題:
将来的には、この技術が他の種類の細胞や疾患に対してどのように応用できるかを探る必要があります。また、合成ペプチドナノ構造の長期的な細胞内安定性や、細胞に与える可能性のある他の影響についてもさらに研究を進める必要があります。これにより、治療法としての応用範囲が広がる可能性があります。
title:
Synthetic intracellular nanostructures enhance cytotoxic T cell function via assembly-driven chemical engineering
author:
Tanja, Weil, Sarah, Chagri, Anna, Burgstaller, Claudia, Schirra, Julian, Link, Zhixuan, Zhou, Patrick, Roth, Raphael, Meyer, Jana, Fetzer, Yong, Ren, Shutian, Si, Francesca, Mazzotta, Manfred, Wagner, Ingo, Lieberwirth, Katharina, Landfester, David Y.W., Ng, Oskar, Staufer
date:
2024-10-01
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-3lxgk?rft_dat=source%3Ddrss

Advancements in loop cyclisation approaches for enhanced pep1de therapeutics for targeting protein-protein
interactions
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この研究は、タンパク質間相互作用（PPI）の阻害を目的としています。これは、細胞機能の調節や生命プロセスにおいて重要な役割を果たしているため、現代医療において有望な治療標的とされています。具体的には、合成ペプチドループを利用して、PPIの重要な結合領域を模倣する戦略に焦点を当てています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、ターン誘導要素とプロリンの重要性を探求し、有利なコンフォメーションを促進するためのラクタム化を実現しています。また、AAVカプシド由来のループの合成を通じて、このアプローチが有効であることを検証しています。さらに、一鍋法によるマクロラクタム化の効率と選択性を向上させる手法を提案しています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、合成ペプチドループを用いてPPIの結合領域を模倣するという戦略にあります。特に、プロリンを活用して有利なペプチドのコンフォメーションを促進し、高純度の環状ペプチドを生成する点が挙げられます。また、一鍋法によるマクロラクタム化の手法は、ペプチド合成の範囲を広げるとともに、PPIの薬剤発見の課題を克服する新たな療法の開発に貢献する可能性を示しています。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
この研究方法のさらなる最適化、特に合成ペプチドの安定性や生体内での有効性を高めるための改良が必要です。また、異なるタイプのPPIに対してこの手法の適用可能性を広げるための研究も重要です。さらに、環状ペプチドの大規模な合成や実際の臨床への応用に向けた詳細な安全性評価も必要とされます。
title:
Advancements in loop cyclisation approaches for enhanced pep1de therapeutics for targeting protein-protein
interactions
author:
Lucia, Lombardi, Luke A., Granger, Robin J., Shattock, Daryl R., Williams
date:
2024-10-01
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-lj757?rft_dat=source%3Ddrss

SpaceHASTEN: A structure-based virtual
screening tool for non-enumerated virtual
chemical libraries
1. 与えられた論文の目的:
与えられた論文の主な目的は、膨大な非列挙化された化学空間から有効な化合物を効率的にスクリーニングするための新しいツール、SpaceHASTENの開発と検証です。このツールは、モレキュラードッキングを使用して、数十億もの分子から高スコアの化合物を見つけ出すことが可能です。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、DUD-Eデータセットから選ばれた3つの公開ターゲットを用いて、SpaceHASTENの有効性を検証しました。このデータセットは、薬剤発見のための標的として広く認識されているもので、信頼性の高い検証が可能です。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、非列挙化された化学空間を効率的にスクリーニングするためのツールを提供した点にあります。これまで、非列挙化された化学空間をスクリーニングするためのソフトウェアは存在せず、特にモレキュラードッキングを用いた方法はありませんでした。SpaceHASTENは、数十億に及ぶ分子から高スコアの化合物を効率的に見つけ出すことができ、薬剤発見のプロセスを加速させる可能性があります。
4. 未解決問題:
未来に取り組むべき未解決問題としては、さらなる化学空間の拡大と、より多様な化合物のスクリーニング能力の向上が挙げられます。また、SpaceHASTENのスケーラビリティとパフォーマンスの最適化も重要な課題です。さらに、異なるタイプのターゲットに対する適用性の検証も必要とされています。
title:
SpaceHASTEN: A structure-based virtual
screening tool for non-enumerated virtual
chemical libraries
author:
Tuomo, Kalliokoski, Ainoleena, Turku, Heikki, Käsnänen
date:
2024-10-01
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-pq40j?rft_dat=source%3Ddrss

MinKLIFSAI: a simple machine learning approach toward selective kinase inhibitor
1. 与えられた論文の目的:
この研究の目的は、薬物発見の分野において、特に構造が似ている様々なキナーゼ間での選択性を達成することが大きな課題であるとされています。この課題を克服するために、機械学習を活用してキナーゼの選択性を改善する方法を探求することです。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、PubChemデータベースから2023年1月のキナーゼ活性データをUniprot IDごとに収集しました。各Uniprot IDには固有のデータセットが関連付けられており、正確性を保証するために重複したデータポイントは削除されました。データセットが120ポイント未満の場合は除外され、各データポイントは活性データに基づいて「アクティブ（1）」または「非アクティブ（0）」として分類されました。予測のためにMACCSフィンガープリントとMorgan2（ECFP2）の2048ビット表現の2つのフィンガープリントアプローチが使用されました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、異なるフィンガープリントを用いてキナーゼの選択性を向上させる機械学習アプローチを採用した点にあります。MACCSフィンガープリントとMorganフィンガープリントの両方を使用し、ランダムフォレストと人工ニューラルネットワークモデルを適用することで、どのフィンガープリントがより効果的であるかを評価しました。その結果、MorganフィンガープリントがMACCSフィンガープリントよりも若干優れていることが示されました。
4. 未解決問題:
現在のデータでは、全てのキナーゼに対して機械学習を用いて信頼性の高い選択的阻害剤を発見するには不十分であるとされています。今後の課題としては、より多くのキナーゼデータを収集し、機械学習モデルをさらに改善することが挙げられます。これにより、キナーゼの選択性をさらに向上させることが期待されます。
title:
MinKLIFSAI: a simple machine learning approach toward selective kinase inhibitor
author:
Mohamed, Abdelalim
date:
2024-10-01
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-g10ch?rft_dat=source%3Ddrss

An Ultra-Deep Quantitative Plasma Proteomics Strategy
1. 目的:
この研究の目的は、血液中の低濃度のタンパク質/ペプチドのマススペクトロメトリーシグナルを強化し、濃縮を行わずに2000以上のタンパク質を288 SPDまたは5000のプラズマタンパク質を36 SPDのスループットで定量化する超感度戦略を提案することです。これにより、病気のバイオマーカーのスクリーニングにおいて、より深い洞察と正確なタンパク質定量が可能になります。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、TMTラベリングの多重化特性を利用して、ナノマテリアルで濃縮されたタンパク質の消化物からの同一ペプチドの「合計」MS1シグナルを集計し、通常のプラズマの消化物を用いた研究チャンネルでMS/MS断片化をより効率的かつ感度良くトリガーする戦略を使用しました。また、レポーターイオンは定量情報を提供します。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、ナノマテリアルによるタンパク質の濃縮を利用することなく、低濃度のタンパク質の識別と定量を可能にする超感度戦略を提案したことにあります。これにより、タンパク質の元の濃度を変えるリスクなしに、通常のプラズマ中の低濃度タンパク質の深いカバレッジが達成されました。さらに、ng/Lレンジまでの低濃度のプラズマタンパク質の正確で再現性のある定量が達成されており、これはまだ珍しい成果です。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、この超感度戦略をさらに最適化し、より多くの種類のタンパク質に対して同様のアプローチを適用する方法を開発することが挙げられます。また、この戦略を用いた病気の診断や予後予測における臨床的有用性をさらに検証する必要があります。
title:
An Ultra-Deep Quantitative Plasma Proteomics Strategy
author:
Jialin, Li, Chuanping, Zhao, Yuanyuan, Liu, Wanjun, Zhang, Weijie, Qin
date:
2024-09-30
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-lcmhl?rft_dat=source%3Ddrss

Substituent and heteroatom effects on parallel-displaced pi-stacking: Further evidence that short-range pi-pi interactions are not under electrostatic control
1. 目的:
この論文の主な目的は、芳香族環の並行移動に優先する現象、特にオフセットπ-スタッキングの背後にある原因を探求することです。特に、ハンター-サンダースモデルや四極子電気静的モデルを否定し、パウリ反発と分散の競合によってこの現象が駆動されるという代替的な説明「ファンデルワールスモデル」を提案しています。
2. 使用データ・情報:
この研究では、置換されたベンゼンやピリジン、ピリミジン、トリアジン、チオフェンなどの異なるヘテロサイクルを含む二量体の対称適応摂動理論を適用しました。これにより、広範囲の静電相互作用を調査し、エネルギー成分のプロファイルを共面スリップスタッキング座標に沿ってサポートしました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、オフセットπ-スタッキングが静電気的ではなく、ファンデルワールス力（特にパウリ反発と分散のバランス）によって駆動されるというモデルを支持している点にあります。これは、従来のハンター-サンダースモデルや四極子電気静的モデルとは異なる見解を提供し、これらのモデルを支持する証拠が見つからないと結論づけています。
4. 未解決問題:
将来の研究では、オフセットπ-スタッキングに影響を与える可能性のある他の要因や、異なる化学的置換が短距離の駆動力にどのように影響するかをさらに探求する必要があります。また、この知見を利用して、ソフトマテリアルやその他の超分子アーキテクチャの合理的な設計にどのように応用できるかを詳細に調査することも重要です。
title:
Substituent and heteroatom effects on parallel-displaced pi-stacking: Further evidence that short-range pi-pi interactions are not under electrostatic control
author:
John, Herbert, Brandon, Schramm, Montgomery, Gray
date:
2024-09-30
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-5k2b8-v2?rft_dat=source%3Ddrss

