Recent ChemRxiv on Biological and Medicinal Chemistry: August 26, 2024
Investigating the Interaction between Excipients and Monoclonal Antibodies PGT121 and N49P9.6-FR-LS: A Comprehensive Analysis
1. 目的:
この研究の主な目的は、HIV感染症治療に有望な抗体であるN49P9.6-FR-LSとPGT121の生物物理的安定性に対する６種類の添加剤（L-アルギニン、L-アラニン、スクロース、トレハロース、メチオニン、グルタミン酸）の影響を評価することです。これにより、抗体の凝集傾向を抑制し、治療効果を高める最適な抗体製剤の開発を目指しています。
2. 使用データ・情報:
この研究では、抗体と添加剤の相互作用を理解するために、SILCS（Site-Identification by Ligand Competitive Saturation）法による計算機的なmAb-添加剤相互作用分析と、広範な実験的特性評価を組み合わせています。実験的評価には、温度勾配における粘度測定、粒子サイズ分布、ゼータ電位、pH値、溶液の外観の測定、および30°Cと65％相対湿度での短期安定性試験（t0（初期）、t1（14日後）、t2（28日後）の評価）が含まれています。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、抗体の自己相互作用に関与する領域を占有する能力に基づいて、添加剤による安定化メカニズムを明らかにした点にあります。また、Debye-Hückel-Henryの電荷計算を通じて、スクロースやトレハロースなどの中性添加剤が抗体の電荷を変更し、凝集傾向に影響を与える可能性を示したことも、抗体製剤の最適化に対する重要な洞察を提供します。この結果は、HIV治療のための抗体製剤の安定性と治療効果を向上させるための貴重な情報を提供しています。
4. 未解決問題:
将来的には、他の抗体や異なる疾患に対する治療薬においても、これらの添加剤がどのように作用するかをさらに詳細に調査する必要があります。また、長期的な安定性や体内での効果についても、さらなる研究が必要です。これにより、より広範な病態に対する抗体製剤の最適化が可能になるでしょう。
title:
Investigating the Interaction between Excipients and Monoclonal Antibodies PGT121 and N49P9.6-FR-LS: A Comprehensive Analysis
author:
Alexander, MacKerell, Li, Xun, Asuka, Orr, Mohammad, Sajadi, Anthony, DeVico, Daniel, Deredge, Stephen, Hoag
date:
2024-08-26
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-1zv1q?rft_dat=source%3Ddrss
Accurate physics-based prediction of binding affinities of RNA and DNA targeting ligands
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、核酸を標的とするリガンドの結合親和性を予測するための計算手法の精度を評価することです。特に、FEP+ソフトウェアとOPLS4力場の改善を活用して、DNA/RNAシステムと相互作用するリガンドの相対的な結合自由エネルギーを予測するFEP（Free-Energy Perturbation）の精度を系統的に評価しました。これにより、核酸の活動を調節する小分子薬の開発における計算手法の使用が促進されることを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、100を超えるリガンドが含まれており、これらは多様な結合モードを示しています。一部は部分的に露出しており、他のものは深く埋もれています。これらのリガンドについて、一貫したシミュレーションプロトコルを使用して、実験で測定された値との比較を行い、リガンドとDNA/RNAシステムとの相互作用の相対的な結合自由エネルギーを予測しました。
3. 新規性および解決された問題:
FEPの核酸標的リガンドへの適用可能性はこれまで大きく未定でしたが、この研究ではFEP+とOPLS4力場の改善を利用したFEPの精度を系統的に評価し、核酸と相互作用するリガンドの結合自由エネルギーの予測において、実験値との誤差が1 kcal/mol以内であることが半数以上において確認されました。これにより、FEP+がRNAおよびDNAを標的とする薬物発見プログラムにおけるリードシリーズの最適化を導くのに十分な精度を持っていることが示唆されました。
4. 未解決の問題:
この研究では多くの進展が見られましたが、全てのリガンドで実験値との誤差が1 kcal/mol以内に収まるわけではありません。したがって、さらなる精度向上のための方法論の改良や、異なるタイプの核酸やリガンドに対するFEPの適用性を広げることが今後の課題として残されています。また、計算リソースへのアクセスや計算コストの最適化も引き続き重要な課題です。
title:
Accurate physics-based prediction of binding affinities of RNA and DNA targeting ligands
author:
Eliud O., Oloo, Ara M., Abramyan, Anna, Bochicchio, Chuanjie, Wu, Wolfgang, Damm, David R., Langley, Devleena, Shivakumar, Dmitry, Lupyan, Lingle, Wang, Edward, Harder
date:
2024-08-26
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-706kg-v2?rft_dat=source%3Ddrss
In silico insights: QSAR modeling of TBK1 kinase inhibitors for enhanced drug discovery
