Recent ChemRxiv on Biological and Medicinal Chemistry: August 01, 2024

2024年8月1日 13:57

Nylon Analogue Substrates Allow for Continuous Quantification of Polyamidase Activity in Nylon-Degrading Enzymes
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の主な目的は、ナイロン分解酵素（特にアミノヘキサノ酸オリゴマーヒドロラーゼ、NylC酵素）の触媒活性を向上させるための方法を開発することでした。これまで、これらの酵素の熱安定性を向上させるための研究は行われてきましたが、触媒活性を向上させるための研究は限られていました。その主な理由として、高スループットなアッセイの不足が挙げられます。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この論文では、ナイロンの構造を模倣したポリアミド類似基質の設計、合成、および酵素的加水分解を行いました。特に、ダイアミド類似体2, 4, 5の加水分解を連続的かつ定量的に観察し、これを光散乱アッセイによって分析しました。このアッセイは96ウェルプレートでの高スループットスクリーニングに適しています。また、反応生成物は液体クロマトグラフィー結合質量分析法によって特徴付けられ、NylC酵素による基質認識に必要な構造要素についての洞察を提供しました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究により、NylC酵素の触媒活性を評価するための新しい高スループットアッセイが開発されました。このアッセイは、短時間で高温下で実行可能であり、熱安定なナイロナーゼ酵素の効率的なスクリーニングを可能にします。また、このアッセイは細胞溶解液にも適用可能であり、プロテインエンジニアリングの努力をさらに推進することができます。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、さらに多くのナイロン類似基質に対するNylC酵素の活性を評価し、その触媒メカニズムを詳細に解明することが挙げられます。また、これらの酵素の触媒活性をさらに向上させるためのプロテインエンジニアリングの方法を開発することも重要です。これにより、ナイロンなどの合成ポリマーのバイオレメディエーションがさらに効率的に行えるようになる可能性があります。
title:
Nylon Analogue Substrates Allow for Continuous Quantification of Polyamidase Activity in Nylon-Degrading Enzymes
author:
Jeffrey, Keillor, Alana, Rangaswamy, Francis, Roy
date:
2024-07-31
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-2t7jc?rft_dat=source%3Ddrss

Semisandwich cobalt(III) complexes as antitumor agents: high intracellular ROS activity and low in vivo toxicity
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、1-アミジノ-2-チオ尿素（グアニルチオ尿素）を配位子として使用するCpCo(III)錯体が、がん細胞に対してどのような抗腫瘍効果を持つかを明らかにすることでした。具体的には、HeLa細胞とHepG2細胞を用いて、これらの錯体が細胞毒性を示し、反応性酸素種（ROS）の産生、アポトーシス経路の活性化、細胞周期の進行にどのような影響を与えるかを評価することが目的でした。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この研究では、合成されたCpCo(III)錯体の構造を特徴づけるためのデータ、HeLa細胞とHepG2細胞におけるこれらの錯体の細胞毒性、ROSの産生、アポトーシス経路の活性化、細胞周期の影響を評価するためのデータが使用されました。また、モデル生物である線虫Caenorhabditis elegansを用いて、急性毒性の評価も行われました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究により、CpCo(III)錯体がHeLa細胞とHepG2細胞に対して有効な細胞毒性を示し、これらの細胞においてROSの産生を促進し、アポトーシス経路を活性化し、細胞周期の進行を阻害することが明らかになりました。これにより、これらの錯体が新たな抗腫瘍剤としての潜在的な利用可能性が示されました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の研究では、これらのCpCo(III)錯体の具体的な作用機序を詳細に解明する必要があります。また、他のがん細胞株に対する効果の評価や、動物モデルを用いたin vivoでの抗腫瘍効果の検証も重要です。さらに、長期的な安全性や副作用についての詳細な研究も必要とされます。
title:
Semisandwich cobalt(III) complexes as antitumor agents: high intracellular ROS activity and low in vivo toxicity
author:
Rodriguez Martinez, Ricardo, Zulima , Aguado, Alejandro , Soriano-Jarabo, Marcos , Orduña, Guillermo , Cásedas, Pablo , Martínez-Vicente, Pilar , García-Orduña, Cristina, Moliner, M. Pilar , del Río
date:
2024-07-31
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-kk2j7?rft_dat=source%3Ddrss

Ribosomal Synthesis of Ketone-containing Peptide Backbone via O to C Acyl Shift
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、自然界に存在しない新しい構造を持つペプチドバックボーンを合成するという、大きな課題に取り組むことでした。具体的には、リボソーム製品のバックボーンにケトンとしてのC-C結合を形成する戦略が存在しなかったため、この問題を解決することを目指していました。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
論文では、デヒドロラクチン酸モチーフを含むペプチドがα,γ-ジケトアミドに迅速に異性化することを発見し、この過程で自発的なOからCへのアシルシフトが起こることを示しました。このモチーフは、リボソーム的にまたは固相合成を通じて導入され、その後生理的pHでのインキュベーションを経てα,γ-ジケトアミドが生成されます。このデータを基に、異なるヌクレオフィルを用いた多様な化学種の合成が可能であることが示されました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究により、ペプチドバックボーン内でC-C結合を形成する反応の初の例が提供されました。これは、リボソーム戦略を用いて、多様なバックボーンに組み込まれたヘテロサイクルを持つタンパク質様材料を生成する初の例でもあります。これにより、生物活性天然物質に似た特性を持つ遺伝的にエンコードされた分子の発見が加速される可能性があります。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
この戦略のさらなる最適化、特に異なるタイプのヌクレオフィルとの反応性や、生産される化合物の生物学的活性の詳細な解析が必要です。また、この新しいタイプのバイオポリマーの生理的および環境条件下での安定性と機能性を評価することも重要な課題です。
title:
Ribosomal Synthesis of Ketone-containing Peptide Backbone via O to C Acyl Shift
author:
Carly, Schissel, Alanna, Schepartz, Matthew, Francis, Helena, Roberts-Mataric, Isaac, Garcia, Hana, Kang
date:
2024-07-31
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-bkzp3?rft_dat=source%3Ddrss

Structural optimization of oxaprozin for selective inverse Nurr1 agonism
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、パーキンソン病やアルツハイマー病などの神経変性疾患における治療戦略として、Nurr1の薬理学的調節が有望であるとされている中で、Nurr1の標的としての有効性を検証することでした。特に、Nurr1のアゴニスト開発には進展が見られるものの、その構成活性をブロックする逆アゴニストの開発が不足している問題に対処することが目標でした。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この論文では、オキサプロジンという化合物がNurr1の逆アゴニストとしてどのように作用するかについての構造活性関係を詳細に調査しました。オキサプロジンがNurr1とRXRの両方に対してどのように作用するかを解析するため、化学的構造の修正を行いながら、その活性を評価する実験データを収集しました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究により、オキサプロジンの構造要素がRXRのアゴニズムまたはNurr1の逆アゴニズムをどのように運転するかについての理解が深まりました。これにより、Nurr1の選択的な逆アゴニストを開発するための基盤が築かれ、これらの逆アゴニストはより高い効力と強力な効果を持つ可能性が示されました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
Nurr1逆アゴニストの開発において、これらの化合物の安全性や有効性をさらに評価する必要があります。また、パーキンソン病やアルツハイマー病のモデルを用いた詳細な臨床試験が必要であり、これらの逆アゴニストが実際に病気の進行を遅らせるか、症状を改善するかを確認する必要があります。さらに、Nurr1以外の標的に対する選択性の向上も重要な課題です。
title:
Structural optimization of oxaprozin for selective inverse Nurr1 agonism
author:
Sabine, Willems, Romy, Busch, Felix, Nawa, Marco, Ballarotto, Felix F., Lillich, Till, Kasch, Úrsula, López-García, Julian A., Marschner, Lorena A., Rüger, Beatrice, Renelt, Julia, Ohrndorf, Silvia, Arifi, Daniel, Zaienne, Ewgenij, Proschak, Jörg, Pabel, Daniel, Merk
date:
2024-07-30
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-3bm54?rft_dat=source%3Ddrss

Prioritization of Novel Anti-infective Stilbene derivatives by Combining Metabolomic Data Organization and a Stringent 3R-infection Model in a Knowledge Graph
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この研究の目的は、多剤耐性結核（MDR-TB）という抗生物質耐性の増加する脅威に対処するための新しい治療法を見つけることでした。具体的には、耐性機構に影響されにくい特定の抗感染活動を評価するための新しい手法を開発し、新しい抗感染化合物を発見することが目的でした。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この研究では、アメーバのDictyostelium discoideumとMycobacterium marinumを用いた革新的な3R感染モデルを利用しました。これはそれぞれマクロファージとMtb（結核菌）の代用として機能します。さらに、Pierre Fabre Library（PFL）から得られた1600の植物抽出物をスクリーニングし、これらの抽出物については非標的UHPLC-HRMS/MS分析も行われました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究では、Stauntonia brunonianaの抽出物が抗感染ヒット抽出物として特定され、その生物活性を駆動する天然物質（NP）が特定されました。最終的には、活性分画中の主要な活性化合物としてスチルベンが同定され、Gnetum eduleの根から11のスチルベンオリゴマーが分離・完全に特徴付けられ、その抗感染活動が評価されました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
将来的には、スチルベン化合物のさらなる抗感染機構の解明や、他の抗感染化合物との相互作用の可能性、さらにはこれらの化合物の臨床試験への応用可能性についての研究が必要です。また、MDR-TBに対するより広範な治療オプションを開発するために、他の植物抽出物や化合物のスクリーニングも続ける必要があります。
title:
Prioritization of Novel Anti-infective Stilbene derivatives by Combining Metabolomic Data Organization and a Stringent 3R-infection Model in a Knowledge Graph
author:
Olivier Auguste, Kirchhoffer, Luis, Quiros-Guerrero, Jahn, Nitschke, Louis-Félix, Nothias, Frédéric, Burdet, Laurence, Marcourt, Nabil, Hanna, Florence, Mehl, Bruno, David, Antonio, Grondin, Emerson Ferreira, Queiroz, Marco, Pagni, Thierry, Soldati, Jean-Luc, Wolfender
date:
2024-07-30
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-zwx80?rft_dat=source%3Ddrss

Exploring the interaction of lipid bilayers with curcumin-laponite nanoparticles: implications for drug delivery and therapeutic applications
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、クルクミンの低い生体利用率を改善することでした。クルクミンは急速な代謝と低溶解度により、臨床的な効果が限られているため、これを解決するためにナノ粒子、リポソーム、新しいナノ材料を使用してクルクミンのデリバリーを強化する研究が行われています。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この研究では、中性子反射率、原子間力顕微鏡、石英結晶マイクロバランス分散、赤外分光法といった先進技術を使用して、クルクミン-ラポナイトナノ粒子と固体支持リピッド二重層との相互作用を監視しました。これにより、膜を通じたクルクミンの安定性と制御された放出が強化されることが明らかにされました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究により、クルクミンの生体内での安定性と制御された放出が向上することが確認されました。これは、クルクミンの生体利用率を向上させ、心血管疾患、神経系疾患、がんなどの疾患治療におけるクルクミンベースの療法の開発に貢献する可能性があります。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の研究では、クルクミン-ラポナイトナノ粒子の安全性と有効性をさらに詳細に評価する必要があります。また、これらのナノ粒子が実際の生体内でどのように機能するかを解明するための臨床試験が必要です。さらに、他の疾患モデルにおける効果の検証も重要な課題です。
title:
Exploring the interaction of lipid bilayers with curcumin-laponite nanoparticles: implications for drug delivery and therapeutic applications
author:
Alberto, Alvarez-Fernandez, Armando , Maestro, Ester, Verde-Sesto, Miriam, Peña-Figueroa, Nisha, Pawar
date:
2024-07-30
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-xxlpl?rft_dat=source%3Ddrss