Chemo-Click: Receptor-Controlled and Bioorthogonal Chemokine Ligation for Real-time Imaging of Drug-Resistant Leukemic B Cells
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この研究の主な目的は、薬剤耐性を持つB細胞性白血病の細胞を選択的にイメージングするための新しいプラットフォームの開発です。特に、CXCR5およびCXCR3というケモカイン受容体を共発現する耐性細胞をリアルタイムで識別し、その分布を視覚化することに焦点を当てています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、人間のケモカインCXCL13およびCXCL10を改変し、それらにbioorthogonal tetrazine-BODIPYおよびBCNグループをC末端に導入することで、これらのケモカインがその固有の受容体CXCR5およびCXCR3を介して結合および内部化されることを利用しました。これにより、耐性B細胞の迅速な蛍光ラベリングが可能となりました。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、薬剤耐性B細胞を特異的に標識できる活性化可能なケモカインを用いることです。これまでの方法では、耐性細胞と感受性細胞を区別することが難しかったが、この新しい方法では、耐性B細胞のみを選択的にイメージングすることが可能になり、治療のパーソナライズに役立つ正確な細胞の識別が可能となりました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
この研究では、特定のB細胞性白血病の細胞を標識する技術を開発しましたが、他の種類の癌や他の疾患における薬剤耐性細胞の識別への応用可能性についてはまだ未解決です。また、この技術の臨床応用に向けて、安全性や効果のさらなる評価が必要です。
title:
Chemo-Click: Receptor-Controlled and Bioorthogonal Chemokine Ligation for Real-time Imaging of Drug-Resistant Leukemic B Cells
author:
Marco, Bertolini, Lorena, Mendive-Tapia, Utsa, Karmakar, Marc, Vendrell
date:
2024-09-30
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-x08ph?rft_dat=source%3Ddrss

Accelerating Fragment Based Drug Discovery using Grand Canonical Nonequilibrium Candidate Monte Carlo
1. 与えられた論文の目的:
与えられた論文では、フラグメントベースの薬物発見の初期段階において、フラグメント様分子の結合部位、結合モード、および結合親和性を正確に予測することを目的としています。具体的には、GCNCMC（grand canonical nonequilibrium candidate Monte Carlo）という計算手法を用いて、これらの目的を達成しようとしています。
2. 使用されたデータや情報:
GCNCMCは以前に、タンパク質-リガンド系で水分子の位置を正確に予測するために使用されており、関心領域への水の挿入や削除を試みることで、システムの熱力学的性質に基づいた厳格な受容テストに基づいて各提案された動きが評価されます。この手法をフラグメント様分子に適用し、実験的に確認されたフラグメント結合部位を迅速かつ確実に見つける能力を示しました。
3. 新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、GCNCMCをフラグメントベースの薬物発見に応用し、複数のフラグメント結合モードを事前の知識なしに正確にサンプリングできる点にあります。また、フラグメント分子の結合親和性を計算し、確立された方法である絶対結合自由エネルギー計算と一致する結果を得ました。GCNCMCは複雑な制約や複数の結合モードの処理、事後の対称性修正を必要としません。
4. 未解決の問題:
GCNCMCのアプローチが他のタンパク質-リガンド系や異なるタイプの分子に対してどの程度効果的かをさらに検証する必要があります。さらに、計算効率やアルゴリズムの最適化に関する課題も残されており、実際の薬物発見プロセスでの広範な適用にはこれらの問題の解決が必要です。
title:
Accelerating Fragment Based Drug Discovery using Grand Canonical Nonequilibrium Candidate Monte Carlo
author:
William, Poole, Jonathan , Essex, Marley, Samways, Davide, Branduardi, Richard, Taylor, Marcel, Verdonk
date:
2024-09-30
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-q9l5z?rft_dat=source%3Ddrss

Asymmetrical Calcium Ions Induced Stress and Remodeling in Lipid Bilayer Membranes
1. 目的:
この研究の主な目的は、Ca2+イオンがリポソーム膜の性質にどのような影響を与えるかを明らかにすることです。特に、リポソーム膜の二つの葉層に非対称的に分布したCa2+がどのように構造や流動性に影響を与えるかを詳細に調査しました。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、最近開発された多部位Ca2+モデルを使用し、POPCとPOPSから成る膜の性質に対するCa2+の影響を研究するために分子動力学シミュレーションを実施しました。これにより、膜の構造と流動性が大きく影響を受けることが観察されました。
3. 新規性と解決できた問題:
本研究の新規性は、Ca2+の非対称的な分布がリポソーム膜の二つの葉層に非対称的なストレスを引き起こし、Ca2+が豊富な側の負に帯電した葉層がより凝縮されることで膜のカーブを引き起こすという点にあります。このメカニズムの解明は、Ca2+と膜の相互作用に関連する多くの生物学的現象の理解を深めるものです。また、球状の小胞における大規模な変形を連続体力学を用いて研究し、特定のCa2+分布に依存して、多球形状に変形する可能性があることを示しました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、異なるタイプのリポソーム膜や異なる環境条件下でのCa2+の影響をさらに詳細に調査することが挙げられます。また、Ca2+分布の制御が膜のカーブやその他の物理的性質にどのように影響を与えるかを理解するための実験的および理論的研究が必要です。これにより、化学的、生物学的、ナノシステムにおける膜の曲率を操作する新たな方法が開発される可能性があります。
title:
Asymmetrical Calcium Ions Induced Stress and Remodeling in Lipid Bilayer Membranes
author:
Chen, Song, Chang, Liu, Qi, Zhong, Rui, Ma, Kai, Kang
date:
2024-09-30
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2022-24qv4-v2?rft_dat=source%3Ddrss

Distinct Valence States of the [4Fe4S] Cluster Revealed in the Hydrogenase CrHydA1
1. 目的:
この研究は、水素経済のための生物システムの活用には、鉄硫黄(FeS)クラスターを含むタンパク質の詳細な理解が必要であるとしています。特に、シンプルでよく特徴づけられた[FeFe]-水素化酵素であるクラミドモナス・レインハルディのHydA1水素化酵素(CrHydA1)に焦点を当て、そのFeSクラスターの複雑な常磁性状態を電子常磁性共鳴(EPR)分光法を用いて研究することを目的としています。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、複数の周波数および温度変化に対応するパルスEPR実験を行い、単一の[4Fe4S]クラスターから生じる二つの異なるクラスター種の存在を報告しています。これらの種は、その軸性および菱形EPR応答によって特徴づけられ、酸化還元電位とpHレベルに依存して互いに変換します。さらに、分子動力学シミュレーションと量子力学計算を用いて、二次球残基であるArg227とLys228が[4Fe4S]クラスターの二元応答の原因となる可能性を特定しました。
3. 新規性や解決した問題:
この研究は、[4Fe4S]クラスター内で二つの異なる種が存在し、それらが互いに変換することを初めて明らかにしました。また、Arg227とLys228というアミノ酸がクラスターの価数再配置を引き起こし、観測された分光学的差異を説明する可能性があることを示しました。これにより、水素化酵素の触媒機構における中心的な役割だけでなく、同様の特徴を持つ他のFeS含有金属タンパク質の分析に対する貴重な洞察が提供されました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、この[4Fe4S]クラスターの動的挙動が具体的にどのように水素化酵素の触媒活性に寄与しているのかを明らかにすること、また、これらの知見を基にして他のFeSクラスターを含むタンパク質の機能解明にどのように応用できるかを探求することが挙げられます。
title:
Distinct Valence States of the [4Fe4S] Cluster Revealed in the Hydrogenase CrHydA1
author:
Müge, Kasanmascheff, Dimitrios, Pantazis, Thomas, Happe, Claudia, Brocks, Astrit, Veliju, Victor, Selve, Sergius, Boschmann, Shalini, Yadav, Melanie, Heghmanns
date:
2024-09-27
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-zrq0s?rft_dat=source%3Ddrss

Late-stage Minimal Labeling of Peptides and Proteins for Real-time Imaging of Cellular Trafficking
1. 目的:
この研究の主な目的は、未保護のペプチドやタンパク質に対して、生物活性を保持しつつ、生細胞イメージングが可能な新しい後段階のラベリング戦略を開発することです。これにより、細胞内取り込みと細胞内トラフィッキングのライブセルイメージングを実現します。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、線形および環状ペプチドのCys残基にS-架橋型ニトロベンゾジアゾールをPd介在アリル化によって選択的に導入し、良好な収率と高純度でラベル付けを行いました。また、フルオロゲン性を持つ化学的に安定なラベル付きペプチドを用いて、洗浄不要のイメージング研究を行いました。さらに、細胞内透過ペプチドのネイティブ様アナログを用意し、その内部化経路をフルオレッセンス寿命イメージングで時間経過解析を行い、mCCL2というケモカインタンパク質をラベル付けして、ライブマクロファージ内での受容体媒介性エンドサイトーシスによる内部化をモニタリングしました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、生物活性を損なうことなく、未保護のペプチドやタンパク質を直接的かつ効率的にラベル付けできる新しい後段階のフルオロゲンラベリング戦略を提供する点にあります。これにより、生細胞内でのペプチドやタンパク質の動的な内部化イベントを直接観察することが可能になりました。また、従来の方法では困難だった、細胞内でのペプチドやタンパク質の取り込み経路やトラフィッキングをリアルタイムで観察する問題を解決しました。
4. 未解決の問題:
この研究では、特定のペプチドやタンパク質に対して効果的なラベリング戦略を提供しましたが、すべてのペプチドやタンパク質に対して同様に効果的であるかどうか、また、他の生物学的分子に対してもこの技術が適用可能かどうかは今後の課題です。さらに、ラベル付けされたペプチドやタンパク質の長期的な安定性や、生体内での挙動についても更に詳細な研究が必要です。
title:
Late-stage Minimal Labeling of Peptides and Proteins for Real-time Imaging of Cellular Trafficking
author:
Ferran, Nadal-Bufi, Raj V., Nithun, Fabio, de Moliner, Muhammad, Jbara, Marc, Vendrell, Xiaoxi, Lin, Shaimaa, Habiballah
date:
2024-09-27
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-d7bj8?rft_dat=source%3Ddrss

Discovery of a broad-spectrum, fluorinated macrobicyclic antibiotic through chemical synthesis
1. 与えられた論文の目的:
BT-33という新しいフルオロ化マクロバイシクリックオキセパノプロリナミド系抗生物質の発見を報告し、その構造活性関係を明らかにし、多剤耐性を持つグラム陽性およびグラム陰性細菌の成長を強力に抑制することを目的としています。また、その代謝安定性の向上や前駆体であるクレソマイシンやイボキサマイシンと比較して生体内での半減期が延長されることを示しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、X線結晶構造解析を用いてBT-33と細菌リボソームとの複合体の構造を決定しました。さらに、可変温度1H-NMR実験、密度汎関数理論計算、および振動円偏光二色性分光法を使用して、BT-33のマクロバイシクリックホモログとC7-デスメチルアナログを比較しました。
3. 新規性や解決された問題:
BT-33は、新たに導入されたフルオリン原子が核酸塩基G2505と追加のファンデルワールス接触を形成することが明らかになりました。これにより、抗生物質のリボソームへの結合が強化され、その結果、多剤耐性細菌に対する抗菌活性が向上しました。また、C7-メチル基がマクロサイクリックリングをリボソーム結合のために高度に事前整列された構造に固定化することが示されました。
4. 未解決の問題:
BT-33の臨床応用に向けた安全性評価や副作用の詳細な調査が必要です。また、他の多剤耐性細菌に対する有効性の範囲を拡大するための研究も必要とされます。さらに、BT-33の合成プロセスの最適化や生産コストの削減に関する研究も今後の課題です。
title:
Discovery of a broad-spectrum, fluorinated macrobicyclic antibiotic through chemical synthesis
author:
Ben , Tresco, Kelvin , Wu, Antonio , Ramkissoon, Elena, Aleksandrova, Michael , Purdy, Dominic , See, Richard, Liu, Yury, Polikanov, Andrew , Myers
date:
2024-09-27
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-llv6q?rft_dat=source%3Ddrss