1. 目的:
この論文は、TBK1（TANK結合キナーゼ1）という酵素の阻害剤の開発に焦点を当てています。TBK1は様々な細胞プロセスにおいて重要な役割を果たしており、その活性の異常は自己免疫疾患、神経変性疾患、がんなどを引き起こす可能性があります。効率的なTBK1阻害剤の開発を目指し、機械学習アプローチを用いて、TBK1の阻害を予測するモデルを開発することが目的です。
2. 使用されたデータや情報:
本論文では、CAS Content Collectionから得られた広範なデータセットを使用しています。このデータセットには、実験的に測定されたIC50値を持つTBK1阻害剤のトレーニングセットが含まれており、様々な分子記述子と組み合わせて複数の機械学習技術を探求しました。
3. 新規性や解決した問題:
この研究の新規性は、広範囲の科学情報を提供するCAS Content Collectionを利用して、TBK1の阻害剤に関する予測モデルを開発したことにあります。特に、フラグメント機能解析記述子から導かれる予測モデルの開発に焦点を当て、TBK1阻害に寄与する可能性のある重要な構造アラートを特定し議論しました。これにより、重要な治療標的であるTBK1阻害剤の薬物発見を促進し、強化するための進歩的なポジティブトレーニングデータの開発に成功しました。
4. 未解決の問題:
将来的には、開発されたモデルの精度をさらに向上させるために、より多くの実験データを集める必要があります。また、TBK1阻害剤の臨床応用に向けて、安全性や副作用に関する研究も重要です。さらに、TBK1阻害剤が他の疾患や状態にどのように影響を与えるかを理解するための研究も必要です。
title:
In silico insights: QSAR modeling of TBK1 kinase inhibitors for enhanced drug discovery
author:
Rumiana, Tenchov, Julian, Ivanov, Krittika, Ralhan, Kavita, Iyer, Shivangi , Agarwal, Qiongqiong Angela, Zhou
date:
2024-08-22
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-d2n98?rft_dat=source%3Ddrss
Anomalous Emission from Single α-Helical Peptides in Solution
1. 与えられた論文の目的:
本研究の主な目的は、芳香族アミノ酸を含まないポリペプチドが凝集状態で示す異常な分光学的性質、特にUV吸収や蛍光放射に関する理解を深めることです。また、非芳香族ペプチド発光体を得るためのモデルシステムや設計原則を提供することも目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
研究では、リシンとグルタミン酸のみから構成されるジルコニウム単一αヘリックス（SAH）から派生した短いペプチドを用いています。これらのペプチドは溶液中で近紫外線波長でUV活性および発光することが示されています。また、αヘリカルな折りたたみがリシン/グルタミン酸の側鎖間の空間を介した相互作用を促進し、非芳香族蛍光（NAF）を引き起こすことが実証されました。
3. 新規性や解決された問題:
この研究の新規性は、芳香族アミノ酸を含まないペプチドが示す異常な蛍光特性を理解するための新しいアプローチを提供することにあります。具体的には、非芳香族アミノ酸のみを含むペプチドが、特定の構造的配置によって発光するメカニズムを明らかにしました。これにより、非芳香族ペプチド発光体の設計原則が初めて提示されたと言えます。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、非芳香族ペプチド発光体のさらなる設計や最適化、さらにはこれらのペプチドを利用した実用的なアプリケーションの開発が挙げられます。また、非芳香族蛍光のメカニズムをさらに詳細に解析することで、より効率的な発光体の設計が可能になるでしょう。
title:
Anomalous Emission from Single α-Helical Peptides in Solution
author:
M. Eugenio, Vazquez, Carmen, González-González, Roi, Lopez-Blanco, Juan A., González-Vera, David, Bouzada, Manuel, Melle-Franco, Angel, Orte
date:
2024-08-22
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-d2455?rft_dat=source%3Ddrss
Nanopore detection of modified RNA and DNA with nucleic acid catalyst-free click chemistry
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この研究は、生物学的プロセスの追跡と治療用RNAの設計および評価のために、修正されたRNAの特性評価の重要性に焦点を当てています。具体的には、修正されたRNAの同定と定量を、様々なRNAの長さにわたって行う技術的な課題に対処し、ナノポアを利用して修正されたin vitro転写RNAを検出する方法を開発しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、ナノポアを利用して短くて長い修正されたin vitro転写RNAを検出する技術を使用しました。具体的には、ビオチン化されたウリジン修正短RNAをDNAナノ構造に結合させ、その後ナノポアでの検出を行いました。また、アジド基などの小さなクリック修正の検出を最適化するために、テンプレートフリーおよび触媒フリーのクリック化学の条件を探求しました。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、テンプレートフリーおよび触媒フリーの核酸クリック化学を用いて、修正されたRNAを検出する新しい方法を開発した点にあります。特に、高濃度の一価塩が、シクロオクチンオリゴヌクレオチドを用いた定量的ラベリングを実現するために不可欠であることを実証しました。また、アジド修飾ウリジンで長いRNAを飾り、クリック反応後の分布をナノポアを用いてマッピングすることに成功しました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