High Throughput Approaches to Engineer Fluorescent Nanosensors
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、ナノセンサーの化学的設計空間を広げることにより、最適な性能を持つテーラーメイドセンサーを開発することでした。具体的には、化学的相互作用を光信号に変換するために、表面化学とナノマテリアルの光物理学との相互作用を最適化することが求められます。また、機械学習アプローチの適用や基本的なメカニズムの理解に影響を与える、スループットの限界に対処することも目的でした。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
論文では具体的なデータについて詳細は述べられていませんが、一般的にはナノセンサーの性能を評価するために、化学的相互作用の結果生じる光信号の変化を測定するデータが用いられます。また、化学的設計空間を探索するために、様々な化学的組み合わせの効果を調べる実験データが必要とされるでしょう。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
論文では、選択制限および合成制限アプローチを用いてナノセンサーを作成し識別する方法について概観し、非古典的認識戦略や高スループットおよびスケーラビリティの必要性に光を当てることで、ナノセンサーの分野における現在の課題を克服する新たな視点を提供しました。このことから、ナノセンサーの設計と評価の方法論に関する理解が深まり、将来の研究の方向性を示すことができたと考えられます。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
将来的には、ナノセンサーの化学的設計空間をさらに広げるための高スループット技術の開発が必要です。また、機械学習などの先進的なデータ分析技術を活用して、より効率的に最適なナノセンサーを設計する方法の開発も求められます。これには、実験的なデータだけでなく、理論的なアプローチも組み合わせることが重要です。
title:
High Throughput Approaches to Engineer Fluorescent Nanosensors
author:
Sebastian, Kruss, Justus T., Metternich, Sujit K., Patjoshi, Tanuja, Kistwal
date:
2024-07-29
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-mf7t6?rft_dat=source%3Ddrss

Bioorthogonal chemical engineering of rAAV capsid: Advancing gene therapy targeting using proteins
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の主な目的は、組換えアデノ随伴ウイルス（rAAV）のカプシドに様々な機能性を持たせることで、組織特異的な遺伝子治療の最適化を進めることです。具体的には、バイオオーソゴナル戦略を用いて、プロテインなどの機能性物質をrAAVカプシドに化学的に結合させる方法を開発することが目的でした。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この論文では、化学的に修飾されたリシン残基やチロシン残基を持つrAAVカプシドを用いたデータが示されています。また、これらのカプシドにフルオレセイン、ビオチン、炭水化物などの機能性を付加した後のバイオケミカルアッセイや質量分析の結果が用いられています。さらに、特定の免疫細胞受容体（CD62LおよびCD45）を標的とするナノボディを用いたラベリングの効率性や反応性の評価データも含まれています。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この論文により、rAAVカプシドに様々な機能性を付加するためのバイオオーソゴナル戦略が確立されました。特に、ストレイン促進型アジド-アルキン環化付加反応（SPAAC）を用いて、効率的に機能性物質を結合させる方法が開発され、DBCO（ジベンジルシクロオクチン）を用いた場合の反応性の高さが確認されました。また、ナノボディを用いた標的化能力のあるウイルスベクターの開発が進み、in vitroでのトランスダクションアッセイを通じてその標的特性が示されました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
この研究では、特定のナノボディを用いた標的化ウイルスベクターの開発が進められましたが、他の多くの標的細胞や病態に対する特異性を持つナノボディの同様の開発が必要です。また、in vitroでのデータが示されていますが、実際の生体内での効果や安全性についてのさらなる研究が求められます。このようなデータが得られれば、遺伝子治療の臨床応用に向けた次のステップとして、より広範な病態に対する治療戦略の開発が進むでしょう。
title:
Bioorthogonal chemical engineering of rAAV capsid: Advancing gene therapy targeting using proteins
author:
Maia, Marchand, Sébastien, Depienne, Mohammed, Bouzelha, Karine , Pavageau, Roxane, Peumery, Denis, Loquet, Dimitri, Alvarez-Dorta, Mickaël , Guilbaud, Mikaël, Croyal, Aurélien, Dupont, Oumeya, Adjali, Sébastien G., Gouin, David, Deniaud, Mathieu, Mével
date:
2024-07-29
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-l3f1b?rft_dat=source%3Ddrss

Fast and Effective Preparation of Highly Cytotoxic Hybrid Molecules of Schweinfurthin E and OSW-1
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、二つの天然化合物、schweinfurthin E (SW-E) と OSW-1 のグリコシド部分の薬理活性部位を組み合わせたハイブリッド分子を初めて合成することでした。これにより、SW-E と OSW-1 の生物学的標的に対する補完的な結合を利用することを目指しています。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この論文では、ワンポット機能化とグリコシル化を行う合成過程、特にL-アラビノース単位を用いたD-キシロシド供与体とCuAACクリック反応を用いた多機能化プレニル化スチルベン（SW-E由来）の合成が強調されています。これらの合成手法により得られたハイブリッド分子の構造と生物学的活性に関するデータが使用されています。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この論文により、SW-EとOSW-1の薬理活性部位を組み合わせた新しいハイブリッド分子の合成が初めて成功し、これら二つの化合物の相補的な結合能力を利用する新たなアプローチが示されました。これにより、これらの化合物の生物学的標的に対する理解が深まり、新しい治療薬の開発に繋がる可能性が開かれました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、これらのハイブリッド分子のさらなる生物学的評価、特にその効果の具体的なメカニズムの解明が必要です。また、これらのハイブリッド分子の合成効率の向上や、さらに多様な薬理活性部位の組み合わせによる新たなハイブリッド分子の開発も求められています。
title:
Fast and Effective Preparation of Highly Cytotoxic Hybrid Molecules of Schweinfurthin E and OSW-1
author:
Stephanie, Norsikian, Baptiste, Schelle, Clément, Grisel, Laurie, Askenatzis, Jean-François , Gallard, Sandy, Desrat, Jérome , Bignon, Fanny, Roussi
date:
2024-07-29
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-tf510?rft_dat=source%3Ddrss

De novo determination of fucose linkages in N-glycans and the unusual N-glycans in bee venom
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、N-グリカン中のフコース結合の特定が困難であるという問題を解決することでした。特に、N-グリカンのアンテナ部分に存在するフコース結合の同定が難しいとされていました。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この研究では、マツボックリと人間の母乳から抽出されたN-グリカンを用いて、フコース結合を同定しました。また、ミツバチの毒から抽出されたN-グリカンを用いて、通常の生合成経路では存在しないとされる異常なN-グリカンを発見しました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究によって、複数のフコース結合、具体的にはN-グリカンのコアにおける1-3結合や1-6結合、二分枝N-グリカンの(13)アンテナや(16)アンテナにおける結合が同定されました。これにより、フコース結合の同定に関する問題が解決されました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、この方法をさらに他の種類のN-グリカンに適用して、さらに多くのフコース結合パターンを明らかにすること、また、この手法の自動化プロセスを改善して効率化を図ることが挙げられます。さらに、発見された異常なN-グリカンについての生合成経路を解明することも重要な課題です。
title:
De novo determination of fucose linkages in N-glycans and the unusual N-glycans in bee venom
author:
Chi-Kung, Ni, Jien-Lian, Chen, Hsien-Wei , Tseng, Chun-Cheng, Lin
date:
2024-07-29
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-hkj8k?rft_dat=source%3Ddrss

Water-soluble aromatic nanobelt with unique cellular internalization
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、水溶性の芳香族ナノベルトを合成し、そのヘラ細胞における細胞内取り込み挙動を解明することでした。特に、ベルト形状の構造が細胞内動態にどのように影響を与えるかを明らかにすることが主な課題でした。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この研究では、アルキン機能化された[6]MCPPを基に、Cu触媒を用いたアジド-アルキン環状付加反応を行い、染料付きアジドを用いて水溶性の芳香族ナノベルトを合成しました。その後、ヘラ細胞におけるナノベルトの細胞内取り込み動態をセルイメージング実験を通じて調査しました。また、制御分子を用いた実験と理論的研究も行われました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究により、ベルト形状のナノベルトが特有の「止まる-動く」細胞内取り込み動態を示すことが明らかになりました。このユニークな動態はナノベルトの構造由来であることが示唆され、形状が細胞内動態に及ぼす影響についての理解が深まりました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、他の細胞タイプでのナノベルトの挙動を調査し、細胞種特異的な影響を理解すること、また、ナノベルトの構造をさらに変化させた場合の細胞内動態の変化を探ることが挙げられます。これにより、ナノベルトの設計原理をさらに発展させ、効果的な薬剤送達システムなどへの応用が期待されます。
title:
Water-soluble aromatic nanobelt with unique cellular internalization
author:
Kenichiro, Itami, Konstantin, Günther, Hideya, Kono, Hiroki, Shudo, Reika, Isoda, Masayoshi, Nakamura, Akiko, Yagi, Kazuma, Amaike
date:
2024-07-29
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-vv4nb?rft_dat=source%3Ddrss

NGT: Generative AI with Synthesizability Guarantees Identifies Potent Inhibitors for a G-protein Associated Melanocortin Receptor in a Tera-scale vHTS Screen
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、膨大な数の合成可能な化合物を含む仮想ライブラリから、ユーザー指定の制約を満たす化合物を効率的に検索する方法を提供することです。従来の検索戦略では、化合物の数に比例してスケールするため、仮想ライブラリのサイズが指数関数的に増加するにつれて、大きな制限に直面していました。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この論文では、仮想ライブラリ上で生成モデルを訓練し、その後、制約を満たす化合物をデコードする潜在空間上の分布を学習するために正規化フローを訓練するという手法を用いています。具体的な化合物のデータセットの詳細は記述されていませんが、3兆の化合物ライブラリでの実験が言及されています。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この論文により、超大規模な仮想ライブラリから、複数の制約を持つ化合物を迅速かつ効率的に検索する手段が提供されました。特に、メラノコルチン2受容体（MC2R）に対する化合物の生物活性に関するポリシーを学習することで、有力で選択性の高い阻害剤を予測的に同定することが可能になりました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
この論文では効率的な検索アルゴリズムが提供されていますが、さらに多様な化学的特性や生物学的ターゲットに対して同様の効果を発揮するかどうか、また、より大規模なライブラリや異なる種類のライブラリに対する適用性については検証が必要です。また、生成された化合物の合成可能性や実際の生物学的効果をさらに検証する必要があります。
title:
NGT: Generative AI with Synthesizability Guarantees Identifies Potent Inhibitors for a G-protein Associated Melanocortin Receptor in a Tera-scale vHTS Screen
author:
Henry, van den Bedem, Saulo, de Oliveira, Aryan, Pedawi, Victor, Kenyon
date:
2024-07-29
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-fz37h-v3?rft_dat=source%3Ddrss

An in vitro one pot synthetic biology approach to emulating Golgi O-glycosylation divergence in MUC1 and tumor associated MUC1
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この研究は、ペプチドO-グリコシル化の特異性と動態を理解し、特にがん進行に関与するMUC1タンパク質のO-GalNAcグリコシル化のメカニズムを解明することを目的としています。また、ERとゴルジ体の間でのグリコシルトランスフェラーゼ（GTs）の空間的分布がMUC1のグリコシル化パターンにどのように影響するかをモデル化し分析することも目的です。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この研究では、設計されたMUC1のタンデムリピート（23mer）を用いて、in vitroでの一括合成生物学的アプローチを通じてMUC1グリコペプチドを生成しました。さらに、がん関連抗原であるTn、Tおよびそれらのシアリル化形態へのGTの特異性を評価しました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究は、GALNTsを他のGTs、特にC1GALT1およびST6GALNAC1から隔離してMUC1に提示することにより、Tnという腫瘍エピトープによるサイト占有の程度が著しく増加することを示しました。これは、がんに関連するGALNTsのER局在を模倣します。また、MUC1をGALNTsとC1GALT1と組み合わせて提示する場合、観察される占有率が低下することもモデル化しました。これは、C1GALT1によるGalNAcサイトの二次グリコシル化と、隣接する未占有サイトの一次グリコシル化を進行させるためにGalNAcサイトに結合する必要があるGALNTsのレクチンとの間の競合が原因であることを示しています。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
この研究ではGTの表現レベルに依存しない腫瘍関連MUC1抗原の調節機構が示唆されましたが、具体的な調節メカニズムやその他の可能な調節因子についての詳細はまだ不明です。また、異なるGTsの相互作用や競合が他のタンパク質や異なる生物学的状況でどのように機能するかについても、さらなる研究が必要です。
title:
An in vitro one pot synthetic biology approach to emulating Golgi O-glycosylation divergence in MUC1 and tumor associated MUC1
author:
Kevin, Naidoo, Abdullateef, Nashed
date:
2024-07-26
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-bq9ct?rft_dat=source%3Ddrss