Machine Learning Applications in Drug Discovery
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
このレビューは、薬物発見における機械学習（ML）の現在の応用について包括的な分析を提供し、薬物開発パイプラインの様々な段階におけるその変革的な影響に焦点を当てています。研究者にMLが薬物発見を革命的に変える可能性を十分に理解してもらい、これらの技術を効果的に活用するための洞察を提供することを目的としています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
このレビューでは、教師あり学習、教師なし学習、ニューラルネットワーク、強化学習などの主要なML手法に焦点を当て、それらの基本原理と薬物発見プロセスへの具体的な貢献を検討しています。また、MLアルゴリズムが薬物-標的相互作用の予測、薬物設計の最適化、臨床試験プロセスの効率化にどのように利用されているかを示す事例研究や最近の進歩を探求しています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
このレビューの新規性は、薬物発見の各段階におけるMLの具体的な貢献を詳細に分析し、それによって薬物の標的予測、設計最適化、臨床試験の効率化といった複数の重要な問題を解決している点にあります。これにより、薬物開発の効率と精度が大幅に向上する可能性が示されています。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
ML技術の実装における課題や限界についての議論があり、これらの技術が直面する主要な問題の一つに、アルゴリズムの透明性や解釈可能性が挙げられます。また、データの質や量に依存するため、高品質なデータの確保も重要な未解決問題です。さらに、倫理的な問題や規制の遵守も、今後の研究で取り組むべき重要な課題です。
title:
Machine Learning Applications in Drug Discovery
author:
Sadettin Y, Ugurlu
date:
2024-09-26
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-1zwr6-v2?rft_dat=source%3Ddrss

Investigation of metallacages for cisplatin encapsulation using Density Functional Theory (DFT)
1. 目的:
この研究の主な目的は、新しい超分子薬物送達システム、特にメタラケージ（M2L4）を最適化して、シスプラチンを代謝から保護するために包み込むことです。これにより、シスプラチンの臨床的な成功に関わる問題点、例えば神経毒性、耳毒性、腎毒性、および薬剤耐性を克服することが期待されます。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、異なる金属（Pt2+、Pd2+、Ni2+、Cu2+、Au3+）を使用して10種類のメタラケージの形状と安定性を調査しました。具体的には、密度汎関数理論（DFT）メソッドを用いて、シスプラチンの分子を1つまたは2つ包み込むための研究が行われました。計算にはWebMoを使用し、理論としてPBE0とハートリーフォックを、基底セットとしてLanL2DZを適用しました。
3. 新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、シスプラチンを包み込むためのメタラケージの最適化にあります。特に、Endo-N Ni2L4およびEndo-N Cu2L4ケージがシスプラチンを1つまたは2つ包み込むのに最適であることが明らかにされました。これにより、シスプラチンの効果を高めると同時に副作用を減少させる可能性があります。また、Endo-Cケージが基底状態エネルギーよりも高いエネルギーを持っていることが判明し、Endo-Nケージがシスプラチンの包含に適していることが示されました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、これらのメタラケージの生体内での安全性と効果を評価する臨床試験が必要です。また、他の金属やリガンドの組み合わせによるメタラケージのさらなる探索も重要です。さらに、薬物送達システムとしての実用化に向けた製造プロセスやコスト効率の改善も求められます。
title:
Investigation of metallacages for cisplatin encapsulation using Density Functional Theory (DFT)
author:
Sadettin Yavuz, Ugurlu
date:
2024-09-26
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-mp5z0?rft_dat=source%3Ddrss

Computational Methods in Drug Discovery and Development
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
このレビューは、医薬品発見において現在使用されている最も顕著な計算方法の詳細な概観を提供することを目的としています。これにより、研究者がこの急速に拡大している分野に貢献し、適応するための必要な洞察を装備することを目指しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
論文からは、具体的なデータや情報の使用についての詳細は明らかにされていませんが、分子モデリングから機械学習アルゴリズムに至るまでの計算方法が議論されています。これらの方法の原理、応用、および将来の進展の可能性が分析される予定です。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
論文からは、新規性や具体的に解決された問題についての直接的な言及はありません。しかし、このレビューが計算薬物発見の分野における様々なアプローチについての包括的な理解を深めることを意図していることが示唆されています。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
論文によれば、計算薬物発見の分野における未解決問題として、新しい計算方法の開発や既存の方法の改善、これらの方法のさらなる応用の可能性の探求が挙げられます。また、急速に進化するこの分野において最新の進歩に追いつくための継続的な研究が必要です。
title:
Computational Methods in Drug Discovery and Development
author:
Sadettin Yavuz, Ugurlu
date:
2024-09-26
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-ltmj2?rft_dat=source%3Ddrss

Designing Mimosine-Containing Peptides as Efficient Metal Chelators: Insights from Molecular Dynamics and Quantum Calculations
1. 与えられた論文の目的:
この研究の目的は、ミモシンを含むペプチドが金属カチオン（Zn2+、Ni2+、Fe2+/3+、Al3+など）と結合する能力を利用して、抗微生物および抗がん特性を持つ治療薬としての可能性を探ることです。さらに、これらのペプチドを効率的なキレート剤として設計するために必要な構造的および熱力学的要因を明らかにすることを目指しています。
2. 用いられたデータや情報:
この研究では、長時間の分子動力学（MD）シミュレーションと量子計算を用いて、ミモシン含有ペプチドの詳細な解析を行いました。これにより、金属結合親和性の高いペプチドの設計に不可欠な要因を特定しました。また、既存のアルミニウムキレート剤（デフェリプロンやクエン酸など）と比較して、これらのペプチドが同等の金属結合親和性を達成できることも示されました。
3. 新規性および解決された問題:
この研究の新規性は、ミモシンを含むペプチドが金属との結合において、ペプチドの背骨がエントロピー罰則を軽減する重要な役割を果たすことを明らかにした点にあります。また、プロリン残基を導入することや配列長を最適化することで、このエントロピー罰則を調節する戦略を提案しました。これにより、短いペプチドと金属の間の複合体において重要な熱力学的特性の評価が可能となりました。
4. 未解決の問題:
将来的には、これらのペプチドキレーターの生物学的および臨床的応用に向けて、さらなる研究が必要です。具体的には、これらのペプチドキレーターの体内での安全性、効果、代謝に関する研究が挙げられます。また、さまざまな金属カチオンに対する結合特異性と効率をさらに向上させるための配列や構造の最適化も重要な課題です。
title:
Designing Mimosine-Containing Peptides as Efficient Metal Chelators: Insights from Molecular Dynamics and Quantum Calculations
author:
David, De Sancho, David, Silva-Brea, Julen, Aduriz-Arrizabalaga, Xabier, López
date:
2024-09-26
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-m751k?rft_dat=source%3Ddrss

Simple, Enantiocontrolled Azetidine Library Synthesis via Strain Release Functionalization of 1-Azabicyclobutanes
1. 与えられた論文の目的:
この論文では、複雑な立体純粋なアゼチジンをアクセスするためのシンプルでモジュラーな、プログラマブルな方法を開発することが目的です。これにより、それ以前は労力がかかっていた立体定義されたアゼチジンの並列合成が可能になります。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、アゼチジンの立体選択的かつ化学選択的に結合する性質を利用して、人間のがん細胞内で活性を持つタンパク質を特定するためのステレオプローブセットが用意され、評価されました。これには、特定の立体化学的および化学的選択性を持つリガンドと結合するタンパク質を明らかにするための活性ベースのタンパク質プロファイリングが含まれます。
3. 新規性および解決された問題:
この研究の新規性は、アゼチジンの合成において、従来の方法よりも少ない労力で多様な立体化学的に定義されたアゼチジンを効率的に合成できる点にあります。また、開発された合成法は、アゼチジンの機能化を通じて内部の緊張を解放することで、これを実現しています。これにより、薬剤発見や生物学的研究において重要な役割を果たす立体純粋なアゼチジンのアクセスが容易になりました。
4. 未解決の問題:
将来的には、さらに多くの異なるタンパク質と結合する立体化学的に異なるアゼチジンの合成を拡張すること、また、これらのアゼチジンが具体的にどのような生物学的プロセスに影響を与えるのかを明らかにするための研究が必要です。さらに、これらのアゼチジンを用いた治療法の開発や、他の疾患モデルへの適用可能性も探求されるべきです。
title:
Simple, Enantiocontrolled Azetidine Library Synthesis via Strain Release Functionalization of 1-Azabicyclobutanes
author:
Phil S., Baran, Benjamin F., Cravatt, Michael , Bielecki, Molhm, Nassir, Hayden A. , Sharma, Nathanyal J. , Truax, Nicholas , Raheja, Ty M. , Thompson, Tamara , El-Hayek Ewing, Bruno, Melillo
date:
2024-09-25
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-cmvd4?rft_dat=source%3Ddrss

A Critical Factor in Reactive Oxygen Species (ROS) Studies: The Need to Understand the Chemistry of the Solvent Used
1. 目的:
この論文の主な目的は、活性酸素種（ROS）の濃度を測定する際に生じる問題点についての理解を深め、特に有機溶媒であるDMSOがROSの測定結果にどのように影響を与えるかを明らかにすることです。これにより、ROSの研究におけるデータの正確性を向上させることを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
論文では、DMSOが高塩素酸によって急速に酸化されるという化学的反応を取り上げています。この酸化反応が、バッファー、細胞培養媒体、細胞培養、細胞溶解液におけるROS測定結果にどのように影響を与えるかを説明しています。
3. 新規性と解決できた問題:
この研究の新規性は、ROSの測定において広く使用されているDMSOという有機溶媒が、実験結果にどのように影響を与えるかを明らかにした点にあります。特に、DMSOがROSと反応して誤った測定結果をもたらす可能性があることを指摘し、これまで見過ごされがちだった要因に光を当てました。
4. 未解決問題:
将来的には、DMSO以外の他の有機溶媒がROS測定にどのような影響を与えるかをさらに研究する必要があります。また、ROSの濃度と生物学をより厳密に研究するための追加的な研究が求められています。このような研究を通じて、ROS測定の精度をさらに向上させ、誤った主張を避けるための方法論を確立することが重要です。
title:
A Critical Factor in Reactive Oxygen Species (ROS) Studies: The Need to Understand the Chemistry of the Solvent Used
author:
Shubham, Bansal, Binghe , Wang
date:
2024-09-25
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-mvvbc?rft_dat=source%3Ddrss