将来的には、修正されたRNAの単一分子解析を可能にするための技術のさらなる改良が必要です。また、治療用および自然発生するラベル付きRNA修正の詳細な解析を行うための、より効率的かつ精密なナノポアキャラクタリゼーションプラットフォームの開発が求められています。これには、さまざまなRNA修正とその生物学的影響をより広範囲にわたって理解するための研究が含まれます。
title:
Nanopore detection of modified RNA and DNA with nucleic acid catalyst-free click chemistry
author:
Filip, Boskovic, Iva, Mohora, Gerardo, Patiño Guillén, Kevin, Neis, Julián, Valero, Ulrich, Keyser
date:
2024-08-22
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-swxn6?rft_dat=source%3Ddrss
Assessing Darkness of the Human Kinome from a Medicinal Chemistry Perspective
1. 与えられた論文の目的:
この論文では、人間のプロテインキナーゼ（PKs）が、細胞シグナリングにおける中心的役割、さまざまな疾患におけるシグナリングの異常による関与、そして顕著な薬剤化可能性から、薬剤発見における主要なターゲットクラスの一つであることを示しています。特に、機能的注釈が少なく、高品質な分子プローブが不足しているために「未研究（dark）」とされた人間のPKsおよびリピドキナーゼに焦点を当て、これらのキナーゼの機能的知識と疾患との関連を体系的に分析することを目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、利用可能なプロテインキナーゼ阻害剤（PKIs）および活性データの大量のデータを用いて、人間のキノーム全体にわたるPKIsの分布と、異なる信頼度レベルでの関連データを体系的に分析しています。これにより、化学的に探索されたPKs、不十分に探索されたPKs、未探索のPKsを区別しています。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、未研究（dark）とされるキナーゼに対する機能的注釈と分子プローブの欠如問題に対処し、これらのキナーゼに関する機能的知識と疾患との関連を明らかにすることにあります。また、人間のキノームにおけるPKIsの分布を詳細に分析することで、どのキナーゼが化学的に探索されているか、または探索が不足しているかを区別することができました。
4. 未解決の問題:
未探索または不十分に探索されたキナーゼに対するさらなる研究が必要です。これには、これらのキナーゼの生物学的機能を詳細に理解し、疾患との関連を明らかにすることが含まれます。また、高品質な分子プローブの開発も重要であり、これによりこれらのキナーゼの機能的研究が進むことが期待されます。将来的には、これらのキナーゼをターゲットとした新しい治療薬の開発につながる可能性があります。
title:
Assessing Darkness of the Human Kinome from a Medicinal Chemistry Perspective
author:
Jürgen, Bajorath, Elena, Xerxa, Selina, Voßen
date:
2024-08-22
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-62sv6?rft_dat=source%3Ddrss
Exploring the transition from primary to secondary micelles of taurodeoxycholate and mixed micelle formation with fatty acids by molecular dynamics simulations
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、胆汁塩によるミセルの形成と、そのミセルが初期ミセルから二次ミセルへと移行するメカニズムと駆動力についての分子レベルでの情報を解明することです。特に、消化管内で水嫌い分子の可溶化に重要な役割を果たすこれらのミセルの挙動を理解することが目的です。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、タウロデオキシコレート（TDC）の50 mM溶液におけるミセル形成を原子レベルの分子動力学シミュレーションを用いて調査しました。初期ミセルが形成され、その後二次ミセルへと統合する過程を50 nsの間に観察し、集合数やミセルの構造変化を詳細に分析しました。
3. 新規性や解決した問題:
この研究の新規性は、初期ミセルから二次ミセルへの移行を詳細に追跡し、その移行を支配する疎水性相互作用の役割を明らかにした点にあります。また、飽和および不飽和脂肪酸のナトリウム塩を二次ミセルに添加した際のミセルの挙動も新たに示され、これにより異なる種類の脂肪酸がミセル内でどのように振る舞うかの理解が深まりました。
4. 未解決問題:
ミセルの形成とその機能に関する分子レベルの詳細な理解はまだ完全ではなく、特に複雑な生体系内でのミセルの挙動や相互作用の解明が必要です。また、他の胆汁塩や異なる環境条件下でのミセルの性質に関する研究も今後の課題として残されています。
title:
Exploring the transition from primary to secondary micelles of taurodeoxycholate and mixed micelle formation with fatty acids by molecular dynamics simulations
author:
Fatmegyul, Mustan, Anela, Ivanova, Slavka, Tcholakova
date:
2024-08-21
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-k1zl2?rft_dat=source%3Ddrss