Generation of Dual-Target Compounds Using a Transformer Chemical Language Model
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、多因子疾患の治療に有効な二重標的化合物の設計方法を開発することでした。具体的には、薬理学的融合や単一標的分類器に対する仮想スクリーニングなどの従来の方法と比較して、トランスフォーマーベースの化学言語モデルを用いて、より効率的かつ正確に二重標的化合物を設計する新技術を開発することを目指していました。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
論文では、単一標的から二重標的化合物への類似性が増すマッピングを学習するために事前に訓練されたモデルを使用しました。さらに、機能的に無関係な標的のペアに対して定義された活性を持つ化合物を生成するために、新しい技術であるクロスファインチューニングを適用して、モデルを最適化しました。そして、二重標的化合物の化学空間を実際に表現しているかを確認するためのコントロールモデルも用いられました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究により、トランスフォーマーベースの化学言語モデルを用いた二重標的化合物の設計技術が確立されました。この技術によって、モデルから除外された既知の二重標的化合物を正確に再現することができ、多くの構造類似体も生成されました。これにより、提案された設計アプローチの有効性が裏付けられました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
生成設計のアプローチはまだ初期段階にあり、さらなる改善と精度の向上が必要です。特に、異なる種類の標的に対する化合物の活性予測の精度を高めることや、より広範な化合物ライブラリに対するスクリーニング技術の開発が今後の課題として挙げられます。また、実際の臨床試験や実用化に向けた検証も重要な次のステップとなります。
title:
Generation of Dual-Target Compounds Using a Transformer Chemical Language Model
author:
Jürgen, Bajorath, Sanjana, Srinivasan
date:
2024-07-26
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-8qj17?rft_dat=source%3Ddrss

Identification of Peptide-Based Hepatitis B Virus Capsid Inhibitors Based on the Viral Core Protein
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この研究の主な目的は、B型肝炎ウイルス（HBV）のコアタンパク質に基づいて設計されたペプチドライブラリから、HBVのカプシド組み立てを阻害する新規ペプチドを同定することでした。特に、標準株だけでなく、GLS4（モルホチアジン）耐性株に対しても効果的なカプシド阻害剤の開発が求められていました。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この研究では、HBVのコアタンパク質に基づいて設計されたペプチドライブラリから選ばれたペプチド、19Acと20Acの効果を評価するために、分子動力学シミュレーションを用いて、これらのペプチドがコアタンパク質のどの部分に結合するかを調べ、カプシド組み立て阻害のメカニズムを解析しました。また、これらのペプチドのHBVカプシド組み立てに対する阻害効果を定量的に評価する実験データも用いられました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究により、HBVのカプシド組み立てを効果的に阻害する二つの新規ペプチド、19Acと20Acが同定されました。これらのペプチドは、シーケンスが重複しているにも関わらず異なるコアタンパク質の領域に結合し、異なるメカニズムでカプシド組み立てを阻害することが明らかにされました。特に、20Acは19Acの約2倍の阻害効果を示し、GLS4耐性株に対しても効果的であることが示されました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、これらのペプチドを基にして、さらに効果的で広範な耐性株にも対応可能なHBVカプシド阻害剤の開発が挙げられます。また、これらのペプチドの安全性や体内での効果、耐性発生のリスクを評価するための詳細な臨床試験が必要です。
title:
Identification of Peptide-Based Hepatitis B Virus Capsid Inhibitors Based on the Viral Core Protein
author:
Tetsuo, NARUMI, Kazutoshi, Kawahara, Junko, Fujimoto, Sayuri, Takeo, Kohei, Sato, Kenji , Nakashima, Masaru , Yokoyama, Tetsuro, Suzuki, Nobuyuki, Mase
date:
2024-07-26
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-p5jb1?rft_dat=source%3Ddrss

Integrated Graph-Based Models Unveil Carbonic Anhydrase VIII, X, XI Expression in Cancer and Neurological Diseases
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、CA関連タンパク質（CARPs）の生理的役割がまだ不明であるという問題を解決することでした。CARPsは神経障害やがんの発生に重要な役割を果たしている可能性が示唆されていますが、その具体的な機能や機序は未解明でした。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この研究では、CARPsの生物学的パラメーターの共有度を評価し、疾患経路に沿ってCARPsの活動を活性化する可能性のある転写因子、共発現遺伝子、表現型などの潜在的バイオマーカーを特定するために、様々な統計手法を用いてデータを分析しました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究により、CARPsが疾患発展に関連するバイオマーカーとしてどのように機能するかについての理解が進みました。また、様々な薬剤や化学候補物質がCARPsの負の調節に対して治療的反応を提供する可能性があることが示され、これによりCARPsの調節機構の解明に寄与しました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
CARPsの正確な生理的役割や、特定の疾患における役割の詳細はまだ完全には解明されていません。将来的には、これらのタンパク質が具体的にどのように機能するかをさらに詳細に理解する必要があります。また、提案された治療法が実際に臨床的に効果的であるかを検証するためのさらなる研究も必要です。
title:
Integrated Graph-Based Models Unveil Carbonic Anhydrase VIII, X, XI Expression in Cancer and Neurological Diseases
author:
Ashok, Aspatwar, Rajarshi , Ray, Ratul , Bhowmik, Seppo , Parkkila
date:
2024-07-26
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-14xcz?rft_dat=source%3Ddrss

Synthesis of Aryl-fused Bicyclo[3.1.1]heptanes (BCHeps) and Validation as Naphthyl Bioisosteres
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、ナフタレン環を含む薬剤が生体系でのシトクロムP450による代謝に影響されやすく、またその構造が平面的でsp2が豊富なため、薬剤候補としての利用に限界がある問題を解決することでした。具体的には、ナフタレンやその他の融合二環式芳香族化合物のバイオイソステリック置換体として機能する新しい化合物ライブラリーを開発することを目指していました。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この論文では、新しく開発されたバイシクロ[3.1.1]ヘプタン（BCHep）ベースのナフチルイソステレを、AhR拮抗剤であるエズトロミドに組み込み、その幾何学的類似性、Fsp2の減少、生物活性の保持、そしてCYP代謝に対する代謝安定性の向上を観察することでデータを収集しました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究により、ナフタレンおよびその他の融合二環式芳香族化合物のメタ置換アレーンおよび2-ナフタレンに対する「真の」バイオイソステリック置換体として、BCHepベースのナフチルイソステレが有効であることが確認されました。これにより、薬剤の代謝安定性が向上し、より効果的な薬剤設計が可能になるという問題が解決されました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
将来的には、さらに多くの異なる薬剤に対してこのBCHepベースのナフチルイソステレを適用し、その効果の一般性を確認する必要があります。また、他の生物学的試験や臨床試験を通じて、これらの化合物の安全性や有効性をさらに詳細に評価することも重要です。
title:
Synthesis of Aryl-fused Bicyclo[3.1.1]heptanes (BCHeps) and Validation as Naphthyl Bioisosteres
author:
Angela, Russell, Aidan, Kerckhoffs, Maud, Tregear, Pol, Hernandez-Llado, Massimiliano, Runfola, Holly, Shearsmith, Nils, Frank, Sarah, Squire, Lee, Moir, Kirsten, Christensen, Fernanda, Duarte, Kay, Davies
date:
2024-07-25
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-t0t94?rft_dat=source%3Ddrss

Estimation of ligand binding free energy using multi-eGO.
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、リガンドがターゲットタンパク質に結合する際の分子的決定因子を理解し、その過程のメカニズムを明らかにすることでした。また、in silico薬剤設計の成功率を向上させることも目指していました。しかし、全原子分子動力学（MD）シミュレーションは高い計算コストがかかるため、その使用が制限されていました。この高コストの問題を解決するために、粗視化モデルの使用が考慮されていましたが、解像度と精度の低下という問題がありました。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この研究では、最近導入された多重eGO原子モデルを使用して、結合自由エネルギーを評価しました。具体的な例として、ベンゼンがリゾチームに結合するケースを熱力学的統合とメタダイナミクスの両方で示し、ベンゼンの複数の結合/離脱経路を示しました。また、ダサチニブとPP1がSrcキナーゼに結合する場合の結合自由エネルギーも同様に精度良く評価しました。さらに、小分子10074-G5がAβ42に結合する様子を単一分子シミュレーションとリガンドの濃度関数としての明示的な滴定によって記述しました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この論文では、多重eGOモデルを使用して、高い計算コストを必要とする従来のMDシミュレーションの代替として、精度の高い結合自由エネルギー計算のコストを大幅に削減する方法を示しました。これにより、計算コストと精度のトレードオフを解決し、in silicoリガンド結合技術の開発とベンチマークに役立てることができました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、さらに多くのタイプのリガンドやタンパク質に対して多重eGOモデルの適用範囲を広げ、その汎用性と精度を検証することが挙げられます。また、より複雑な生物学的システムでの応用可能性を探ることも重要です。さらに、計算速度をさらに向上させるためのアルゴリズムの最適化も引き続き必要です。
title:
Estimation of ligand binding free energy using multi-eGO.
author:
Carlo, Camilloni, Bruno, Stegani, Fran, Bacic Toplek, Emanuele, Scalone, Thomas, Lohr, Stefano, Gianni, Michele, Vendruscolo, Riccardo, Capelli
date:
2024-07-25
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-jcmgc?rft_dat=source%3Ddrss

Photocages Made to Order: Late-Stage Caging Protocol Enables Anti-Cancer Control with Near-Infrared Light
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文は、光をトリガーとして使用することで空間と時間において分子やバイオ分子の活性を制御することを目指すフォトケージ技術において、簡単なケージング戦略の開発に注目が払われていなかった問題を解決することを目的としています。これは、化学的空間を超えてフォトケージを広く受け入れられるツールとして翻訳するために重要です。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この論文では、ホルモン、神経伝達物質、トリペプチド、さらには抗生物質や抗がん剤などのFDA承認済みの複雑な薬剤を含む様々なペイロードとの優れた互換性を示すデータを用いました。また、臨床で使用されているCDK4/6阻害剤であるパルボシクリブをケージングし、近赤外線光によって人間の乳がん細胞内の腫瘍抑制レチノブラストーマタンパク質の活動を制御するという実証的な研究も行いました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この論文では、一歩的な条件下でアミン、チオール、フェノールのペイロードを単一ステップで導入する堅牢でユーザーフレンドリーなプロトコルを報告しました。これにより、複雑なFDA承認薬剤を含む多岐にわたるペイロードとの高い互換性を実現し、フォトケージのアクセスを標準化し、様々な科学分野の研究を促進することが可能となりました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
この論文で提案されたプロトコルは多くのペイロードと互換性があるとされていますが、さらに多様な化学的および生物学的分子に対するケージングの効率と適用性を拡大すること、また、フォトケージ技術を使用した治療法の臨床応用への移行を実現するための安全性と効果のさらなる検証が必要です。
title:
Photocages Made to Order: Late-Stage Caging Protocol Enables Anti-Cancer Control with Near-Infrared Light
author:
Peter, Stacko, Marina, Russo, Andrea, Ramundo, Dominika, Zielinska, Katarzyna, Hanc, Delia, Meier, Attila, Szabo
date:
2024-07-24
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-2t8hw?rft_dat=source%3Ddrss