The Synthesis of Sulfonyl Fluoride Functionalized 2-Aminothiazoles using a Diversity Oriented Clicking Strategy
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この研究は、未だ報告されていないスルホニルフルオライド機能化された2-アミノチアゾールの合成を目的としています。これらの化合物は優れた収率で合成され、幅広い機能性を持ち、単一の生成物に対して選択性が高いという特徴があります。さらに、これらの新規2-アミノチアゾールの多様化をSuFExクリック化学を用いて示しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、16種類の新規スルホニルフルオライド機能化2-アミノチアゾールの合成に成功し、それぞれの化合物の収率（良好から優れた収率）と、反応の単純さ、広範な機能性の耐性、および選択性に関するデータを提供しています。また、これらの化合物のSuFExクリック化学を通じた多様化の例も示されています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、スルホニルフルオライドを含む2-アミノチアゾールの類を初めて合成した点にあります。これにより、SuFExクリック化学を通じてさらに多様な化合物へと展開することが可能になりました。また、この方法は単一の生成物に対する高い選択性を示し、多くの機能性を持つ基質に対しても反応が進行するため、広範な応用が期待されます。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、これらの新規2-アミノチアゾールのさらなる応用範囲の拡大、具体的な生物学的または医薬的な活性の評価、そして反応機構のさらなる詳細な解析が挙げられます。これらの化合物がどのような新しい特性や機能を持つかを探ることが、今後の研究で重要になるでしょう。
title:
The Synthesis of Sulfonyl Fluoride Functionalized 2-Aminothiazoles using a Diversity Oriented Clicking Strategy
author:
Christopher J., Smedley, Joshua, Kop, Carol, Hua
date:
2024-09-25
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-5dmml?rft_dat=source%3Ddrss

The Fourth CACHE Challenge – A Comprehensive Drug Discovery Workflow to Discover Potential Inhibitors of the Tyrosine Kinase Binding Domain of Cbl-b
1. 目的:
CACHE Challenge #4では、Cbl-bのチロシンキナーゼ結合ドメイン（TKBD）の新規阻害剤を特定することを目的としています。人間の介入を排除した自動化されたワークフローを使用して、最終的な化合物リストの選択を行いました。
2. 使用したデータや情報:
構造とSAR分析、広範なファーマコフォアモデリングを含むワークフローを設計しました。選択した分子ライブラリーは約4800万個の化合物（Enamine REAL database Diversity Set）で、医薬化学のガイドライン（Lipinski, Veber, Lilly med chem rules）に基づいてフィルタリングされ、約1940万個の化合物が選択されました。これらの化合物から約3億800万のコンフォーマーを生成し、ファーマコフォアモデルに対してスクリーニングし、約34万個の化合物をさらに分析しました。Fittedを使用してこれらの化合物をスコアリングしランキングし、約10万6000個の化合物がスコアリングの閾値をクリアし、Cbl-bのTKBDに対してドッキングされました。最終的に200個の化合物がMDシミュレーションに選ばれ、MM-PBSAフレームワークを使用してMD軌道から相対的な結合自由エネルギーを取得しました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、人間の介入を排除した完全自動化されたワークフローを用いてCbl-bのTKBDの新規阻害剤を特定する点にあります。また、大規模な化合物ライブラリから有効な候補を選出し、効率的にスクリーニングすることが可能になりました。
4. 未解決問題:
この研究では、選ばれた化合物の生物学的な効果や安全性に関する実際の実験データはまだ得られていません。将来的には、これらの化合物の生体内での効果を検証し、さらに臨床試験に向けての評価が必要です。また、より多様なタイプの化合物に対するスクリーニング方法の改善も求められます。
title:
The Fourth CACHE Challenge – A Comprehensive Drug Discovery Workflow to Discover Potential Inhibitors of the Tyrosine Kinase Binding Domain of Cbl-b
author:
Joshua, Pottel, Mihai, Burai-Patrascu, Ophélie, Rostaing, Matej, Janežič, Antoine, Moitessier, Suneel Kumar, B. V. S., Nicolas, Moitessier
date:
2024-09-25
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-3nh4r?rft_dat=source%3Ddrss

Thiophosphate Bioisosteres of Inositol Hexakisphosphate Enhances Binding Affinity and Residence Time to Bacterial Virulence Factors.
1. 目的:
この研究の主な目的は、哺乳類細胞のシグナリングに重要な役割を果たすイノシトールリン酸の一種であるミオイノシトールヘキサキスリン酸（IP6）の研究における問題点を解決することにあります。IP6はその高い電荷密度によって病原体の毒素因子の構造を再構築し、酵素活性を活性化するとされていますが、その不安定性や水溶性の低さ、沈殿しやすさが研究を困難にしています。そこで、チオリン酸を用いたバイオイソステレであるミオイノシトールヘキサキスチオリン酸（IT6）がこれらの問題を軽減できるかどうかを評価することが目的です。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、IT6の化学的特性を評価し、そのフィチン酸耐性や溶解性が向上していることを確認しました。さらに、IT6がサルモネラ・エンテリカ・セロバール・チフィムリウムのAvrA、ビブリオ・パラヘモリティクスのVopA、クロストリジオイデス・ディフィシルのTcdBといった病原体の毒素因子に結合する生物物理学的特性を調査し、IT6の高い電荷密度がこれらのタンパク質への結合親和性と滞在時間を増加させ、結合状態の安定化を向上させることを示しました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、チオリン酸を用いることでIP6のフィチン酸耐性の問題と溶解性の問題を克服し、さらにIT6の電荷密度を高めることで、タンパク質との結合特性を改善した点にあります。これにより、IP6の研究が困難であった問題を解決し、構造生物学研究や医薬化学における貴重なツールとしての利用が期待されます。
4. 未解決問題:
今後の研究では、IT6が実際の生体内でどのように機能するかを明らかにするための詳細な生物学的検証が必要です。また、IT6の毒素因子以外のタンパク質への影響や、長期的な安全性に関する研究も必要とされます。さらに、IT6を用いた治療薬の開発に向けた臨床試験への応用も今後の課題です。
title:
Thiophosphate Bioisosteres of Inositol Hexakisphosphate Enhances Binding Affinity and Residence Time to Bacterial Virulence Factors.
author:
Bastien, Castagner, Rebecca, Cummer, Garvit, Bhatt, Lauren M., Finn, Bettina G., Keller, Bhushan, Nagar
date:
2024-09-25
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-5058z-v2?rft_dat=source%3Ddrss

Trogocytosis targeting chimeras (TrogoTACs) for targeted protein transfer
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この研究の主な目的は、遺伝的介入を行わずに細胞表面のタンパク質を修復または変更する新しい方法を開発することです。具体的には、異なる細胞間でのタンパク質の移動を誘導する双特異性分子、トロゴタックス（TrogoTACs）を開発し、病気に関連するタンパク質を効率的に転送する技術を提供します。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、細胞間でのタンパク質の移動を誘導するために設計されたトロゴタックス（TrogoTACs）という双特異性分子を用いたデータを提供しています。これらの分子は、B細胞受容体CD22を標的とし、標的細胞の表面分子に結合する抗体と化学的に連結されています。さらに、細胞モデルを通じて、PD-1、CD25、EGFR、HER2などの治療的に重要なタンパク質の効率的な転送が実証されています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、遺伝的操作を伴わずに細胞表面タンパク質を修復または変更する能力にあります。トロゴタックスは、特定の細胞間でのタンパク質の移動を誘導することができ、これにより病理学的に重要なタンパク質が不足している状態を克服することが可能になります。また、MHCクラスIのトロゴサイトーシスがT細胞の活性化と細胞殺傷を引き起こすことも示されており、免疫療法の新たな可能性を開いています。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
この技術の安全性と効果のさらなる評価が必要です。特に、長期的な影響や潜在的な副作用に関する研究が不可欠です。また、異なる病態や病気のモデルにおけるこの技術の適用可能性や効果についても、さらなる研究が求められています。最終的には、臨床試験を通じてこの技術の人間での使用に向けた安全性と有効性を確認する必要があります。
title:
Trogocytosis targeting chimeras (TrogoTACs) for targeted protein transfer
author:
Nicholas, Till, Muthukumar, Ramanathan, Kang, Yong Loh, Carolyn, Bertozzi
date:
2024-09-25
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-k7kn2-v2?rft_dat=source%3Ddrss

Chemoproteomic mapping of the N-terminal cysteinome
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、N末端システインの酸化状態がタンパク質の安定性にどのように影響するかを明らかにすることです。特に、アルギニル化とプロテアソームによる分解を介してタンパク質の安定性が制御されるメカニズムを解明し、N末端システインの反応性と豊富さを生細胞内で検出可能な新しいプローブを用いて評価することです。
2. 使用されたデータや情報:
研究では、新しく開発されたN末端システインを標的とするプローブを使用しました。これらのプローブは生細胞内でN末端システインに結合し、その酸化状態を識別することができます。また、低酸素状態下での反応性と豊富さの変化を直接検出するために用いられ、数百のN末端システインを同定することができました。
3. 論文の新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、N末端システインの反応性と豊富さを生細胞で直接検出する方法を初めて示した点にあります。これまでN末端システインの酸化状態を検出する方法が報告されていませんでしたが、この研究により、タンパク質の安定性に影響を与える重要なプロテアソーム経路に関する知識が拡大することが期待されます。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、他のタンパク質や異なる細胞条件下でのN末端システインの酸化状態の変化をさらに詳細に調べることが挙げられます。また、これらのプローブを用いた研究が他の生物学的プロセスや疾患メカニズムにおいてどのように応用できるかを探ることも重要です。
title:
Chemoproteomic mapping of the N-terminal cysteinome
author:
Thomas, Poulsen, Esben, Svenningsen, Fatih, Demir, Florian, Kromm, David, Olagnier, Anna, Rahimic, Markus, Rinschen
date:
2024-09-24
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-4w549?rft_dat=source%3Ddrss