Leveraging dual-ligase recruitment to enhance degradation via a heterotrivalent PROTAC
1. 与えられた論文の目的:
この研究では、タンパク質の分解を強化する戦略として、単一の分解剤分子で2つのE3リガーゼをリクルートする「デュアルリガーゼリクルートメント」戦略を提案しています。これにより、タンパク質の分解効率を向上させ、E3リガーゼの機能喪失に関連する抵抗性メカニズムの発生を遅らせる可能性があります。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、異なるE3リガーゼ（CRBNとVHL）をリクルートするための異種三価PROTACを設計しました。12種類のアナログの構造活性関係を評価し、AB3067がBETタンパク質の最も強力で速い分解剤であることを特定しました。さらに、野生型およびリガーゼ単一および二重ノックアウト細胞株での比較動力学分析を通じて、AB3067によるタンパク質のユビキチン化および分解がCRBNおよびVHLによって加算的に寄与されることが明らかにされました。
3. 新規性および解決された問題:
この研究の新規性は、異なるE3リガーゼを同時にリクルートすることでタンパク質分解の効率を向上させるという点にあります。従来のPROTAC技術では一つのE3リガーゼのみをリクルートするのが一般的でしたが、この研究では、2つの異なるE3リガーゼをリクルートすることで、分解の効率と速度を向上させることができました。これにより、タンパク質分解におけるE3リガーゼの機能喪失による抵抗性の問題を遅らせる可能性があります。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、このデュアルリガーゼリクルートメント戦略をさらに多様なタンパク質ターゲットやE3リガーゼに適用すること、また、この戦略の臨床応用に向けた詳細な安全性評価や効果の検証が必要です。さらに、他のリガーゼや異なるリンカーを用いたPROTACの設計も検討されるべきです。
title:
Leveraging dual-ligase recruitment to enhance degradation via a heterotrivalent PROTAC
author:
Alessio, Ciulli, Adam G., Bond, Miquel Muñoz i, Ordoño, Celia M., Bisbach, Conner, Craigon, Nikolai, Makukhin, Elizabeth A., Caine, Manjula, Nagala, Marjeta, Urh, Georg E., Winter, Kristin M., Riching
date:
2024-08-21
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-lvvhf?rft_dat=source%3Ddrss
Clinical evaluation of patterned dried plasma spot cards to support quantification of HIV viral load and reflexive genotyping
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、HIVの流行をコントロールし、撲滅するために必要なウイルス量を定量化するための新しいパターン化された乾燥プラズマスポット（pDPS）カードの開発と評価です。このカードは、従来のロッシュPSCと比較して、より正確なHIVウイルス量の測定を可能にすることを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、75人の異なるドナーからのHIV RNAを分析し、感度、特異性、全体的な正確性、およびウイルス負荷のバンド配置において、pDPSカードとロッシュPSCの比較を行いました。さらに、pDPSカードからの乾燥血液の遺伝子型決定の成功率や、薬剤耐性変異の検出率も評価されました。
3. 新規性や解決された問題:
この研究の新規性は、pDPSカードが血液比重の影響を受けにくく、溶血を最小限に抑えることで、より高品質なサンプルを生成する点にあります。これにより、従来のロッシュPSCよりも改善された性能を示すことができ、HIVウイルス量のより正確な測定が可能になります。また、pDPSカードは複数の分析プラットフォームでの使用が可能であり、既存の臨床実験室のワークフローにシームレスに統合できるという利点があります。
4. 未解決の問題:
将来の研究では、pDPSカードの使用におけるさらなる最適化、特に低リソース環境での効率的なサンプル収集と輸送のための改善が必要です。また、より広範な地域や異なる人口統計でのpDPSカードの有効性を検証するための追加研究も求められています。
title:
Clinical evaluation of patterned dried plasma spot cards to support quantification of HIV viral load and reflexive genotyping
author:
Charles R., Mace, Keith R., Baillargeon, Giorgio Gianini, Morbioli, Monalisa N., Kalimashe, Vibha, Kana, Hloniphile, Zwane, Cheri, van der Walt, Allison J., Tierney, Andrea C., Mora, Mark, Goosen, Rivashni, Jagaroo, Jessica C., Brooks, Ewaldé, Cutler, Gillian, Hunt, Michael R., Jordan, Alice, Tang
date:
2024-08-21
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-5bqm7?rft_dat=source%3Ddrss
Citrus IntegroPectin: a computational insight
1. 目的:
この研究では、柑橘類の加工廃棄物から得られるIntegroPectinフィトコンプレックスの特性を調査することが目的です。このフィトコンプレックスは、抗酸化、抗炎症、心臓保護、神経保護、抗菌、および抗がん特性を含む広範囲かつ高い生物活性を持っています。
2. 使用されたデータや情報:
研究では、主に密度汎関数理論（Density Functional Theory）を用いて調査が行われました。具体的には、グレープフルーツの主要フラボノイドであるナリンゲニン、オレンジのヘスペリジン、レモンのエリオシトリンを考慮に入れ、ペクチンのモデル構造（特にRG-Iラムノガラクツロナン鎖を含む）と共に評価されました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、水力ダイナミックキャビテーション（HC）を利用して柑橘類の加工廃棄物から高い生物活性を持つフィトコンプレックスを効率的に抽出する方法を確立した点にあります。また、ペクチン-フラボノイド複合体の形成がわずかにエンダーゴニック（エネルギーを必要とする反応）であるにもかかわらず、キャビテーションのエネルギーがこのエネルギー障壁を克服するのに役立つことを確認しました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、このフィトコンプレックスの実際の応用に向けた研究が挙げられます。具体的には、これらのフィトコンプレックスがどのようにして具体的な医薬品や健康食品として利用できるか、その効果や安全性を詳細に検証する必要があります。また、産業規模での生産プロセスの最適化も重要な課題です。
title:
Citrus IntegroPectin: a computational insight
author:
Mario, Pagliaro, Rosaria, Ciriminna, Valeria, Butera, Giampaolo, Barone, Giovanna, Li Petri, Giuseppe, Angellotti, Angela, Bonura, Francesco, Meneguzzo, Valentina, Di Liberto, Chiara, Valenza
date:
2024-08-21
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-hs24g?rft_dat=source%3Ddrss
Controlled Synthesis of CD2H-ketones
1. 目的:
本研究の主な目的は、部分的に重水素化されたグループ（例えばCD2H）を含む化合物の合成方法を開発することです。これらの化合物は、薬物発見における代謝プロセスの微調整や、HとDの両方を含む多機能プローブの開発において重要な役割を果たす可能性があります。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、エステルとビス[(ピナコラート)ボリル]メタンのカップリングを通じて、CD2H-メチルケトンを合成する新しい方法を報告しています。重水素源として安価なD2Oを用い、α,α-ビス(エノレート)中間体の効率的な捕捉を実現しました。この方法により、高いレベルで制御された重水素導入が可能であり、分子のさらなる変換を通じても重水素の交換が観察されませんでした。
3. 新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、部分的に重水素化されたCD2Hグループを含むケトンの合成における一般的な方法の欠如を解決する点にあります。特に、安価なD2Oを使用して高いレベルの重水素導入を実現し、さらに化合物の変換後も重水素の交換がないという点が重要です。これにより、薬物発見や分析技術における応用の可能性が広がります。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、他の種類の化合物に対しても同様の重水素導入方法を拡張適用すること、また、反応のメカニズムや詳細な条件の最適化をさらに進めることが挙げられます。さらに、重水素化された化合物の生物学的な影響や安全性に関する研究も必要です。
title:
Controlled Synthesis of CD2H-ketones
author:
Graham, Pattison, Pankaj, Kumar
date:
2024-08-21
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-6gp4d?rft_dat=source%3Ddrss
Pulsed EPR Methods in the Angstrom to Nanometre Scale Shed Light on the Conformational Flexibility of a Fluoride Riboswitch
1. 目的:
この研究の主な目的は、Thermotoga petrophilaのフッ化物センシングリボスイッチの構造と動態がどのように遺伝子調節メカニズムに関与しているかを明らかにすることです。特に、リボスイッチの異なる形態における構造的な柔軟性と組織化を詳細に調べることを目指しています。
2. 使用データ・情報:
この研究では、パルス電子パラマグネティック共鳴（ESR/EPR）分光法を用いて、アングストロームからナノメートル範囲の距離を測定しました。具体的には、PELDOR（パルス電子-電子二重共鳴）技術を使用して、リボスイッチのセンシングドメインの前組織化を調べ、19F ENDOR（電子-核二重共鳴）を使用して、F-結合ホロ形態の活性部位構造を調査しました。さらに、結晶構造に基づいてスピンラベルの配座をモデル化し、事前の構造情報なしで距離分布を比較しました。
3. 新規性と解決された問題:
この研究は、リボスイッチのRNAバックボーンの異なる形態における構造的柔軟性を明らかにしました。PELDORはより長い距離を探ることで、RNAバックボーンの異なる形態における柔軟性の変化を示し、ENDORはリガンド結合部位の低い構造的異質性を示しました。これまで他の生物物理学的技術では容易に得られなかったリボスイッチの構造的組織と柔軟性に関する洞察を提供しました。
4. 未解決問題:
今後の課題として、リボスイッチがどのようにして遺伝子の発現を制御しているかの詳細なメカニズムの解明が挙げられます。また、他の環境因子や異なるリガンドがリボスイッチにどのように作用するかを理解するための研究も必要です。これらの情報は、リボスイッチを利用した新しい治療法やバイオテクノロジーの応用につながる可能性があります。