DEL+ML paradigm for actionable hit discovery – a cross DEL and cross ML model assessment.
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、DEL（DNAエンコードライブラリー）技術とML（機械学習）を組み合わせたアプローチを用いて、新たな薬剤候補分子の探索を効率化し、高速かつ低コストで行う方法を開発することです。特に、大規模な化合物ライブラリーから特定の治療標的（この場合はCasein kinase 1𝛼/δ）に対する結合者を効率的に同定することが主な目的でした。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この研究では、3つの異なるDEL（DNAエンコードライブラリー）と5つのML（機械学習）モデルを用いた15の組み合わせを使用しました。これらのモデルは、2つの異なる特徴表現を使用して、多様な薬剤様化合物コレクションをスクリーニングしました。また、大量のDELバインダーおよび非バインダーのデータをMLモデルの開発に利用し、超高速スループットでのスクリーニングを可能にしました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究により、DELとMLを組み合わせることで、大規模な薬剤候補分子ライブラリーから効率的にバインダーを同定できることが示されました。特に、予測されたバインダーの10%と非バインダーの94%が生物物理的アッセイで確認され、二つのナノモルレベルのバインダーが同定されました。また、アンサンブルMLアプローチの重要性、大規模なトレーニングデータとDELの化学多様性の有用性、モデルの一般化能力の重要性が示されました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、モデルの一般化能力をさらに向上させること、さらに多様で広範な化合物ライブラリーをスクリーニングすること、DEL+MLアプローチの他の治療標的への適用可能性を検証することなどが挙げられます。また、得られた知見をオープンソースリポジトリを通じて共有し、類似の取り組みのさらなる発展を促すことも重要です。
title:
DEL+ML paradigm for actionable hit discovery – a cross DEL and cross ML model assessment.
author:
Sumaiya, Iqbal, Wei, Jiang, Eric, Hansen, Tonia, Aristotelous, Shuang, Liu, Andrew, Reidenbach, Cerise, Raffier, Alison, Leed, Chengkuan, Chen, Lawrence, Chung, Eric, Sigel, Alex, Burgin, Sandy, Gould, Holly, Soutter
date:
2024-07-24
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-2xrx4?rft_dat=source%3Ddrss

Structrual Dynamics of Human deoxyuridine 5'-triphosphate nucleotidohydrolase (dUTPase)
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、ヒトの核関連デオキシウリジン5'-トリホスフェートヌクレオチドヒドロラーゼ（dUTPase）の構造ダイナミクスに関する全体的な研究を行い、その機能的不均一性とアロステリック調節を理解することでした。特に、がん治療における伝統的なヌクレオチドアナログ治療との併用療法において、dUTPaseが新たな薬剤標的として注目されているため、その構造的および機能的詳細を明らかにすることが重要視されています。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この研究では、NMR（核磁気共鳴）を用いて、dUTPaseのアポ形態、加水分解に抵抗する修飾基質アナログ（2'-デオキシウリジン5'-a,b-イミドトリホスフェート、dUpNHpp）と複合体形態、および生成物である2'-デオキシウリジン一リン酸（UMP）との複合体における構造ダイナミクスを研究しました。リラクゼーション分散実験を通じて、これらの形態の遅いダイナミクスを測定し、基質アナログ結合によるダイナミクスの変化を観察しました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究により、非加水分解可能な基質アナログが酵素を酵素触媒運動サイクルの一部であると提案されている構造異性化ステップに閉じ込めることが示されました。これにより、dUTPaseの構造ダイナミクスとその触媒作用における重要な洞察が得られ、提案された動力学モデルから予想されるパターンに適合する異質性が観察されました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
この研究ではホモトロピックアロステリズムの証拠は見つかりませんでしたが、他の潜在的なアロステリック調節の形態が存在する可能性があります。また、dUTPaseの構造ダイナミクスと生物学的機能との関連性をさらに詳細に理解するために、他の基質や阻害剤との相互作用を含むさらなる研究が必要です。これにより、がん治療におけるdUTPaseを標的とした新たな治療戦略の開発に寄与することが期待されます。
title:
Structrual Dynamics of Human deoxyuridine 5'-triphosphate nucleotidohydrolase (dUTPase)
author:
Johan, Isaksson, Ravdna, Sarre, Olena, Dobrovolska, Patrik, Lundström, Diana, Turcu, Tatiana, Agback, Øyvind, Halskau
date:
2024-07-24
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-d6mg0?rft_dat=source%3Ddrss

Identification of a privileged scaffold for inhibition of sterol transport proteins through the synthesis and ring distortion of diverse, pseudo-natural products
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、ステロール輸送タンパク質のステロール結合ドメインが類似しているため、それらの選択的な調節因子を特定することが困難であるという問題を解決することでした。この問題を解決するために、効果的かつ選択的なステロール輸送タンパク質の阻害剤を同定するための新しい化合物コレクションを開発することを目指していました。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
論文では、胆汁酸に触発された化合物コレクションを準備するために異なる化合物ライブラリ合成戦略を組み合わせたデータを使用しました。これには、プライマリーステロール骨格と自然産物に見られるさまざまなフラグメントの融合、さらにはさまざまな環の歪みを伴う合成が含まれていました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究により、ステロール輸送タンパク質に対して特異的な阻害剤を特定することが可能となりました。特に、スパイロオキセピノインドールという複雑で三次元的な構造を持つ化合物が、ステロール輸送タンパク質に対する特権的な骨格として同定されました。さらに、この骨格の慎重な最適化により、Aster-A阻害剤としての効果的かつ選択的な阻害剤が開発されました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、他のステロール輸送タンパク質に対しても同様に効果的かつ選択的な阻害剤の開発が必要です。また、この研究で開発された化合物の薬理学的特性や体内での動態をさらに詳細に調べ、実際の治療薬としての応用可能性を探る必要があります。
title:
Identification of a privileged scaffold for inhibition of sterol transport proteins through the synthesis and ring distortion of diverse, pseudo-natural products
author:
Luca, Laraia, Frederik Simonsen , Bro, Laura, Depta, Nienke, Dekker, Kaia , Præstegaard, Tino, Petersson, Thomas, Whitmarsh-Everiss, Mariusz, Kubus, Hogan, Bryce-Rogers
date:
2024-07-24
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-mrdg3?rft_dat=source%3Ddrss

A Twisted Chromophore that Powers a Fluorescent Protein Chloride Sensor
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、蛍光タンパク質（FPs）の蛍光効率において、クロモフォアの非平面性と柔軟性がどのように影響を与えるかという長年の議論の点を解明することでした。特に、これらの特性の相対的な重要性が明確でなかったため、クロモフォアの構造が蛍光効率にどのように影響するかを明らかにすることが目標でした。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この研究では、二つのFPベースの塩化物（Cl–）センサー、ChlorON1とChlorON3を用いて、超高速分光法と理論計算を行いました。これにより、クロモフォアの構造変化が蛍光強度にどのように影響するかを詳細に調査しました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究により、クロモフォアの平面性が蛍光効率の決定的な要因ではなく、むしろ構造的な剛性が重要であることが示されました。具体的には、ChlorON3がChlorON1よりもよりねじれたクロモフォアを持ち、それが蛍光の増強に寄与することが発見されました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
クロモフォアのねじれや剛性が蛍光効率に与える影響の詳細なメカニズムはまだ完全には解明されていません。さらに、異なるタイプの蛍光タンパク質においてこれらの因子がどのように作用するかを理解するための研究が必要です。また、新しい蛍光タンパク質の設計や改良にこれらの知見をどのように応用できるかも重要な研究課題です。
title:
A Twisted Chromophore that Powers a Fluorescent Protein Chloride Sensor
author:
Chong, Fang, Cheng, Chen, Vishaka, Pathiranage, Whitney, Ong, Sheel, Dodani, Alice, Walker
date:
2024-07-24
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-6qxsx?rft_dat=source%3Ddrss

Geometry Optimization using the Frozen Domain and Partial Dimer Approach with the Fragment Molecular Orbital Method: Implementation, Benchmark, and Application for Ligand-Binding Site of Proteins
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の主な目的は、大規模なシステムの部分的な幾何学最適化を効率的に行うための新しい方法を提案し、実装することでした。具体的には、従来の部分幾何学最適化方法では計算時間が長くなる問題を解決するために、FD（Frozen Domain）近似とFMO（Fragment Molecular Orbital）方法を組み合わせた新しいアプローチを提案しました。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この論文では、いくつかのタンパク質-リガンド複合体に対して、提案された新しい最適化方法を適用しました。具体的には、最大のβ2-アドレナリンGタンパク質結合受容体、ヒトエストロゲン受容体、インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼ、およびセリンスレオニンキナーゼPim1とその6つの阻害剤に対する幾何学的最適化を行いました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究により、大規模な生体分子システムの活性部位の幾何学的最適化を、従来の方法よりも短い計算時間で効率的に行うことが可能となりました。また、リガンド結合エネルギーの推定とその生物活性との相関の向上が達成され、構造に基づく薬物発見における高精度な構造精製方法としての有望性が示されました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、さらに多様なタンパク質-リガンドシステムに対して提案された方法を適用し、その有効性と汎用性を広範囲に検証することが挙げられます。また、計算コストをさらに削減しつつ、最適化の精度を高めるための改良が求められます。
title:
Geometry Optimization using the Frozen Domain and Partial Dimer Approach with the Fragment Molecular Orbital Method: Implementation, Benchmark, and Application for Ligand-Binding Site of Proteins
author:
Kaori, Fukuzawa, Koji, Okuwaki, Naoki, Watanabe, Koichiro, Kato, Chiduru, Watanabe, Naofumi, Nakayama, Akifumi, Kato, Yuji, Mochizuki, Tatsuya, Nakano, Teruki, Honma
date:
2024-07-24
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-t9m7z?rft_dat=source%3Ddrss

DockM8: An All-in-One Open-Source Platform for
Consensus Virtual Screening in Drug Design
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の主な目的は、薬剤設計におけるコンセンサス仮想スクリーニングのための革新的なオープンソースプラットフォーム、DockM8を導入し、構造に基づく仮想スクリーニングのための高度にカスタマイズ可能なワークフローを提供することでした。このプラットフォームは、様々なドッキングアルゴリズムとスコアリング機能を活用し、特定のターゲットに合わせた仮想スクリーニング戦略の重要性を強調し、単一のポーズ選択やコンセンサス方法が他を一律に上回ることはないという点を示しています。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この研究では、DEKOIS 2.0、DUD-E、Lit-PCBAという3つのデータセットを用いて厳格な評価を行いました。これらのデータセットは、様々なターゲットに対するDockM8の適応性と一般化能力をテストするために使用されました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
DockM8は、既存の最先端の方法と比較しても、しばしばそれを超えるパフォーマンスを示しました。具体的には、DEKOIS 2.0、DUD-E、Lit-PCBAデータセットにおいてそれぞれ平均27%、47.5%、13%のエンリッチメントを達成し、高い適応性と一般化能力を証明しました。これにより、特定のターゲットに合わせた仮想スクリーニング戦略の重要性が解決されました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
この論文では、単一のポーズ選択やコンセンサス方法がすべてのケースで他を一律に上回るわけではないと指摘しています。そのため、さらに多様なターゲットや条件に適した最適なポーズ選択やコンセンサス方法を見つけることが、将来の研究で取り組むべき未解決問題として残されています。
title:
DockM8: An All-in-One Open-Source Platform for
Consensus Virtual Screening in Drug Design
author:
Antoine, Lacour, Hamza, Ibrahim, Andrea, Volkamer, Anna K. H., Hirsch
date:
2024-07-23
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-17k46?rft_dat=source%3Ddrss