Martini 3 building blocks for Lipid Nanoparticle design
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
与えられた論文は、リポソームナノ粒子（LNP）を用いた先進的な薬物および遺伝子の配送システムの開発を目的としています。これには、特定の負荷物と細胞ターゲットに最適化された粒子の設計が含まれます。また、この技術の理解を深めるために、分子動力学（MD）シミュレーションや粗視化モデル（CGモデル）を用いた研究が必要です。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、Martini 3ライブラリを拡張し、LNPの重要な成分をカバーする100以上のイオナイザブルリピッド（IL）モデル、自然に存在するステロールモデル、およびPEG化リピッドモデルを含む新しいリピッドモデルを提供しました。また、異なるリピッド配合の融合効率をスクリーニングする初期プロトコルと、CG解像度でのLNP全体の構築方法も提示しています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、Martini 3ライブラリの大幅な拡張にあり、これによりLNPの研究に必要な多くの新しいリピッドモデルが利用可能になりました。これにより、LNPの構造や動態をより詳細にシミュレーションすることが可能となり、特定の薬物配送システムの設計と最適化が進むことが期待されます。また、異なるリピッド配合の効率的なスクリーニング方法を提供することで、より効果的なLNP配合の開発が可能になりました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の研究では、提供されたCGモデルを使用して、さらに多くのLNP成分の詳細な分析や、実際の生物学的環境でのLNPの挙動をシミュレートする必要があります。また、実験的検証を通じてモデルの精度をさらに高めることや、異なるタイプの細胞や病態に対するLNPの特異性を高める研究も必要です。
title:
Martini 3 building blocks for Lipid Nanoparticle design
author:
Lisbeth Ravnkilde, Kjølbye, MARIANA , VALÉRIO, MARKÉTA , PALONCÝOVÁ, LUÍS , BORGES-ARAÚJO, ROBERTO, PESTANA-NOBLES, FABIAN , GRÜNEWALD, BART , M. H. BRUININKS, ROCÍO , ARAYA-OSORIO, MARTIN , ŠREJBER, RAUL , MERA-ADASME, LUCA , MONTICELL, SIEWERT , J. MARRINK, MICHAL , OTYEPKA, SANGWOOK , WU, PAULO, C.T. SOUZA
date:
2024-09-24
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-bf4n8?rft_dat=source%3Ddrss

An integral activity-based protein profiling (IABPP) method for higher throughput determination of protein target sensitivity to small molecules
1. 目的:
与えられた論文では、アクティビティベースプロテインプロファイリング（ABPP）という化学プロテオミクス技術を用いて、複雑なプロテオーム中の活性酵素を選択的かつ共有結合的にラベル付けする方法を進化させることを目的としています。特に、化学物質が特定のタンパク質活性にどのように影響を与えるかをプロファイリングするための競合的ABPPアプローチを強化し、化学物質の潜在的な有害影響を理解するために有効です。
2. 使用データ・情報:
この研究では、モデル有機リン酸化合物であるパラオキソンを対象として、広範囲の濃度でのターゲット感受性の差を識別できる競合的ABPP法を提示しました。以前に開発されたOP-ABPs（有機リン酸化合物用アクティビティベースプローブ）を用いて、ABPPサンプルのタンデム質量タグ（TMT）マルチプレクシングの条件を最適化し、様々なパラオキソン濃度での従来の競合的ABPPと、その濃度範囲をまたぐサンプルのプーリングを比較しました。
3. 新規性・解決した問題:
この研究の新規性は、競合的ABPPサンプルにおける積分強度の小さな差と大きな差を用いて、それぞれ低感度タンパク質と高感度タンパク質を区別する方法を提案した点にあります。この方法により、全体のサンプル数を増やすことなく、化学物質によるタンパク質の影響をより迅速にスクリーニングすることが可能になります。
4. 未解決問題:
将来の課題としては、さまざまな化学物質に対してこの手法を適用し、その効果的な範囲や限界を詳細に調査することが挙げられます。また、この手法を用いて得られるデータの解釈や、それに基づくリスク評価の精度を向上させるための研究も必要です。
title:
An integral activity-based protein profiling (IABPP) method for higher throughput determination of protein target sensitivity to small molecules
author:
Vivian S., Lin, Aaron T., Wright, Stephen J., Callister, Leo J., Gorham, Gerard X., Lomas, Agne, Sveistyte, John T., Melchior, Priscila M., Lalli, Chathuri J., Kombala, Tong, Zhang, Vanessa L., Paurus
date:
2024-09-24
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-jg6bn-v2?rft_dat=source%3Ddrss

Dipeptidic Phosphonates: Potent Inhibitors of Pseudomonas aeruginosa Elastase B Showing Efficacy in a Murine Keratitis Model
1. 目的:
この研究の主な目的は、病原体である緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）の毒性を減少させる戦略として、その外部エラスターゼであるLasB（亜鉛依存性プロテアーゼ）の阻害剤を開発することにあります。この酵素は菌の感染力に寄与しているため、LasBを標的とすることは感染症の治療において有望なアプローチとされています。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、構造に基づく薬物発見アプローチを用いて、新しいシリーズの二ペプチド型ホスホネートを設計・合成しました。これらの化合物はin vitro（試験管内の実験）およびin vivo（動物実験）で評価され、優れた薬物動態プロファイル、人間のオフターゲットに対する優れた選択性、そしてマウスの毒性試験において良好な耐容性が確認されました。さらに、マウスモデルの緑膿菌角膜炎モデルでのin vivo効果も、抗生物質メロペネムとの併用により示されました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、特に緑膿菌のLasBに対する高いポテンシャルを持つ二ペプチド型ホスホネートの設計と合成にあります。これにより、緑膿菌の感染における重要な因子であるLasBの活動を効果的に抑制する新しい治療戦略を提供することができました。また、この化合物は人間のオフターゲットに対して選択性が高いため、副作用のリスクを低減しつつ緑膿菌に対する効果を発揮することが可能です。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、これらの化合物のさらなる最適化、特に耐性の発現を防ぐための改良が挙げられます。また、他の病原体に対する有効性の検証や、臨床試験に向けた安全性評価の強化も必要です。さらに、緑膿菌以外の病原体に対しても同様の戦略が有効かどうかの検討も求められるでしょう。
title:
Dipeptidic Phosphonates: Potent Inhibitors of Pseudomonas aeruginosa Elastase B Showing Efficacy in a Murine Keratitis Model
author:
Alexander Felix, Kiefer, Christian, Schütz, Colya, Englisch, Dominik, Kolling, Samira, Speicher, Andreas Martin, Kany, Roya, Shafiei, Noran Abdel, Wadood, Ahmad, Aljohmani, Niklas, Wirschem, Ravindra, Jumde, Andreas, Klein, Asfandyar, Sikandar, Yu-Mi, Park, Gabriela, Krasteva-Christ, Daniela, Yildiz, Ahmed Saad, Abdelsamie, Katharina, Rox, Jesko, Köhnke, Rolf , Müller, Markus, Bischoff, Jörg, Haupenthal, Anna Katharina Herta, Hirsch
date:
2024-09-24
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-3mtxb?rft_dat=source%3Ddrss

Prevalence of the Diffusion Collision Model of Protein Folding In Vivo: A Mechanistic Analysis of the Acceleration of Protein Folding by Peptidyl-Prolyl Isomerase and the GroEL/ES Chaperonin System
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
このレビューは、タンパク質の折りたたみモデルである拡散衝突モデルと拡張核生成凝縮モデルの違いを評価し、ペプチジル-プロリルイソメラーゼとGroEL/ESシャペロニンシステムがそれぞれの基質タンパク質の折りたたみ速度をどのように加速するかのメカニズムを分析することにより、どのタンパク質折りたたみモデルが生体内で優勢であるかを決定することを目的としています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
本レビューでは、二つのタンパク質折りたたみモデルの間の動力学の違いを評価するために、導入部で自由エネルギープロファイルを使用しました。これにより、一方のモデルを他方よりも好む条件の特定につながりました。また、選択したシャペロンの正当化の後、両シャペロンがそれぞれのタンパク質の折りたたみ速度をどのように加速するかのメカニズムが調査されました。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
このレビューの新規性は、特定のシャペロンがタンパク質の折りたたみをどのように加速するかを具体的に解析し、それがタンパク質折りたたみモデルの選択にどのように影響するかを明らかにした点にあります。これにより、生体内でどの折りたたみモデルが優勢であるかの理解が深まりました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
将来的には、他のタンパク質やシャペロンシステムを用いた研究を通じて、さらに多様な条件下でのタンパク質折りたたみモデルの有効性を評価する必要があります。また、シャペロンによる折りたたみメカニズムのさらなる詳細な解析が求められます。これにより、タンパク質折りたたみのより広範な理解と、疾病治療への応用が進むことが期待されます。
title:
Prevalence of the Diffusion Collision Model of Protein Folding In Vivo: A Mechanistic Analysis of the Acceleration of Protein Folding by Peptidyl-Prolyl Isomerase and the GroEL/ES Chaperonin System
author:
Aatmaananda, Nayak
date:
2024-09-24
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-j2rvf?rft_dat=source%3Ddrss

Fluorescent Molecular Probe for In Vivo Targeting and Live Cell Imaging of Intracellular Pathogenic E. coli
1. 目的:
この論文では、尿路感染症（UTI）の原因となる細菌である尿路病原性大腸菌（UPEC）が感染した膀胱上皮細胞内の細菌を特定し、可視化するための分子プローブ「BactVue」の開発とその有効性の検証が目的とされています。このプローブは、感染細胞内のUPECを選択的に標識し、近赤外線蛍光イメージングによって感染箇所を可視化することを可能にすることを目指しています。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、BactVueプローブが膀胱上皮細胞の細胞膜を通過し、細胞内のUPECを特異的に標識できるかどうかを確認するために、体外（in vitro）および体内（in vivo）の蛍光イメージング研究が行われました。具体的には、感染したヒトの膀胱上皮細胞とマウスモデルを用いて、BactVueの浸透性と特異性を検証しました。
3. 新規性と解決できた問題:
BactVueプローブの開発は、細菌が宿主細胞内に隠れているため通常の診断や治療が困難である問題に対して、新たな解決策を提供します。このプローブは、修正された亜鉛(II)-2,2'-dipicolylamine複合体（Zn-Oxy-DPA）と近赤外線シアニン蛍光体を組み合わせることで、細胞膜を透過し、細胞内のUPECを選択的に標識する能力を持っています。これにより、UTIの活動期間中に感染した膀胱細胞の位置を可視化することが可能となります。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、BactVueプローブのさらなる最適化、他のイメージングモダリティへの応用展開、およびZn-Oxy-DPAユニットを利用した新しい治療法の開発が挙げられます。また、BactVueの安全性や効果をさらに詳細に評価するための追加研究も必要です。
title:
Fluorescent Molecular Probe for In Vivo Targeting and Live Cell Imaging of Intracellular Pathogenic E. coli
author:
Jeremiah, Gassensmith, Shailendra , Koirala, Yalini H. , Wijesundara, Dong-Hao, Li, Jashkaran , Gadhvi, Ryanne N., Ehrman, Samuel , Cornelius, Miguel A. , Gaspar, Thien-Quang N. , Nguyen, Orikeda , Trashi, Ikeda, Trashi, Sneha , Kumari, Laurel M., Hagge, Thomas S. , Howlett, Bradley D. , Smith, Nicole J. , De Nisco
date:
2024-09-23
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-h3p4f?rft_dat=source%3Ddrss