title:
Pulsed EPR Methods in the Angstrom to Nanometre Scale Shed Light on the Conformational Flexibility of a Fluoride Riboswitch
author:
Bela, Bode, Laura , Remmel, Andreas, Meyer, Katrin, Ackermann, Gregor , Hagelüken, Marina, Bennati
date:
2024-08-20
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-f8czr-v2?rft_dat=source%3Ddrss
A minimally instrumented method for the detection of rifampicin resistance-causing mutations in Mycobacterium tuberculosis utilizing lateral flow readout
1. 目的:
この研究は、結核菌（Mycobacterium tuberculosis、M.tb）のリファンピシン耐性に関連する最も一般的な四つの変異（S531L、H526Y、H526D、D516V）を検出するための、最小限の機器を必要とする新しい方法を提示することを目的としています。この方法は、特に機器が高価で入手困難な地域での使用に適しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、オリゴヌクレオチド連結アッセイと側流読み出しを組み合わせた検出方法を用いています。また、インドのチェンナイにあるICMR-国立結核研究所で培養された29のM.tb分離株から抽出されたゲノムDNAを用いて、予備的な検証が行われました。このアッセイは、反応あたり最少10コピーの野生型DNAと100コピーの変異型DNAを検出する能力があります。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、高価な機器を必要とせずにM.tbのリファンピシン耐性に関連する主要な変異を検出できる方法を開発した点にあります。特に、低リソースの設定での使用が可能であり、リファンピシン耐性の迅速かつ正確な検出を通じて、適切な治療法の選択に貢献する可能性があります。検証結果によると、M.tbの検出において100%の感度と特異性を達成し、リファンピシン耐性の検出においては90.90%の感度と100%の特異性を示しました。
4. 未解決の問題:
将来的には、このアッセイを他の耐性を引き起こす変異に拡張する必要があります。また、より多くのM.tb分離株や臨床サンプルを用いた大規模な検証が必要であり、その結果を基にアッセイの改良を行うことが求められます。さらに、アッセイの実用化に向けて、コスト効率やユーザーフレンドリーな設計の最適化も重要な課題です。
title:
A minimally instrumented method for the detection of rifampicin resistance-causing mutations in Mycobacterium tuberculosis utilizing lateral flow readout
author:
Bhushan, Toley, Ayushi, Chauhan, S, SivaKumar
date:
2024-08-20
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-0m2qw?rft_dat=source%3Ddrss
CySP3-96 enables scalable, streamlined, and low-cost sample preparation for cysteine chemoproteomic applications
1. 与えられた論文の目的:
与えられた論文は、ケモプロテオミクススクリーニングプラットフォームの進化を目的としています。具体的には、化学プローブや薬物発見キャンペーンにおいて、サイステインに反応する化合物のスクリーニングを効率化し、高速化する新しいワークフロー「CySP3-96」を確立することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、サイステインに反応する16種類の化合物をスクリーニングするために、質量分析に基づくプロテオミクスの読み出しを使用しています。また、2633個のリガンド可能なサイステインを特定し、その中にはCysDBに記載されていない21個のサイステインも含まれています。さらに、立体選択的なサイステインリガンダビリティーを持つ67のターゲットについても分析を行っています。
3. 新規性および解決された問題:
新しいワークフロー「CySP3-96」は、従来のSP3の容量制限を解決し、96ウェル形式でのケモプロテオミクスサンプルの準備を可能にしました。これにより、大量の入力が必要なサンプルに対しても対応可能となり、サンプル準備の多重化を実現しました。さらに、磁気レジンを使用することで、低コストで再現性の高いスクリーニングプラットフォームを提供します。
4. 未解決の問題:
この研究では、特定の化合物に対するサイステインのリガンダビリティーに焦点を当てていますが、他の種類の化合物や他のアミノ酸残基に対するリガンダビリティーの解析は行われていません。また、スクリーニングされた化合物の数が16種類と限定されているため、より多くの化合物に対するスクリーニングを行うことで、さらなるターゲットの特定が可能になるでしょう。これらの点について、今後の研究で取り組むべき課題と言えます。
title:
CySP3-96 enables scalable, streamlined, and low-cost sample preparation for cysteine chemoproteomic applications
author:
Keriann, Backus, Flowreen, Shikwana, Beeta, Heydari, Samuel, Ofori, Cindy, Truong, Alexandra, Turmon, Joelle, Darrouj, Lara, Holoidovsky, Jeffrey, Gustafson
date:
2024-08-20