A new view of missense mutations in
α-mannosidosis using molecular dynamics
conformational ensembles
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、リソソーム酵素の活性が失われるか、または重症度が低下するリソソーム貯蔵病において、酵素の骨格上の遠位位置の変異が酵素触媒にどのように影響を与えるかを理解することが不十分である問題を解決することでした。具体的には、ヒトリソソームα-マンノシダーゼに報告された43のミスセンス変異の有害な影響を制御する分子的特徴を明らかにすることを目指しています。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この論文では、分子動力学シミュレーションのコンフォメーションアンサンブルを分析し、タンパク質の動態のための残基記述子、活性部位との結合、およびタンパク質の安定性への影響を用いました。これにより、各ミスセンス変異がこれら三つのカテゴリにどのように寄与するかを割り当てました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この論文では、コンフォメーションアンサンブルの使用により、ミスセンス変異が分子レベルでどのように機能するかをよりよく理解することができ、リソソーム貯蔵病に報告されたミスセンス変異を再評価し、これらの病気の治療を支援することが示されました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
この研究では多くの進歩が達成されましたが、リソソーム酵素の他の変異や他のリソソーム貯蔵病における類似のアプローチの適用性についての研究が必要です。さらに、得られた知見を基に具体的な治療法の開発や改善に繋げるための臨床試験への応用も重要な次のステップとなります。
title:
A new view of missense mutations in
α-mannosidosis using molecular dynamics
conformational ensembles
author:
Pedro Alejandro, Sánchez-Murcia, Bruno, Di Geronimo, Santiago, Alonso-Gil, Spela , Mandl, Gibu, George, Ulrika , Ferstl, Sereina Annik , Herzog, Bojan , Zagrovic, Christoph, Nusshold
date:
2024-07-23
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-n085z?rft_dat=source%3Ddrss

In the quest of chemical probes for MBD2: nucleoside and dimer analogues of 5-methylcytosine interact with hMBD2
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、DNAメチル化リーダーたんぱく質であるMBD2とそのDNAとの相互作用を妨げる化合物を開発することでした。MBD2はメチル化DNAに強い選択性を持ち、腫瘍形成と維持に関与しているため、この相互作用を阻害することで、がんなどの疾患治療に対する新たなアプローチを提供することを目指しています。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
論文では、化学的に修正された5-メチルシトシンを持つデオキシヌクレオシドおよびCpGダイマーを合成し、これら60種類の化合物を用いてMBD2との相互作用およびDNA-MBD2複合体の破壊能力を評価するスクリーニングアッセイを実施しました。また、修正されたヌクレオシドのD/L配置の影響を調べ、NMR実験を通じてこれら化合物がDNA結合に関与するアミノ酸と相互作用することを確認しました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究により、MBD2のMBDドメインを標的とし、そのDNAとの相互作用を阻害する初めての化合物が同定されました。これにより、MBD2とDNAの相互作用を遮断することによる遺伝子の発現調節という新しい治療戦略の可能性が開かれました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、これらの化合物の生体内での効果と安全性を詳細に評価することが挙げられます。また、MBD2以外の他のDNAメチル化リーダーたんぱく質に対する化合物の開発や、疾患モデルを用いたこれら化合物の治療効果の検証も必要です。さらに、治療対象となる疾患の範囲を広げるための研究も求められています。
title:
In the quest of chemical probes for MBD2: nucleoside and dimer analogues of 5-methylcytosine interact with hMBD2
author:
Paola Barbara, Arimondo, Jean, Contreras, Sophie, Vichier-Guerre, Laurence, Dugué, Fréderic, Bonhomme, Corinne, Jallet, Minh-Ha , Nguyen, Bruno, Vitorge, J. Iñaki , Guijarro
date:
2024-07-23
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-mtmjn?rft_dat=source%3Ddrss

Elucidating Binding Selectivity in Cyclin-Dependent Kinases (CDKs) 4, 6, and 9: Development of Highly Potent and Selective CDK4/9 Inhibitors
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、HR+/HER2- 乳がんに対するCDK4/6阻害剤の効果的な治療における限定された治療指示と獲得抵抗性の出現に対処することでした。また、CDK4/6二重阻害剤に関連する血液毒性がCDK6の強い阻害による可能性を指摘し、異なるCDKサブファミリーメンバーを標的とする小分子が特定の患者サブグループに臨床的利点を提供し、乳がんを超えたCDK阻害剤の適応症を拡大する可能性があることに焦点を当てています。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この研究では、いくつかのCDKの重要な結合ポケットの微妙な変異を分析するために、深いin silicoモデリングと共結晶データの構造生物学分析を使用しました。さらに、CDK4、CDK6、およびCDK9の間で明確なin vitro選択性を示すアナログの一連のデータと、リード化合物（29）のin vivo薬物動態をさらに評価しました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究は、CDK4とCDK6の間のαD-ヘリックスモチーフの連続差が結合選択性に影響を与える理想的な「スイートスポット」であることを特定しました。そして、CDK4に対して特異的な相互作用を促進する1,4-トランス-シクロヘキサンジアミン側鎖を持つ小分子を設計することで、この選択性を実現しました。このアプローチにより、CDK4、CDK6、およびCDK9の間で独自の選択性プロファイルを持つ次世代CDK阻害剤の開発に向けた重要な分子洞察が明らかにされました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
CDK4/9阻害剤の開発によって、CDK4/6阻害剤に対する獲得抵抗性の改善が期待されますが、新たな阻害剤の臨床試験における効果と安全性の評価が必要です。また、異なるCDKを標的とする選択性の高い分子の設計は引き続き挑戦的であり、CDKの結合ポケットの高い保存性による困難が残されています。
title:
Elucidating Binding Selectivity in Cyclin-Dependent Kinases (CDKs) 4, 6, and 9: Development of Highly Potent and Selective CDK4/9 Inhibitors
author:
Chenran , Jiang, Yuxin, Ye, Wei, Kang, Jinglei, Yang, Zhipeng, He, Qixiong, Cao, Chenshan, Lian, Yajie, Xing, Qianqian, Yang, Juan, Zhao, Shuqiong, Pan, Meixi, Feng, Chunli, Song, Zhihong, Liu, Rui, Wang, Feng, Yin, Yun-Dong, Wu, Jiean, Chen, Yong, Huang
date:
2024-07-23
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-28hnn?rft_dat=source%3Ddrss

Filling the gap in LogP and pK_a evaluation for saturated fluorine-containing derivatives with machine learning
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、脂溶性（LogP）と酸性・塩基性（pKa）の予測に関して、特にフッ素を含む飽和誘導体において、実験データの限られた利用可能性と標準的なLogPおよびpKa評価方法の精度の低さという問題を解決することでした。これらの物理的性質は薬物の薬理学的活性、生体利用率、代謝、毒性に深く影響を及ぼすため、薬物発見の初期段階での成功には非常に重要です。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
研究者たちは、フッ素を含む飽和誘導体とそれに対応する非フッ素化誘導体のLogPとpKaの実験値を含むユニークなデータセットを編成しました。これにより、これらの化合物の物理化学的性質をより正確に予測するためのデータ基盤を整備しました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究により、40以上の機械学習モデル（線形モデル、ツリーベースモデル、ニューラルネットワーク）を評価、新規にトレーニングまたはファインチューニングすることで、フッ素を含む飽和誘導体の脂溶性と酸性・塩基性を予測する最適なアプローチが作成されました。サブストラクチャーマスク説明（SME）も補完され、フッ素化置換基が研究された物理化学的性質に及ぼす重要な役割と開発されたモデルの一貫性が確認されました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
この研究では、フッ素を含む飽和誘導体の物理化学的性質の予測に関する問題に取り組みましたが、他の多様な化学構造を持つ化合物に対する予測モデルの拡張や、さらなる精度向上のための研究が必要です。また、予測モデルの実用化や新しい薬物候補の設計におけるその応用可能性の探求も重要な次のステップです。
title:
Filling the gap in LogP and pK_a evaluation for saturated fluorine-containing derivatives with machine learning
author:
Oleksandr, Gurbych, Petro, Pavliuk, Dmytro, Krasnienkov, Oleksandr, Liashuk, Kostiantyn, Melnykov, Oleksandr, Grygorenko
date:
2024-07-23
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-t9qbd?rft_dat=source%3Ddrss

Theoretical Insight into the Fluorescence Spectral Tuning Mechanism: A Case Study of Flavin-dependent Bacterial Luciferase
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、細菌の発光酵素ルシフェラーゼの蛍光スペクトル調整機構を理解することでした。具体的には、電気的効果、特に静電効果がどのようにスペクトルを調整するかを明らかにすることが目的であり、自然界で観察される色の多様性を説明し、新しい色のバリアントを生物工学的に設計するための原理を提供することを目指していました。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この研究では、時間依存密度汎関数理論（TD-DFT）および量子力学と分子力学の統合計算（QM/MM）が用いられました。これらの計算を通じて、ルシフェラーゼの蛍光スペクトルがどのように調整されるかを理解するためのデータが生成されました。また、溶媒の極性の増加や外部電場の方向によるスペクトルの赤または青方向へのシフトなど、特定の条件下でのスペクトル変化を詳細に調査しました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究により、ルシフェラーゼの蛍光スペクトルが溶媒の極性や外向き電場（OEEF）によってどのように調整されるかのメカニズムが明らかになりました。特に、溶媒の極性が増すと蛍光放射の最大波長が赤方向にシフトすること、またOEEFの方向によって赤または青方向に大きくシフトすることが解明されました。これらの知見は、バクテリアルシフェラーゼの静電効果が内部電場（IEF）と一致していることを示し、スペクトル調整のための新たな戦略を提供しました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、特定の残基が内部電場にどのように寄与しているかをさらに詳細に解析し、これらの残基を対象とした点突然変異によるスペクトルの更なる調整方法を開発することが挙げられます。また、生物工学的アプローチを用いて新たな色のバリアントを実際に作成し、その応用可能性を探ることも重要な次のステップです。
title:
Theoretical Insight into the Fluorescence Spectral Tuning Mechanism: A Case Study of Flavin-dependent Bacterial Luciferase
author:
Zhanfeng, Wang, Xiaodi, Fu, WENWEN, DIAO, Yanling , Luo, Yajun, Liu
date:
2024-07-23
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-dfv2d?rft_dat=source%3Ddrss

A Genetically Encoded Thiophenol Recruits Noble Metals for Designer Enzymes
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、貴金属触媒と酵素を組み合わせる際の課題である、適切な配位子が不足している問題を解決することでした。貴金属の人工金属酵素設計は、主に体外での配位子アンカリングのアプローチに依存していましたが、この研究では遺伝的な方法を用いて4dおよび5d遷移金属複合体をアンカーする新しい戦略を示しています。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この論文では、4-メルカプトフェニルアラニンをタンパク質骨格に効率的に組み込む方法論を開発し、この非天然アミノ酸が様々な貴金属複合体と結合する能力を示しました。また、金イオンをチオフェノール含有タンパク質に結合させることにより、人工的な水アミナーゼを開発し、その触媒応用を示しました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究は、貴金属複合体を効率的に結合させる方法として、遺伝的に配位子を組み込むという新しいアプローチを提案しました。これにより、体外での配位子アンカリングに依存する以前の方法に比べて、より自然な環境での触媒活性を制御することが可能になりました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
この研究では、遺伝的に組み込まれた配位子の位置や近くの残基の変異によって金属部位の周囲の微環境を調節することが可能であることを示しましたが、これらの変更が触媒活性にどのように影響するかの詳細な理解はまだ不十分です。また、他の種類の貴金属や異なるタイプの触媒反応にこの方法論を適用するための研究も必要です。
title:
A Genetically Encoded Thiophenol Recruits Noble Metals for Designer Enzymes
author:
Mathijs J., Veen, Friso S., Aalbers, Henriëtte J., Rozeboom, Andy-Mark W. H., Thunnissen, Daniel F., Sauer, Gerard, Roelfes
date:
2024-07-22
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-hgp3j?rft_dat=source%3Ddrss