Single-molecule detection of oligonucleotides using the fluorescent nucleobase analogue ABN
1. 目的:
この研究では、二重鎖DNAオリゴヌクレオチド中での蛍光ピリミジン類似体ABNの特性を、アンサンブル測定、時間分解蛍光、および単一分子全内反射蛍光(smTIRF)顕微鏡を用いて調査しています。特に、ABNがどのようにして高い輝度を保持し、単一分子蛍光研究に利用可能であるかを明らかにすることが目的です。
2. 使用データ・情報:
研究では、ABNの自由ヌクレオシドとしての特性（ε442 nm = 20,000 M−1cm−1、Φem = 0.39）、時間分解蛍光特性、およびsmTIRF顕微鏡を使用したイメージングデータが使用されました。これには、ABNがアデニンやグアニンと塩基対を形成した際の蛍光発光のドミナントなタウトマー形態や、光誘導二重プロトン転移による影響も含まれています。
3. 新規性および解決された問題:
ABNは、その高い輝度と比較的長い吸収・放出波長により、蛍光ヌクレオベース類似体(FBAs)の中でユニークな位置を占めています。また、ABNは単一分子蛍光研究において、従来のsmTIRF設定のみを用いてオリゴヌクレオチドの研究が可能であるという新たな可能性を示しました。これにより、オリゴヌクレオチドの動態や相互作用の詳細な解析が可能になることが期待されます。
4. 未解決の問題:
将来的には、ABNのさらなる光安定性や蛍光特性の改善、異なる塩基との相互作用における蛍光特性の詳細な解析、また、生体内でのABNの挙動や応用に関する研究が求められます。これにより、ABNを用いたより広範な生物学的・医学的応用が実現可能になるでしょう。
title:
Single-molecule detection of oligonucleotides using the fluorescent nucleobase analogue ABN
author:
Byron, Purse, George, Samaan, Andres, Jimenez Salinas, Alexandra, Bailie, Julian, Grim, Julian, Cizmic, Anita, Jones, Young Kwang, Lee
date:
2024-09-23
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-7b24p?rft_dat=source%3Ddrss

New generation modified azole antifungals against multidrug-resistant Candida auris
1. 目的:
この研究は、抗真菌薬耐性の増加と侵襲性真菌症の治療に利用可能な抗真菌薬の限られた数に対処するため、新しい薬剤クラスの開発が緊急に必要であることを背景にしています。特に、治療オプションが減少している重要な公衆衛生上の病原体であるカンジダ・アウリス（Candida auris）に対して有効な新しいアゾール系抗真菌剤の開発を目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、アゾールの中心骨格に環状ヘテロアリフェティックリンカーを結合させた芳香族およびヘテロ芳香族環を持つ化合物を合成し、これらの化合物の活性を評価しました。カンジダ・アウリスを含むパネルに対して、MIC（最小抑制濃度）が0.016から4 µg/mLの範囲であったこと、また、アゾール耐性株を含むカンジダ・アウリスに対しても優れた活性を示したことが報告されています。さらに、リンカーの置換や末端芳香族環の変化を系統的に変えることで、構造活性関係（SAR）を開発しました。
3. 新規性と解決できた問題:
この研究の新規性は、アゾール抗真菌剤の中心骨格をターゲットとした修正により、カンジダ・アウリスを含む複数のカンジダ種に対して優れた抗真菌活性を持つ新しい化学骨格を提供したことにあります。特に、フルコナゾールやボリコナゾールよりも優れた効力を持つ化合物7、18、21がリード候補として同定され、これらはカンジダ・アウリスおよび多様なカンジダ株に対して高い潜在的な治療効果を示しました。
4. 未解決問題:
将来的には、これらの化合物の臨床試験に向けたさらなる研究が必要です。また、これらの化合物の安全性プロファイル、効果の持続性、耐性発展の可能性など、長期的な使用に関する評価も重要です。さらに、これらの新しい化合物が他の抗真菌薬との相互作用を持つかどうか、また他の真菌種に対する有効性も検討する必要があります。
title:
New generation modified azole antifungals against multidrug-resistant Candida auris
author:
Khondaker Miraz, Rahman, Yiyuan, Chen, Kazi, Nahar, Md Mahbub, Hasan, Yunxiao, Li, Melanie, Clifford, J. Mark, Sutton, Charlotte, Hind
date:
2024-09-23
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-r0fzq?rft_dat=source%3Ddrss

Efficient Constitution of a Library of Rotenoid Analogs Active against Trypanosoma cruzi from a Digitalized Plant Extract Collection
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、天然物（NP）から生物活性化合物を同定し、その潜在的な抗トリパノソーマ・クルジ病活性を評価することです。また、メタボロミクスのデータセットを意味的に豊かにし、整列させる新しいアプローチを開発し、実験的な天然物知識グラフ（ENPKG）を構築し、それを利用して生物活性化合物を抽出レベルで強調表示することも目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、メタボロミクスのワークフローから生じる大量のデータと情報を統合するために、デジタル化された実験データと以前に報告された知識を組み合わせています。具体的には、抽出物の化学クラスの化合物の発生と生物活性結果を比較することで、有望な生物活性化合物を強調表示するために使用されました。さらに、ロテノイド類であるデグエリンとロテノンの抗トリパノソーマ・クルジ病活性について述べており、これらの化合物は4種の植物から得られた6つの活性抽出物で同定されました。
3. 新規性および解決された問題:
この研究の新規性は、メタボロミクスデータセットの意味的強化と整列を行うサンプル中心のアプローチを開発したことにあります。このアプローチにより、実験的な天然物知識グラフ（ENPKG）が作成され、クエリ可能であり、新たに取得したデータと既存の知識が統合されています。これにより、生物活性化合物を効率的に強調表示し、同定することが可能になりました。また、41種の化合物の単離、特性評価、および生物学的評価を通じて、抗トリパノソーマ・クルジ病の可能性を探ることができました。
4. 未解決の問題:
将来的には、他の植物種や他の病気モデルに対しても同様の研究を拡張する必要があります。また、抽出物ライブラリから迅速にアクセス可能な純粋な天然物をさらに探索し、その機能や安全性を詳細に評価することも重要です。さらに、この研究で使用されたメタボロミクス技術を改善し、より多くの化合物を迅速かつ効率的に同定および特性評価できるようにすることも求められます。
title:
Efficient Constitution of a Library of Rotenoid Analogs Active against Trypanosoma cruzi from a Digitalized Plant Extract Collection
author:
Arnaud, Gaudry, Laurence, Marcourt, Marcel, Kaiser, Julien, Flückiger, Bruno, David, Antonio, Grondin, Jean-Robert, Ioset, Pascal, Mäser, Emerson, Ferreira Queiroz, Pierre-Marie, Allard, Jean-Luc, Wolfender
date:
2024-09-23
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-nfsqn-v2?rft_dat=source%3Ddrss

Catalytic function of zinc finger proteins against amyloid- amyloidogenesis
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この研究の主な目的は、ジンクフィンガー（ZF）タンパク質が神経変性疾患、特にアルツハイマー病におけるアミロイドベータ（Abeta）の凝集と細胞毒性にどのように影響を与えるかを明らかにすることです。具体的には、ZFタンパク質PARIS(ZF2-4)がAbetaと直接結合し、その凝集や細胞毒性のプロファイルを変化させるメカニズムを解析することが目的です。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、PARIS(ZF2-4)タンパク質とAbetaの間の直接的な結合を示す実験データ、Abetaの凝集形態の変化、細胞毒性への影響、およびPARIS(ZF2-4)の構造モチーフがその機能にどのように寄与するかを解析するための配列ベースの反応性やメカニズム分析を行ったデータが用いられています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、ZFタンパク質がアミロイドベータの凝集形態を調節するという点にあります。具体的には、PARIS(ZF2-4)がAbetaと結合することでアモルファスな凝集を促進し、細胞膜との相互作用の減少、有毒なオリゴマーおよびフィブリルの形成阻害を通じて、Abetaによる細胞毒性を軽減するというメカニズムを明らかにしました。これにより、アルツハイマー病の治療法開発に向けた新たな視点が提供されます。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、PARIS(ZF2-4)のアミロイドベータに対する具体的な結合部位や構造的な詳細をさらに解明すること、他のZFタンパク質がアミロイドベータの凝集にどのように影響を与えるかの研究、そしてこの知見を基にした実際の治療薬の開発が挙げられます。これらの研究によって、アルツハイマー病などの神経変性疾患の治療に対する理解が深まることが期待されます。
title:
Catalytic function of zinc finger proteins against amyloid- amyloidogenesis
author:
Mi Hee, Lim, Seongmin, Park, Yunha , Hwang, Yuxi , Lin, Eunju , Nam, Jiyeon, Han, Jimin, Kwak, Hyun Goo , Kang, Jiyong , Park, Young-Ho , Lee, Seung Jae , Lee
date:
2024-09-23
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-5058f?rft_dat=source%3Ddrss