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-jm4n0?rft_dat=source%3Ddrss
pyBinder: Label-free Quantitation to Advance Affinity Selection-Mass Spectrometry
1. 目的:
Affinity selection-mass spectrometry (AS-MS)は、バイオ分子標的に結合する分子を同定するために質量分析を利用するリガンド発見プラットフォームです。しかし、大規模なペプチドライブラリを使用すると、サンプルの複雑さが増し、質量分析計のシーケンシング能力を超えてしまう場合があります。この問題を解決するために、label-free quantitation (LFQ)をAS-MSデータに適用し、ペプチドのピークエリアから2つのスコア（標的選択性と濃度依存的な富集）を開発するpyBinderを導入しました。この研究の目的は、AS-MSのデータをより効果的に処理し、特定のリガンドの発見を促進することです。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、AS-MSデータが用いられています。具体的には、プロテインターゲットであるanti-hemagglutinin antibody 12ca5とWD Repeat Domain 5 (WDR5)に対して開発されたAS-MSデータを利用しました。これらのデータを用いて、pyBinderがターゲット特異的なモチーフを含むペプチドをどの程度効果的に識別できるかを評価しました。
3. 新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、AS-MSデータに対してlabel-free quantitation (LFQ)を適用し、ペプチドのピークエリアから標的選択性と濃度依存的な富集の2つのスコアを開発した点にあります。これにより、AS-MSにおけるサンプルの複雑さが高い場合でも、特定のリガンドを効率的に同定することが可能になりました。実際に、WDR5の場合、モチーフを含むシーケンスの同定が4倍に増加しました。
4. 未解決問題:
この研究では、特定のプロテインターゲットに対して効果的であることが示されましたが、さまざまなタイプのバイオ分子やより複雑なサンプルに対しても同様の効果が得られるかどうかは未検証です。また、さらに多くのペプチドライブラリや異なる条件での検証が必要です。これらの課題に対処することで、AS-MS技術のさらなる改善と応用範囲の拡大が期待されます。
title:
pyBinder: Label-free Quantitation to Advance Affinity Selection-Mass Spectrometry
author:
Bradley L., Pentelute, Joseph S., Brown, Michael A., Lee, Andrei, Loas, Wayne, Vuong
date:
2024-08-20
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-lfqjb?rft_dat=source%3Ddrss
Harnessing free energy calculations to achieve kinome-wide selectivity in drug discovery campaigns: Wee1 case study
1. 与えられた論文の目的:
この研究は、早期段階の薬物発見キャンペーンにおいて、フリーエネルギー計算を革命的に活用することを目的としています。具体的には、ターゲットと非ターゲットの効力予測の精度を向上させ、有望な化学物質の同定と合成を迅速に行うことで、アイデアの創出と最適化のサイクルを促進することです。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、リガンドベースの相対結合フリーエネルギー計算と、Wee1キナーゼのゲートキーパー残基を変異させるためのタンパク質残基変異フリーエネルギー計算が用いられました。これにより、有望な化合物の枠組みが迅速に特定され、キノーム全体にわたる非ターゲットのリスクが効率的に軽減されました。
3. 新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、フリーエネルギー計算フレームワークを用いてキノーム全体の選択性を効率的に達成し、新規な選択的Wee1キナーゼ阻害剤の発見につながった点にあります。これにより、オンターゲットとオフターゲットのプロファイルの最適化を効果的に進めることができ、薬物発見の時間を短縮し、予期せぬオフターゲットによる毒性を減少させることが可能となりました。
4. 未解決の問題:
将来的には、さらに多くのキナーゼターゲットに対してこのフレームワークを適用し、その効果と限界を広範囲にわたって評価する必要があります。また、フリーエネルギー計算の精度をさらに向上させるための方法論の開発や、より広範な化合物ライブラリーに対する適用の拡大も重要な課題です。
title:
Harnessing free energy calculations to achieve kinome-wide selectivity in drug discovery campaigns: Wee1 case study
author:
Jennifer, Knight, Anthony, Clark, Jiashi, Wang, Andrew, Placzeck, Pieter, Bos, Sathesh, Bhat, Jeffrey, Bell, Sarah, Silvergleid, Wu, Yin, Felicia, Gray, Shaoxian, Sun, Karen, Akinsanya, Robert, Abel, Aleksey, Gerasyuto
date:
2024-08-20
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-h9htk?rft_dat=source%3Ddrss
Rhenium tricarbonyl complexes of thiazolohydrazinylidene-chroman-2,4-diones derivatives: antibacterial activity and in vivo efficacy.