Strategic Fluorination to Achieve a Potent, Selective, Metabolically-Stable, and Orally-Bioavailable Inhibitor of CSNK2.
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、β-コロナウイルス感染に対する抗ウイルスターゲットとして提案されているホストキナーゼのケースインキナーゼ2（CSNK2）を薬剤標的として薬理学的に検証することでした。そのために、CSNK2に対して強力で選択性の高い阻害剤が必要であり、それらが良好な薬物動態特性を持つことが求められていました。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
論文では、改良されたCSNK2阻害剤である化合物2の開発と評価に関するデータが使用されました。この化合物は、セル内でのCSNK2に対する優れた効力、サブマイクロモル級の抗ウイルス効力、好ましい溶解性を維持しており、192種類のキナーゼに対するスクリーニングでCSNK2に対して顕著な選択性を示しました。また、ターゲットとの結合モードを支持する共結晶構造も提示されました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究は、フッ素原子を導入することにより、以前に特徴づけられた阻害剤1の代わりに、体内での代謝安定性が向上した新しいリード化合物2を発見することに成功しました。さらに、この化合物はCSNK2に対して高い選択性を保持していることが確認されました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
化合物2は口から摂取可能であり、CSNK2を一時的に抑制することが示されましたが、抗ウイルス活性は観察されませんでした。これは、CSNK2の長期的な抑制が不足していたためと考えられます。したがって、長期的なCSNK2抑制を実現するための改良が必要であり、それによって抗ウイルス効果が得られるかどうかを検証する必要があります。
title:
Strategic Fluorination to Achieve a Potent, Selective, Metabolically-Stable, and Orally-Bioavailable Inhibitor of CSNK2.
author:
Han Wee, Ong, Xuan , Yang, Jeffery , Smith, Sharon , Taft-Benz, Stefanie , Howell, Rebekah , Dickmander, Tammy , Havener, Marcia , Sanders, Jason , Brown, Rafael , Couñago, Edcon , Chang, Andreas , Krämer, Nathaniel , Moorman, Mark , Heise, Alison , Axtman, David , Drewry, Timothy , Willson
date:
2024-07-22
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-7cqhw?rft_dat=source%3Ddrss

Synthesis of 3,3-Disubstituted Thietane Dioxides
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、農業および医薬品アプリケーションにおいて潜在的な利用価値があるにもかかわらず、十分に研究されていないチエタンダイオキシド誘導体の合成方法を開発することでした。特に、4員環構造上でカルボカチオンを形成し、これを用いてチエタンダイオキシドのベンジリックな三級アルコールをアレン、チオール、アルコールと直接結合させる新しい手法を提案することが目的でした。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
論文では、カタリティックルイス酸またはブレンステッド酸を使用してチエタンダイオキシドの4員環上でカルボカチオンを形成し、さまざまなアレン、チオール、アルコールとのカップリング反応の結果を示しています。具体的な実験データとしては、反応の収率、選択性、および生成物の構造証明に関する情報が含まれています。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究により、チエタンダイオキシドの3,3-位に異なる基を導入する新しい合成方法が開発されました。これにより、チエタンダイオキシド誘導体の合成がより多様化し、これらの化合物の医薬化学や農業化学における応用の可能性が広がりました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、この新しい合成法をさらに改良し、反応の効率を高めること、さらにはさまざまな官能基を導入するための条件を最適化することが挙げられます。また、チエタンダイオキシド誘導体の生物活性や物理化学的性質に関する詳細な研究も必要です。これにより、これらの化合物の実際の応用に向けたさらなるステップが進められるでしょう。
title:
Synthesis of 3,3-Disubstituted Thietane Dioxides
author:
James A, Bull, Peerawat, Saejong, Jianing, Zhong, Juan J., Rojas, Andrew J. P., White, Chulho, Choi
date:
2024-07-22
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-6c9kc?rft_dat=source%3Ddrss

DLP printing of non-modified protein-only compositions
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この研究の主な目的は、生体適合性が高く、複雑な構造を持つ生体インプラントを作製するために、化学的に修正されていないジェラチンのみを使用してデジタルライトプロセッシング（DLP）印刷技術を利用する方法を開発することでした。従来の方法では合成材料や化学的に修正された生体高分子が使用されることが多かったため、自然由来のジェラチンを利用することで、より生体に優しいアプローチを提供することが目指されています。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この研究では、ジェラチンを含むフォーミュレーションが最大30wt.%の濃度で印刷可能であること、印刷した構造物が軟組織に類似した圧縮弾性率を持つこと、そして、印刷されたスキャフォールドへの細胞の播種および細胞を含む印刷組成物の両方で軟骨細胞の3D培養が可能であることを示す初期の生物学的実験データを用いました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究は、化学的に修正されていないタンパク質のみを使用したバイオインクをDLP印刷に利用することで、高い忠実度を持つ複雑な3Dオブジェクトを製造する可能性を示しました。これにより、再生組織工学における進歩への道が開かれ、既存の合成材料や修正生体高分子に依存する方法に対する新たな代替手段が提供されました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、さらに多様な細胞タイプや複雑な組織構造に対応可能なジェラチンベースのバイオインクの開発、印刷プロセスの最適化、そして長期にわたるインプラントの生体内での機能と安全性の評価が必要です。これにより、実際の臨床応用に向けたさらなるステップが踏み出されることになります。
title:
DLP printing of non-modified protein-only compositions
author:
Ayelet, Bunin, Orit, Harari-Steinberg, Doron, Kam, Tatyana , Kuperman, Moran , Friedman-Gohas, Bruria , Shalmon, Shay Ithak, Duvdevani, Shlomo, Magdassi, Liraz, Larush
date:
2024-07-18
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-n59fn-v2?rft_dat=source%3Ddrss

Nitrous Oxide Production via Nitroxyl by a Multicopper Oxidase from a Nitrifying Archaeon
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、アンモニア酸化古細菌（AOA）による海洋の二酸化窒素（N2O）排出の生化学的起源が未知である問題を解決することでした。AOAの窒素代謝に関する酵素学的詳細が広く利用できないため、そのメカニズムの解明が求められていました。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この論文では、AOAの一種であるNitrosopumilus maritimusから得られた多銅酸化酵素（MCO）、Nmar_1354の遺伝子をクローニングし、そのレコンビナントタンパク質を発現、精製し、特性評価を行いました。特に、Nmar_1354が水酸アミン（NH2OH）の酸化と酸素（O2）の還元を結びつけて一酸化窒素（HNO）を選択的に生成することを示すデータを用いています。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この論文では、AOA由来のN2Oの可能性のある酵素起源を明らかにしました。Nmar_1354がHNOを生成し、そのHNOがいくつかの下流反応を経て、大部分が迅速に二量化してN2Oを生成することが確認されました。これにより、AOAがどのようにしてN2Oを生成するかの一端が解明されたのです。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
この研究では、HNOからN2Oへの変換プロセスの詳細や、その他のAOA由来の酵素がN2O生成にどのように関与しているかの解明が未解決の問題として残されています。また、これらの過程が生態系全体に与える影響についての理解も深める必要があります。
title:
Nitrous Oxide Production via Nitroxyl by a Multicopper Oxidase from a Nitrifying Archaeon
author:
Kyle, Lancaster, Robert, Voland, Hector, Abruña, Hongsen, Wang
date:
2024-07-18
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-s3hx8?rft_dat=source%3Ddrss

Ortho-functionalized pyridinyl-tetrazines - breaking the inverse correlation between click reactivity and cleavage yields in click-to-release
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、薬物送達システムと特にクリック切断可能なADC（抗体薬物複合体）において広く利用される可能性を持つ、生体適合性のテトラジンによるトランス-シクロオクテン(TCO)結合ペイロードの切断反応における、クリック反応性とペイロード放出収率の間の逆相関関係の問題を解決することでした。この逆相関により、in vivoでのTCO反応を完了させ、十分なペイロード放出を達成するためには、比較的反応性の低いテトラジンを高用量で使用する必要がありました。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この論文では、異なるテトラジンの修飾がペイロード放出収率にどのように影響を与えるかを調べるために、特に高い反応性を持つビス-(2-ピリジニル)-テトラジンを使用したデータと、その初期生成物である4,5-ジヒドロピリダジンの安定性がペイロード放出に与える影響についてのデータを用いました。また、オルト位に水素結合性のヒドロキシルまたはアミド基を導入したビス-ピリジニル-テトラジンのテトラメリゼーション効率とペイロード排除のデータも使用しました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この論文では、高反応性のテトラジンを使用した場合の低いペイロード放出率の主な原因が、初期生成物の4,5-ジヒドロピリダジンの安定性にあることを明らかにし、オルト位に水素結合性のヒドロキシルまたはアミド基を導入することで効率的なテトラメリゼーションとペイロード排除が可能であることを示しました。これにより、以前に必要だった用量の約10分の1から20分の1で、マウスにおける腫瘍活性化のためのADCのほぼ定量的な変換を達成し、強力な治療反応を引き出すことができました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、さらに多様なテトラジン修飾を試みることで、さまざまな生体内環境や異なるタイプのペイロードに対しても適用可能な、より広範囲にわたる反応性とペイロード放出プロファイルを持つテトラジンの開発が挙げられます。また、この新しいテトラジンが人間での使用においても同様の効果を示すかどうかを評価する臨床試験の実施も必要です。
title:
Ortho-functionalized pyridinyl-tetrazines - breaking the inverse correlation between click reactivity and cleavage yields in click-to-release
author:
Marc, Robillard, Ron , Versteegen, Raffaella, Rossin, Freek, Hoeben, Ivo, Filot, Arthur, van Onzen, Henk, Janssen
date:
2024-07-18
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-fvjn1-v3?rft_dat=source%3Ddrss

Alloxazine-Based Ligands And Their Ruthenium Complexes As NADH Oxidation Catalysts And G4 Binders
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この研究の主な目的は、拡張されたπ共役を持つフラビン様配位子（L-1およびL-2）を合成し、それらの配位子を用いてルテニウム(II)錯体（M-1およびM-2）を設計し、その電子的性質を評価することでした。また、これらの錯体が光触媒酸化反応やDNAとの相互作用においてどのように機能するかを明らかにすることも目的としています。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
合成された配位子と錯体の性質を評価するために、吸収および発光分光法、計算化学的解析（DFTおよびTD-DFT）、および循環伏安法（CV）が用いられました。また、錯体M-1およびM-2がDNA構造とどのように相互作用するかを調べるために、B-DNAおよびG-四重鎖構造との相互作用が研究されました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究により、新しいフラビン様配位子が合成され、これを用いてルテニウム(II)錯体が設計されることができました。これらの錯体は、光触媒酸化反応において有効であることが示され、特にM-1はNADHの酸化においてalloxazine/isoalloxazineの互変異性が重要な役割を果たすことが明らかになりました。また、M-1とM-2はそれぞれB-DNAおよびG-四重鎖構造と有意な相互作用を示し、特にM-2はKit1およびh-Teloオリゴヌクレオチドの安定化に高い効果を示しました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、これらの錯体の更なる応用範囲の拡大や、光触媒酸化反応の効率向上、さらにはDNAとの相互作用メカニズムの詳細な解明が挙げられます。また、これらの錯体の生体内での挙動や安全性に関する研究も重要です。
title:
Alloxazine-Based Ligands And Their Ruthenium Complexes As NADH Oxidation Catalysts And G4 Binders
author:
Luca, Salassa, Alessio , Terenzi, Virginia , Martinez-Martinez, Giampaolo, Barone, Elixabete , Rezabal, Romina , Carballo, German Eduardo , Pieslinger, Lander , Gaztelumendi, Laura, Marretta, Maria Jesus , Móran Plata
date:
2024-07-18
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-08dkm-v2?rft_dat=source%3Ddrss