Protocols for metallo- and serine-β-lactamase free energy predictions: insights from cross-class inhibitors
1. 与えられた論文の目的:
この研究は、金属タンパク質、特にリガンドが金属部位に直接配位する場合の相対結合自由エネルギー（RBFE）計算の性能を評価することを目的としています。具体的には、KPC-2（セリン-β-ラクタマーゼ）およびVIM-2（金属-β-ラクタマーゼ、活性部位に2つの亜鉛イオンを持つ）に対するRBFE方法の性能を評価し、金属部位へのリガンドの配位を扱うための戦略を提示しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、異なる亜鉛パラメータ設定を用いたモデリング手法をテストしました。第一に、FF14SB亜鉛パラメータを用いた制約ベースのアプローチと、亜鉛とその配位残基間の調和制約を組み合わせた方法です。第二に、亜鉛メタロプロテイン用に調整された部分電荷と非結合項を持つアップグレードされたアンバーフォースフィールド（UAFF）を使用しました。また、分子力学（MM）および量子力学/分子力学（QM/MM）シミュレーションを行い、VIM-2に結合する既知のリン酸基ベースの阻害剤のシリーズに対してRBFE計算を行い、KPC-2での検証を通じて評価しました。
3. 新規性や解決された問題:
この研究の新規性は、金属タンパク質に対するリガンドの配位を扱うための2つの異なるアプローチを評価し、それぞれのアプローチの有効性を比較した点にあります。特に、UAFFアプローチは、制約ベースのアプローチと比較してVIM-2の相関を改善しました。これにより、金属タンパク質-リガンドシステムの予測自由エネルギー推定のための単純な金属パラメータモデルがいくつかの予測を提供できることが示されましたが、その使用の容易さ、配位部位のモデリング、そしてその結果としての精度には改善の余地が残されています。
4. 未解決の問題:
金属タンパク質とリガンドの相互作用を正確にモデル化するための方法論のさらなる改善が必要です。特に、金属部位の配位をより正確に再現し、シミュレーションの精度を向上させるためのフォースフィールドの改良が求められています。また、金属タンパク質-リガンドシステムのモデリングの容易さを向上させるためのオープンソースツールの開発も重要な課題です。
title:
Protocols for metallo- and serine-β-lactamase free energy predictions: insights from cross-class inhibitors
author:
Jonna Jasmin, Güven, Papu, Kalita, Marko, Hanževački, Adrian, Mulholland, Antonia, Mey
date:
2024-09-23
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-9ksxr?rft_dat=source%3Ddrss

Small Molecule Delivery in Living Cells by Gated Hydrolysis of Phosphinate Ester Dyes: Application to Acute Myeloid Leukemia
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、小分子を標的細胞に選択的に配送すると同時に光学的モニタリングを行うことができる療法診断融合（theranostic）蛍光プラットフォームの開発です。特に、急性骨髄性白血病（AML）細胞に対してHOCl（次亜塩素酸）でゲートされる小分子の運搬システムを開発することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、Nebraska Red（NR）染料を含むリン酸エステルを利用した新しい蛍光システムを開発しました。NR-HOCl-TFMUという化合物がHOClと反応することでリン酸エステルが加水分解され、NIR（近赤外）および青色の蛍光信号が生成されることを示しました。この反応は、AML細胞におけるHOClの存在下でのみ行われ、小分子の運搬が選択的に行われることが確認されています。
3. 新規性および解決された問題:
この研究の新規性は、複雑な設計が必要だった従来の小分子アプローチに対して、一つの分子種（リン酸エステル染料）に蛍光リポーター、反応性リンカー、ターゲティングリガンドを統合した簡略化されたシステムを提案した点にあります。これにより、標的細胞への選択的な小分子の運搬と同時に光学的モニタリングが可能となり、サイトトキシックな化学療法に比べて非標的効果を大幅に削減できる可能性が示されました。
4. 未解決の問題:
長期的には、この技術を使用してHOClでゲートされるサイトトキシン運搬システムをAML細胞に対してターゲットすることを構想しています。また、このアプローチが病気に関連する小分子分析物や酵素活性に対してターゲットされた療法診断融合エージェントの開発において、一般化可能な戦略を提供する可能性がありますが、そのためにはさらなる研究と技術の進歩が必要です。
title:
Small Molecule Delivery in Living Cells by Gated Hydrolysis of Phosphinate Ester Dyes: Application to Acute Myeloid Leukemia
author:
Cliff, Stains, Yuan, Fang, Xinqi, Zhou, Lauren, Lesiak, Yuchen, He, Frederik, Brøndsted
date:
2024-09-23
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-vqqvt?rft_dat=source%3Ddrss

Mycobacterium tuberculosis Mce3R TetR-like Repressor Forms an Asymmetric Four-Helix Bundle and Binds a Non-Palindrome Sequence
1. 目的:
この研究の主な目的は、結核の原因菌であるマイコバクテリウム・チューバーキュロシス（Mtb）の適応機構に関与する重要な抑制因子であるMce3Rの構造とDNAオペレーターとの結合様式を明らかにすることです。これにより、Mtbがヒト宿主環境に適応するための分子的メカニズムを解明し、新たな治療標的の開発に寄与することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、Mce3RとそのDNAオペレーターとの結合構造を解析するために、以下のデータや手法が用いられました。まず、MEMEモチーフ分析を通じて、Mce3Rのオルソログ間のインタージェニック領域を比較し、保存された非回文領域を特定しました。次に、電気泳動シフトアッセイ（EMSA）を使用して、Mce3Rが123 bpの配列に結合することを確認しました。さらに、クライオ電子顕微鏡（cryo-EM）を用いて、Mce3Rが123 bpの配列に結合した状態の構造を2.51 Åの分解能で精密に解析しました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、Mce3Rが持つ非対称の二重TFRモチーフ構造と、そのDNAオペレーターとのユニークな非対称組み立て構造を初めて明らかにした点にあります。これにより、Mce3RがどのようにしてDNAに特異的に結合し、遺伝子の発現を調節するかの詳細が解明されました。また、Arg53をアラニンに変異させることによるDNA結合能の喪失は、Mce3R/DNA構造の正確性を検証するものであり、このタンパク質の機能的重要性を強調しています。
4. 未解決問題:
今後の課題として、Mce3Rが調節する他の遺伝子群との相互作用や、Mce3Rの活性を調節する可能性のある他の因子の同定が挙げられます。さらに、Mce3Rを標的とした新たな抗結核薬の開発に向けた研究も必要です。これには、Mce3Rのリガンド結合ドメインに対する小分子のスクリーニングや、Mce3Rの機能を阻害する化合物の同定が含まれます。
title:
Mycobacterium tuberculosis Mce3R TetR-like Repressor Forms an Asymmetric Four-Helix Bundle and Binds a Non-Palindrome Sequence
author:
Navanjalee T., Panagoda, Gábor , Balázsi, Nicole S., Sampson
date:
2024-09-23
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-rk8q2-v2?rft_dat=source%3Ddrss

Assigning the Stereochemistry of Natural Products by Machine Learning
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、自然産物（NPs）の立体化学を自動的に割り当てることが可能かどうかを検討し、そのための機械学習モデルを開発することです。特に、タンパク質形成アミノ酸のL-キラリティや核酸の炭水化物バックボーンのD-キラリティといった、生体分子の立体化学のパターンが自然産物にも存在するかを調べ、それをモデルで予測することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、オープンアクセスの自然産物データベースであるCOCONUTを使用しています。自然産物の構造を絶対SMILES形式で入力し、それを含有立体化学情報の異性体SMILES表記に翻訳するトランスフォーマーモデル「NPstereo」を訓練しました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、自然産物の立体化学を自動的に割り当てる機械学習モデルを開発した点にあります。このモデルは、全体的な精度85%以上、ステレオセンターごとの精度95%以上という高い精度で、アルカロイド、ポリケチド、リピド、テルペンなど様々な自然産物クラスの立体化学を割り当てることができます。これにより、新しく発見された自然産物の立体化学を割り当てたり、修正したりするのに役立ちます。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、モデルのさらなる精度向上や、より多様な自然産物に対する適用性の拡大が挙げられます。また、実際の実験データとの比較によるモデルの検証や、異なるデータベースを用いた検証も重要です。さらに、モデルが未知の立体化学をどの程度正確に予測できるか、その限界と可能性を探ることも必要です。
title:
Assigning the Stereochemistry of Natural Products by Machine Learning
author:
Jean-Louis, Reymond, Markus, Orsi
date:
2024-09-23
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-zz9pw?rft_dat=source%3Ddrss

Expanded ensemble predictions of toluene--water partition coefficients in the SAMPL9 LogP challenge
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、水と非極性溶媒（特にトルエン）間の分配係数（logP）を予測するための分子シミュレーションに基づく絶対自由エネルギーアプローチの精度を評価することです。これは、SAMPL（Statistical Assessment of the Modeling of Proteins and Ligands）logPチャレンジの一環として行われ、酸塩基特性を持つ16の薬剤様化合物に対して盲検テストを実施しました。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、OpenFF 2.0.0フォースフィールドを使用し、拡張アンサンブル（EE）法を用いて自由エネルギーの推定を行いました。EE法は、各溶媒での脱結合の自由エネルギーを推定するためにWang-Landauフラットヒストグラムサンプリングを使用し、複数の分散コンピューティングクライアント間で効率的な並列化を可能にする手法です。また、各脱結合の段階で錬金術的中間体のスケジュールを最適化するステップも含まれています。
3. 新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、水とトルエンとの間のlogPを予測するために、EE法という新しい自由エネルギー計算手法を用いたことにあります。この方法は、一つのシミュレーションで実行可能であり、転送の自由エネルギーを正確に予測することができ、RMSDが2.26 kcal/mol、R^2が0.80という結果を達成しました。これにより、logPの予測において第一原理からの計算が有効であることが示されました。
4. 未解決の問題:
研究の結果から、フォースフィールドパラメータの改善がさらなる精度向上を達成するために必要であることが示唆されています。特に、外れ値の検討からは、フォースフィールドのパラメータを改善することでより高い精度が達成可能であると考えられます。将来的には、これらのパラメータの最適化や、他の非極性溶媒に対する予測の精度を向上させるための研究が求められています。
title:
Expanded ensemble predictions of toluene--water partition coefficients in the SAMPL9 LogP challenge
author:
Vincent, Voelz, Steven, Goold, Robert M., Raddi
date:
2024-09-21
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-rfkkp?rft_dat=source%3Ddrss