Reconciling predicted and measured viscosity parameters in high concentration antibody solutions
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
本論文の主な目的は、治療用抗体の開発過程において、用量関連濃度での溶液粘度を正確に予測することでした。これは、下流処理やデバイスを使用した患者の安全に影響を及ぼすため、重要な開発上の考慮事項です。特に、粘度測定に必要な大量の分析物が得られない初期の薬物開発キャンペーンにおいて、新規モノクローナル抗体（mAb）の選別に役立つ可能性があります。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この研究では、9つの抗IL-8 IgG1分子と内部プロジェクト資産を用いて、異なるmAb試験濃度範囲での粘度予測モデルとフィッティングモデルの能力を示しました。これにより、mAbの粘度-濃度プロファイルを測定するためのデータが収集されました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
本研究では、修正されたRoss-Minton方程式と指数成長方程式を用いた粘度プロファイルのフィッティングが最もフィットの良さを示しました。これにより、低濃度での測定からの外挿に対する警告とともに、超高濃度での粘度の一般化や予測が可能でないことが明らかになりました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、同じ標的抗原を持つ抗体シリーズに対する、特定の粘度モデル予測の重要性が強調されています。これは、分析物の濃度範囲の選択とともに、個別の粘度モデル予測のカスタマイズが必要であることを示しています。
title:
Reconciling predicted and measured viscosity parameters in high concentration antibody solutions
author:
Georgina Bethany, Armstrong, Aisling, Roche, William, Lewis, Zahra, Rattray
date:
2024-07-18
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-vk935?rft_dat=source%3Ddrss

Serinophospholipids: A third type of natural phospholipid discovered in a thermophilic bacterium
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、細胞に必要不可欠な成分であるリン脂質の多様性を探求し、従来のグリセロリン脂質やスフィンゴリン脂質とは異なる新たなタイプのリン脂質が存在するかどうかを明らかにすることでした。特に、熱好きな細菌であるLimisphaera ngatamarikiensis NGM72.4Tが生成するリン脂質の構造とその特性を理解することが研究の焦点でした。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この研究では、Limisphaera ngatamarikiensis NGM72.4Tから得られたリン脂質の詳細な分析を行いました。具体的には、セリノール骨格を持つセリノホスホリピッドという新たなタイプのリン脂質の主要な代謝産物であるN,O-ジアシルセリノホスホ-N-メチルエタノラミンおよびN,O-ジアシルセリノホスホエタノラミンの同定とその量的分析が行われました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究により、リン脂質の多様性がこれまで考えられていた2種類の骨格パラダイムを超えて拡張されることが示されました。新たに発見されたセリノホスホリピッドは、従来の細菌のグリセロリン脂質とは異なる(S)-セリノール骨格を持ち、これがアーキアの特徴であるsn-グリセロ-1-リン酸(G1P)の配置に相当することが明らかになりました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
セリノホスホリピッドの生物学的機能やその生合成経路がまだ完全には解明されていないため、これらの側面を解明することが今後の課題です。また、他の熱好きな細菌や異なる環境における生物が同様のリン脂質を生成しているかどうかの調査も必要です。これにより、リン脂質の進化とその生態系での役割についての理解が深まるでしょう。
title:
Serinophospholipids: A third type of natural phospholipid discovered in a thermophilic bacterium
author:
Benji, Compton, Mikhail, Vyssotski, Kirill, Lagutin, Andrew, MacKenzie, Kevin, Mitchell, Arran, Stewart, Dawn, Scott, Matthew, Stott
date:
2024-07-17
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-6mr3t?rft_dat=source%3Ddrss

Long Oligos: Direct Chemical Synthesis of Genes with up to 1,728 Nucleotides
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の主な目的は、従来の化学的合成法では最大200塩基対までとされていたオリゴヌクレオチドの合成限界を超えて、より長いオリゴヌクレオチドを合成する方法を開発することでした。特に、800塩基対のグリーンフルオレセントプロテイン（GFP）遺伝子や1,728塩基対のΦ29 DNAポリメラーゼ遺伝子の直接合成を可能にする技術の開発が目標でした。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この研究では、新しい合成法を用いて合成された長いオリゴヌクレオチドの特性を評価するために、クローニングとサンガー配列決定という方法を用いて、合成されたオリゴヌクレオチドの正確性と全長を検証するデータが用いられました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
従来の固体サポートの細孔内で行われる合成ではなく、ガラスウールやガラスビーズの滑らかな表面で合成を行うことで、ステリックヒンダンスを排除し、長いオリゴヌクレオチドの組み立てを可能にしました。さらに、この方法は伝統的なオリゴ合成で一般的に発生するエラーも大幅に削減する効果があることが示されました。これにより、800塩基対や1,728塩基対といった従来では合成が困難であった長いオリゴヌクレオチドの合成が可能となりました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
この研究では長いオリゴヌクレオチドの合成は成功しましたが、合成の効率やコスト、さらにはさらに長いオリゴヌクレオチドの合成可能性など、改善の余地が残されています。また、合成されたオリゴヌクレオチドの応用範囲を広げるために、様々な遺伝子やタンパク質に対しての適用性の検証が必要です。
title:
Long Oligos: Direct Chemical Synthesis of Genes with up to 1,728 Nucleotides
author:
Shiyue, Fang, Yipeng, Yin, Reed, Arneson, Yinan, Yuan
date:
2024-07-17
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-zb7vk?rft_dat=source%3Ddrss

Therapeutic synthetic anion transporters
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の主な目的は、生物学的に有用な活動を持つアニオン輸送体の事例を報告することでした。具体的には、抗生物質や抗真菌活性、抗がん活性を持つアニオノフォアや、嚢胞性線維症などのチャネロパチーを治療する可能性を持つアニオン輸送体に焦点を当てています。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
論文の内容から判断すると、最新の文献で報告されたアニオン輸送体の例を集めて分析しています。これには、抗生物質、抗真菌、抗がん活性を示すアニオン輸送体や特定のチャネロパチーの治療に有望なアニオン輸送体のデータが含まれている可能性があります。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この論文は、アニオン輸送体が持つ様々な生物学的活動に光を当てることで、特定の病状を治療する新しい方法の可能性を示しました。特に、抗生物質、抗真菌、抗がん活性を持つアニオン輸送体や、嚢胞性線維症のようなチャネロパチーの治療に有望なアニオン輸送体の事例が明らかになりました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
未解決の問題としては、これらのアニオン輸送体の具体的な作用機序や、実際の病状における治療効果の詳細な検証が必要です。また、アニオン輸送体の選択性や標的指向性をさらに向上させる研究も重要です。これにより、副作用を最小限に抑えつつ、治療効果を最大化することが求められます。
title:
Therapeutic synthetic anion transporters
author:
Philip Alan, Gale, Elba, Feo
date:
2024-07-17
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-4ps0k?rft_dat=source%3Ddrss

The origin of pressure resistance in deep-sea
lactate dehydrogenase
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の主な目的は、深海生物のタンパク質が高圧環境下でどのようにして変性を抑え、機能を維持しているのか、その物理化学的メカニズムを解明することでした。特に、アミノ酸の置換がどのようにして圧力抵抗性を引き起こすのかについての理解が不足していました。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この研究では、分子動力学シミュレーションを用いて、深海のアビサルグレナディア（C. armatus）から得られた圧力適応型乳酸脱水素酵素と、浅瀬の大西洋タラ（G. morhua）の同酵素を比較しました。また、アルケミカル熱力学統合とアルキメデスの変位法を使用して、タンパク質の圧力抵抗がそのネイティブ状態の熱力学的安定化によるものか、または変性状態の体積の増加によるものかを決定しました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究により、アミノ酸の置換が折りたたまれたタンパク質を不安定化させるものの、圧力適応型タンパク質の圧縮性の増加を通じて圧力抵抗が達成されることが明らかになりました。これにより、深海生物のタンパク質が高圧下でどのように機能するかについての理解が深まりました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
アミノ酸置換が具体的にどのような分子レベルの変化を引き起こし、それがどのように圧力抵抗性に寄与するのかの詳細なメカニズムはまだ完全には解明されていません。また、他の深海生物のタンパク質においても同様の現象が観察されるかどうか、さらなる研究が必要です。
title:
The origin of pressure resistance in deep-sea
lactate dehydrogenase
author:
Heather, Wiebe, Simon, Maguire, Savannah, Mercer
date:
2024-07-16
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-3g44k?rft_dat=source%3Ddrss

Molecular modeling of luciferyl adenylate deprotonation in the active site of Photinus pyralis luciferase
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、ホタルの発光メカニズムにおけるルシフェリンのC4炭素原子の脱プロトン化の分子メカニズムを明らかにすることでした。具体的には、ルシフェリルアデニレート分子内でのC4炭素原子の脱プロトン化がどのように進行するかを解明することが目的でした。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この研究では、古典的な分子動力学シミュレーションと量子力学/分子力学（QM/MM）計算を用いてデータを生成しました。これにより、ルシフェリンのC4炭素原子の脱プロトン化過程を詳細に調べ、その分子メカニズムを解析しました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この論文では、ワイルドタイプのPhotinus pyralisルシフェラーゼにおいて、His245残基が適切なプロトン受容体であることをQM/MM計算で確認しました。また、ルシフェリンのC4原子近くに位置する酸素結合空洞を含むタンパク質内の空洞を明らかにし、変異体形態におけるプロトン伝達のメカニズムも明らかにしました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
将来的には、His245残基が存在しない場合の生物発光のメカニズムをさらに詳細に理解する必要があります。特に、ケト-エノール互変異性化が生物発光にどのように寄与するかを理解することが重要です。また、他のルシフェラーゼ変異体における発光メカニズムの違いを解析することも重要な課題です。
title:
Molecular modeling of luciferyl adenylate deprotonation in the active site of Photinus pyralis luciferase
author:
Maria, Khrenova, Igor, Polyakov
date:
2024-07-16
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-8nj9k?rft_dat=source%3Ddrss

Incubation of Amyloidogenic Peptides in Reverse Micelles Allow Active Control of Oligomer Size and Study of Protein–Protein Interactions
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、アミロイド性ペプチドのオリゴマー集合体の構造と動態を研究する際に直面する課題、特にその遷移的な性質に対処することでした。また、アミロイド性ペプチドのオリゴマー集合体のサイズ調整を容易にする方法として、逆ミセル（RMs）を用いる利点を明らかにすることも目的でした。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
論文の具体的なデータの詳細は記載されていませんが、一般的には、逆ミセルを用いてアミロイド性ペプチドのオリゴマー集合体をインキュベートし、そのサイズ調整やプロテイン間相互作用を探る実験が行われたと考えられます。また、古典的核生成理論に言及しているため、理論的な分析も含まれている可能性があります。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この論文では、逆ミセルを用いることでアミロイド性ペプチドのオリゴマー集合体のサイズを制御する方法を開発し、それによってオリゴマー集合体の構造と動態の研究を容易にするという課題が解決されました。また、この方法がプロテイン間の相互作用の探索にも有効であることが示されました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
将来的には、逆ミセルを用いた技術を用いて、実際の脳組織由来のオリゴマー集合体を準備し、これらの病理学的種に対するモノクローナル抗体の開発を進めることが挙げられます。このアプローチが実際にin vivoでの病理学的種に対する抗体の効力を向上させるかどうかの検証も必要です。
title:
Incubation of Amyloidogenic Peptides in Reverse Micelles Allow Active Control of Oligomer Size and Study of Protein–Protein Interactions
author:
Han-Wen, Chang, Chien-I, Yang, Jerry Chun Chung, Chan
date:
2024-07-16
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-l6hs1-v2?rft_dat=source%3Ddrss

Development and characterization of the first selective class IIb histone deacetylase degraders
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、病気に関連する特定のタンパク質の選択的な分解を促進する新しい治療法であるPROTAC（プロテオリシス標的キメラ）を用いて、クラスIIbヒストンデアセチラーゼ（HDACs）6および10の選択的な分解剤を設計、合成、および生物学的評価を行うことでした。これらのHDACは疾患関連タンパク質であり、その選択的な分解は治療的な可能性を持っています。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この研究では、HDAC6およびHDAC10の選択的な分解剤であるAP1の設計において、二重HDAC6/10阻害剤であるTubastatin Aとそのリング開放アナログを、確立されたPROTACリンカーを介してポマリドミドおよびフェニルグルタリミドと結合しました。AP1の生物学的評価では、HDAC6およびHDAC10のDC50値（13 nMおよび29 nM）を測定し、特定のHDACクラスに対する選択性を確認しました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究により、クラスIIb HDACsの選択的な分解剤であるAP1を発見し、その有効性を確認することができました。AP1はHDAC1/8（クラスI）やHDAC4（クラスIIa）を分解せず、ヒストンH3の過アセチル化も誘導しないことから、クラスIIb HDACsに対する選択性が高いことが示されました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
AP1の低い細胞毒性が報告されているため、さらなる臨床応用に向けて、その安全性や効果をさらに詳細に評価する必要があります。また、他のクラスのHDACや他の疾患関連タンパク質に対する選択的分解剤の開発も求められています。
title:
Development and characterization of the first selective class IIb histone deacetylase degraders
author:
Finn Kristian, Hansen, Shiyang, Zhai, Linda, Schäker-Hübner, Maria, Hanl, Lukas, Jacobi, Dominika Ewa , Pieńkowska, Jan, Gerhartz, Rabea, Voget, Michael, Gütschow, Felix, Meissner, Radosław P. , Nowak, Christian, Steinebach
date:
2024-07-16
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-ngppg?rft_dat=source%3Ddrss

Coiled Coil Peptide Tiles (CCPTs): Multivalent Peptide Macrocycles for Expanding the Coiled Coil Assembly Toolkit
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の目的は、多価性ペプチドマクロサイクル（96mers）の設計と合成を通じて、コイルドコイルペプチドドメインを複数含む新しいバイオナノマテリアルを開発することでした。これにより、モジュラーで反応性のあるバイオナノマテリアルの設計におけるコイルドコイルアセンブリの「ツールキット」を拡張することが目指されています。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この研究では、循環二色性（CD）研究、サイズ排除クロマトグラフィー（SEC）、分析的高性能液体クロマトグラフィー（HPLC）、および蛍光消光アッセイを使用して、様々なCCPT複合体の包括的な生物物理的特性評価を行いました。また、分子動力学（MD）シミュレーションを用いて、CCPTおよびその複合体の構造動態についての分子レベルの洞察を提供しました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究により、複数の直交コイルドコイルペプチドドメインを含む多価性ペプチドマクロサイクルの設計と合成が実現され、これによりコイルドコイルの形成とそのエッジに沿ったサイクリゼーションに関連する螺旋安定性の向上が示されました。また、設計されたターゲットフリーペプチドパートナーとの直交共局在化を確認することができました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
将来の研究では、CCPTの構造と安定性を媒介する原子レベルの相互作用をさらに理解し、新しいトポロジーを解き放つための設計可能な分子間インターフェースを通じて、コイルドコイルアセンブリの風景を拡張するためのCCPTの設計をガイドする洞察を提供することが挑戦となります。
title:
Coiled Coil Peptide Tiles (CCPTs): Multivalent Peptide Macrocycles for Expanding the Coiled Coil Assembly Toolkit
author:
Andrea, Merg, Anthony, Perez, Adekunle, Adewole, Daphney, Sihwa, Michael, Colvin
date:
2024-07-16
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-70rz1?rft_dat=source%3Ddrss

Herbal-based nanosystems: A novel drug-delivery treatment procedure against neurodegenerative disorders
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の主な目的は、神経障害（ND）の治療における主要な障害である血液脳関門（BBB）を越える薬物の送達を改善することです。さらに、ナノテクノロジーを用いた植物由来の治療法を活用し、効果の向上、安定性の向上、副作用のリスクの低減、および特定の粒子の脳への選択的な送達と分布を実現することを目指しています。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この論文では、ナノテクノロジーを利用した様々な植物由来成分、例えばクルクミン、ケルセチン、ギンコビロバ、ニゲラ・サティバなどから得られるナノ粒子の効果を示す先行研究のデータが用いられています。これらのナノ粒子が神経障害のある人々の健康改善にどのように寄与するかについての実証的なデータが含まれています。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究により、ナノテクノロジーを組み合わせた植物医学が神経障害の治療において有効であることが明らかになりました。特に、ナノ粒子は薬物の脳への送達を改善し、セルアップテイクを高め、特定の粒子の脳への選択的な送達と分布を可能にすることで、治療の効果を向上させることが示されました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
ナノテクノロジーと植物医学の組み合わせによる治療法のさらなる最適化、長期的な安全性と効果の評価、さらに多くの植物由来成分を含むナノ粒子の開発などが今後の研究で取り組むべき課題です。また、これらのナノシステムが実際の臨床環境でどのように機能するかについての包括的な研究も必要です。
title:
Herbal-based nanosystems: A novel drug-delivery treatment procedure against neurodegenerative disorders
author:
Ashok, Aspatwar, Ranajit , Nath, Ratul , Bhowmik, Rajesh , Jesudasan
date:
2024-07-16
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-hh95h-v2?rft_dat=source%3Ddrss

Exploring the applications of formulation-based drug development strategies in neurological disorders using artificial intelligence and machine learning approaches
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この論文の主な目的は、中枢神経系（CNS）の疾患に対する治療法の開発におけるユニークな課題、特に血液脳関門や高い薬物棄却率などの障害を克服するためのAI技術の利用でした。AIを用いて、複雑な医療データを解析し、診断、管理、および予後予測を革新することを目指しています。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
論文では、大規模なデータセットを利用しています。これには、生物活性、毒性、物理的・化学的性質、製剤品質、薬物-標的相互作用の予測に関連するデータが含まれている可能性が高いです。これらのデータを活用して、機械学習（ML）と深層学習（DL）アルゴリズムが開発され、解析と解釈が行われました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
AI技術、特に深層学習アーキテクチャを利用することで、中枢神経系疾患の複雑な問題に対処し、薬物開発のプロセスを変革することに成功しました。具体的には、新薬設計、構造ベースの薬物設計、リガンドベースの薬物設計、吸収、分布、代謝、排泄、毒性（ADMET）の予測、薬物のリパーパシングなどの分野で進展が見られました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
AIの実用的な応用をさらに向上させるためには、より広範なデータの収集と解釈可能なAIシステムの開発が必要です。これにより、中枢神経系薬物開発における画期的な進歩が期待されます。また、AI技術の進展に伴い、倫理的、規制的な課題も解決する必要があります。
title:
Exploring the applications of formulation-based drug development strategies in neurological disorders using artificial intelligence and machine learning approaches
author:
Ashok, Aspatwar, Ranajit , Nath, Ratul , Bhowmik, Rajesh , Jesudasan
date:
2024-07-16
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-21hd2?rft_dat=source%3Ddrss

A multidimensional network-based approach to elucidate the molecular mechanism underlying tuberculosis and HIV coinfection
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この研究の主な目的は、結核（TB）とヒト免疫不全ウイルス（HIV）の共感染という重大なグローバルヘルスの課題に対して、その病態をより深く理解し、有効な治療標的や薬剤候補を同定することでした。特に、感染症や自己免疫疾患、免疫・炎症応答、心血管機能障害、代謝プロセスに関連する重要な経路を特定し、環境因子がTB/HIV共感染の進行にどのように影響を与えるかを解明することが目的でした。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この研究では、多次元グラフベースのクラスタリング手法を用いて、感染症や自己免疫疾患に関連する経路、免疫・炎症反応、心血管機能障害、代謝プロセスに関連するデータを分析しました。また、環境因子としてのヒ素、大気汚染物質、一酸化炭素のデータも分析に含め、これらがTB/HIV共感染の進行や発生にどのように影響を与えるかを調査しました。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究により、TB/HIV共感染に関連する重要な炎症バイオマーカーTNF, IL1B, IFNGを調節する有望な薬剤候補としてS5105プロアントシアニジンが同定されました。また、大気質指数とTB/HIV共感染の発生との相関を明らかにし、特にPM10とPM2.5の濃度が重要な予測因子であることが示されました。これにより、環境因子が免疫機能の低下と病気の進行にどのように寄与するかの理解が深まりました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、同定された薬剤候補の臨床試験による効果の検証、さらに詳細な環境因子の影響の解析、そしてTB/HIV共感染患者における他の潜在的治療標的の探索が挙げられます。また、環境毒性学的な努力をさらに進め、より精密な健康影響評価を行うことも重要です。
title:
A multidimensional network-based approach to elucidate the molecular mechanism underlying tuberculosis and HIV coinfection
author:
Ashok, Aspatwar, Ratul, Bhowmik, Sagar Singh , Shyamal, Rajarshi , Ray, Fabrizio , Carta, Claudiu T. , Supuran, Seppo , Parkkila
date:
2024-07-16
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-smh4c?rft_dat=source%3Ddrss

Transmembrane DNA Sequence Signaling via Hybridization
1. この論文は、どのような未解決問題を解決するのが目的でしたか？:
この研究の目的は、リポソーム膜を介して分子間のコミュニケーションを促進するための新しいトランスメンブレンシグナリング機構を探求することでした。具体的には、DNAハイブリダイゼーションを利用して、リポソーム膜を越えた分子の伝達を可能にするシステムの開発が目的です。
2. この論文は、どのようなデータを用いましたか？:
この研究では、コレステロール基を持つ単一鎖DNA（ssDNA）を用いて、巨大一層リポソーム（GUVs）にアンカーするシステムを設計しました。このssDNA（'Driver'と呼ばれる）が、シグナル配列を持つ補完的なssDNA（'Packet'と呼ばれる）とハイブリダイズし、このハイブリダイゼーションによりDNA配列の膜横断的な輸送が可能となり、内部の蛍光シグナリングが引き起こされることをデータとして示しています。
3. この論文で、どのような未解決問題が解決できましたか？:
この研究では、DNAハイブリダイゼーションを利用してリポソーム膜を越えて分子を伝達する新しいメカニズムを確立し、DNA配列の輸送および情報処理を効果的に行うシステム「Chabashira」の開発に成功しました。これにより、複雑で区画化された分子間コミュニケーションの可能性が示されました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、このシステムの効率性と応用範囲をさらに拡大することが挙げられます。具体的には、異なるタイプの膜や異なる環境条件下でのシステムの動作確認、さらには複数のシグナル伝達経路を統合することによる更なる情報処理能力の向上が必要です。また、人工分子システムやDNAベースの情報処理システムへの応用に向けた詳細な研究が求められます。
title:
Transmembrane DNA Sequence Signaling via Hybridization
author:
Shin-ichiro, Nomura, Kai, Yoshida, Keita, Abe, Yusuke, Sato, Ibuki, Kawamata, Richard James, Archer, Hideaki T., Matsubayashi, Shogo, Hamada, Satoshi, Murata
date:
2024-07-16
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-571kp?rft_dat=source%3Ddrss

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