The green synthesis of Zinc Oxide nanoparticles utilizing Camellia Sinensis var. Assamica found in commercial tea dust, and their broad spectrum antibacterial activity
1. 目的:
この研究の主な目的は、バイオ合成された亜鉛酸化物（ZnO）ナノ流体の抗菌活性を、3種類のグラム陽性菌（エンテロコッカス・フェカリス、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌）と2種類のグラム陰性菌（大腸菌、緑膿菌）に対して調査することです。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、リプトン®ブラックティー非カフェインのティーバッグから得られた茶葉の抽出物と蒸留水を使用して抽出物を準備し、亜鉛酢酸塩と水酸化ナトリウムを前駆体としてZnOナノ粒子を合成しました。合成されたZnOナノ粒子は、緑の方法を用いて茶エキスで合成され、EDX、TEM、UV-VIS分光法によって特徴づけられ、40〜60nmの粒子が確認され、最小では18nmの粒子も観察されました。ナノ粒子は不均一なスポンジ状の形状を示し、最大吸収は380nmでした。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、環境に優しい「緑の合成法」を用いてZnOナノ粒子を合成し、抗菌活性を示した点にあります。特に、茶葉の抽出物を還元剤として使用することで、化学的合成法に比べて環境負荷を低減できる可能性が示されました。また、標準的な抗生物質に比べてやや劣るものの、ZnOナノ流体は顕著な抗菌活性を示しました。
4. 未解決問題:
将来的には、ZnOナノ粒子の抗菌活性をさらに向上させるための方法を探求する必要があります。また、ナノ粒子の形状やサイズが抗菌活性に与える影響を詳細に調べ、より効果的なナノ粒子の設計につなげる研究が求められます。さらに、長期的な安全性や環境への影響も検討する必要があります。
title:
The green synthesis of Zinc Oxide nanoparticles utilizing Camellia Sinensis var. Assamica found in commercial tea dust, and their broad spectrum antibacterial activity
author:
Ronith, Lahoti, Dusty, Carroll
date:
2024-09-20
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-7c8kt?rft_dat=source%3Ddrss

A practical in silico method for predicting compound brain concentration-time profiles: combination of PK modeling and machine learning
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、中枢神経系（CNS）薬剤の薬物動態/薬力学を真に理解するために、脳内の化合物濃度時間プロファイルを予測する新しいin silico予測方法を開発することです。この方法は、実験データを大量に必要とせず、モデリングとシミュレーション（M&S）と機械学習（ML）を組み合わせることによって実現されます。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、103種類の化合物についてのマウスの血漿と脳の時間実験値を使用しました。これにより、各化合物の脳動態パラメータが決定され、ハイブリッドモデルが構築されました。さらに、化学構造記述子を説明変数として、速度パラメータを目標変数とする機械学習モデルを構築し、5倍のクロスバリデーションを通じて予測値を得ました。
3. 新規性と解決できた問題:
この研究の新規性は、大量の実験データを必要とせずに脳内の化合物濃度時間プロファイルを予測する方法を開発した点にあります。従来の方法では、薬物が脳に到達するのが難しいという問題や、プラズマと脳の間の非平衡を考慮するのが困難でしたが、この新しい方法はそれらの問題を解決し、高い精度で脳内濃度を予測できることが示されました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、さらに多くの化合物や異なる種類の生物モデルに対してこの方法の有効性を検証すること、また、脳内での薬物の動態をさらに詳細に理解するために、複数の時間点での脳濃度を取得し、それをモデルに組み込む方法の開発が挙げられます。さらに、機械学習モデルの精度を向上させるためのアプローチも検討する必要があります。
title:
A practical in silico method for predicting compound brain concentration-time profiles: combination of PK modeling and machine learning
author:
Koichi, Handa, Daichi, Fujita, Mariko, Hirano, Saki, Yoshimura, Michiharu, Kageyama, Takeshi, Iijima
date:
2024-09-20
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-m3r7b-v2?rft_dat=source%3Ddrss

Computational improvement of volatile hits to mosquito ORCO odor co-receptors
1. 目的:
この研究の目的は、蚊の嗅覚ニューロンに存在するORCOという受容体と特定の嗅覚受容体（OR）が複合体を形成するメカニズムを解明し、その知見を基にして新しい蚊用の忌避剤や繁殖抑制剤の候補となるリガンドを設計・同定することです。
2. 使用データ・情報:
この研究では、既に知られているORCOのリガンドを基にして、進化的ドッキングを用いて新しいリガンドを導出しました。これらのリガンドはORCOの単量体の空洞に適合するものであり、低毒性、低マイクロモル親和性、高い蒸気圧（揮発性）を示すと予測されています。さらに、これらのリガンドは以前に報告されたヒットリガンドと同様のORCO α-ヘリックスにドッキングするが、約10〜100倍高いドッキング親和性を示します。
3. 新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、進化的ドッキングを用いて、ORCOの単量体の空洞に適合する新しいリガンドを導出し、それによって蚊の嗅覚受容体の働きを阻害することができる点にあります。これにより、蚊による病原体の媒介を防ぐ新しい手段を提供する可能性があります。また、これらのリガンドは低毒性であるため、環境や人体に対する安全性が期待されます。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、これらのリガンドの実際の忌避効果や繁殖抑制効果を実験的に検証することが挙げられます。また、リガンドの安全性や環境への影響を詳細に調べる必要があります。さらに、これらのリガンドが蚊の種によって異なる効果を示す可能性があるため、異なる種に対する効果の検証も重要です。
title:
Computational improvement of volatile hits to mosquito ORCO odor co-receptors
author:
julio, coll
date:
2024-09-20
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-m6fhj?rft_dat=source%3Ddrss

Graph Transformer Foundation Model for modeling ADMET properties
1. 目的:
この研究の目的は、ファウンデーションモデルをADMET（吸収、分布、代謝、排泄、毒性）特性予測の領域に応用する可能性を探ることです。ADMET特性予測は、新薬開発の初期段階で重要なタスクであり、この研究ではグラフニューラルネットワーク（GNN）とトランスフォーマーアーキテクチャの強みを組み合わせたグラフトランスフォーマーファウンデーションモデル（GTFM）を提案しています。
2. 使用データ・情報:
この研究では、大規模なラベルなしデータセットから有用な表現を抽出するために自己教師あり学習（SSL）を使用し、マスクされたノードやエッジの予測と、分子グラフから堅牢で予測的な特徴を学習するジョイント埋め込み予測アーキテクチャ（JEPA）を用いています。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、GTFMが特にJEPAを用いることにより、ADMET特性予測において従来の手法よりも優れた性能を示し、19の分類タスク中8つ、9の回帰タスク中5つで優れた結果を出した点です。これにより、ファウンデーションモデル、特にGTFMがADMETモデリングにおいて有望なアプローチであることが示されました。
4. 未解決問題:
将来的には、GTFMが比較的に性能が劣っているタスクにおいて、どのようにして性能を向上させるかが課題となります。また、さらに多様なADMET特性に対してどのようにモデルを適応させるか、さらには他のドメインへの適用可能性についても検討する必要があります。
title:
Graph Transformer Foundation Model for modeling ADMET properties
author:
Arkadii, Lin, Mikolaj, Mizera, Eugene, Babin, Yury, Kashkur, Tatiana, Sitnik, Ien An, Chan, Arsen, Yedige, Maksim, Vendin, Shamkhal, Baybekov, Vladimir, Aladinskiy
date:
2024-09-20
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-vcppg?rft_dat=source%3Ddrss

In vitro antischistosomal activity of 2-aroyl-benzofuran derivatives against Schistosoma mansoni
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、α-ブロモアセトンとオルト-ヒドロキシベンズアルデヒドまたはオルト-ヒドロキシアセトフェノンとの縮合によって合成された5つの2-アロイルベンゾフランを用いて、成体のシストソーマ・マンソニに対する体外での抗シストソーマ効果を評価することです。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、合成された5つの2-アロイルベンゾフランが成体のシストソーマ・マンソニへの影響を調べるために、200 µg/mL以下の濃度での成虫の死亡率と、200 µg/mLでの72時間後の運動活動の低下を測定しました。特に、化合物1は24時間後に67%の虫の運動活動を低下させる効果が確認されました。
3. 新規性や解決した問題:
この研究の新規性は、特定の2-アロイルベンゾフランがシストソーマ・マンソニの運動活動を低下させる可能性があることを明らかにした点にあります。また、C6位のメチル基とA環の置換基の性質が、虫の運動活動を低下させる効果に重要な役割を果たしていることも新たに示されました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、これらの化合物がシストソーマ・マンソニの運動活動をどのように低下させるのかのメカニズムの解明、さらには他の濃度や他のシストソーマ種に対する効果の評価が必要です。また、長期的な安全性や実際の治療への応用可能性についても検討する必要があります。
title:
In vitro antischistosomal activity of 2-aroyl-benzofuran derivatives against Schistosoma mansoni
author:
Antônio, Crotti, Tatiana, Vieira, Herbert, Dias, Daiane, Santos, Lizandra, Magalhães
date:
2024-09-20
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-dt9wv?rft_dat=source%3Ddrss

Phase Separation and Passive Diffusion of Perfluorooctane Sulfonic Acid (PFOS) in Multilamellar and
Unilamellar Vesicles
1. 目的:
この研究の主な目的は、環境に有害な化学物質であるパーフルオロオクタンスルホン酸（PFOS）が、モデル細胞膜であるジパルミトイルホスファチジルコリン（DPPC）を構成する多層性脂質小胞（MLVs）および大型単層脂質小胞（LUVs）にどのように組み込まれ、相互作用するかを調査することです。また、PFOSが細胞膜を横断する過程を明らかにし、PFOSの細胞内への拡散メカニズムを解析することも目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、DPPCとPFOSのモル比を変えながら、MLVsとLUVsを用いた実験が行われました。具体的には、ナノ差分走査熱量計（nano-DSC）を用いて相転移温度（Tm）を測定し、動的光散乱（DLS）または光学顕微鏡を使用して小胞のサイズを観察しました。さらに、PFOSの濃度が高い状況下での複数の相転移や、PFOSが豊富な領域と貧弱な領域への相分離が観察されました。
3. 新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、PFOSがDPPC膜にどのように組み込まれるか、またその組み込みが膜の物理的性質にどのような影響を与えるかを詳細に調査した点にあります。特に、PFOSがDPPC膜を通過する過程を時間や温度の変化によって詳細に追跡し、PFOSが細胞膜タンパク質と結合する以前の研究と比較して、脂質二重層を介した受動的拡散が起こることを明らかにしました。これにより、PFOSの細胞毒性のメカニズム理解に寄与するとともに、環境汚染物質の生物への影響評価に重要な情報を提供します。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、PFOS以外のパーフルオロ化アルキル物質（PFAS）についても同様の詳細な研究を行う必要があります。また、PFOSが生物の他の細胞膜コンポーネントやオルガネラとどのように相互作用するかを明らかにすることも重要です。さらに、PFOSの細胞内での挙動や長期的な影響についての研究も必要であり、これらの化学物質の環境リスク評価や生物への影響をより深く理解するための基盤を築くことが求められます。
title:
Phase Separation and Passive Diffusion of Perfluorooctane Sulfonic Acid (PFOS) in Multilamellar and
Unilamellar Vesicles
author:
Stephanie L., Wunder, Tutan Das, Aka, Thomas, Boller, Graham, Dobereiner
date:
2024-09-19
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-2pdt3?rft_dat=source%3Ddrss

Recent ChemRxiv on Biological and Medicinal Chemistry: October 03, 2024

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