1. 与えられた論文の目的:
抗微生物耐性（AMR）は公衆衛生にとって大きな脅威であり、持続性疾患の予防と治療に深刻な問題を引き起こしています。この論文では、代替的な抗菌剤としての可能性を評価するために、遷移金属錯体を用いた研究が行われています。特に、安全で効果的なレニウムベースの抗生物質を特定するための継続的な努力の一環として、チアゾロヒドラジニルイデン-クロマン-2,4-ジオン誘導体を持つ化合物群が開発されました。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、ゼブラフィッシュとS. aureus ATCC43300を用いた感染モデルで、2つの化合物が生体内で活性があり非毒性であることが特定されました。これらの化合物は、それぞれ500ng/mLと520ng/mLの用量でメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）感染を効率的に根絶しました。また、体外研究では、これらの化合物がペプチドグリカンの合成を阻害したり細胞質膜の完全性を損なうことはなく、むしろ細菌膜の脱分極がその抗生物質活性において役割を果たしている可能性が示唆されました。
3. 新規性及び解決された問題:
この研究の新規性は、レニウムベースの化合物がMRSA感染を効率的に根絶できることを示した点にあります。これまでのレニウム錯体と異なり、ペプチドグリカン合成や細胞質膜の完全性に影響を与えず、細菌膜の脱分極を介して作用する可能性があることが明らかにされました。これにより、抗生物質耐性問題への新たなアプローチが提供され、新しい抗生物質の開発への道が開かれました。
4. 未解決の問題:
将来的には、これらの化合物の作用機序の詳細な解明が必要です。また、さらに多くのレニウムベースの化合物を同様に評価し、その中から最も効果的で安全な候補を選定する必要があります。さらに、これらの化合物の臨床試験に向けた準備として、薬理学的特性や長期的な安全性評価も行う必要があります。
title:
Rhenium tricarbonyl complexes of thiazolohydrazinylidene-chroman-2,4-diones derivatives: antibacterial activity and in vivo efficacy.
author:
Fabio, Zobi, Fatlinda, Rahmani, Gozde , Demirci, Nikola , Plackic, Bettina , Tran, Aurelien , Crochet, Stefan , Salentinig, Aleksandar , Pavic, Youri, Cortat
date:
2024-08-20
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-kq6nx?rft_dat=source%3Ddrss
Sequence-defined structural transitions by calcium-responsive proteins
1. 目的:
この研究の目的は、タンパク質ベースのポリマーを使用して、新しいバイオポリマーのための配列と機能の関係を確立することです。特に、自然界に存在するタンパク質の広大な配列空間を効率的に探索するために、配列の繰り返しを用いて特定の機能を調節し、増幅する戦略に焦点を当てています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、カルシウムに反応して折りたたまれる挙動を示すRTXタンパク質（repeats-in-toxin）を用いました。これは、GGXGXDXUXというナノペプチドのタンデムリピートから構成されており、Xは任意のアミノ酸、Uは疎水性アミノ酸を意味します。研究では、カルシウム存在下でβロール構造を形成する自然発生するRTXタンパク質を変更し、カルシウム結合ターンに焦点を当てた配列変更を行いました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、非保存アミノ酸のグローバルな置換や、合意ナノペプチドのタンデムリピートによる完全な置換を通じて、カルシウム応答性折りたたみにおける非保存アミノ酸の重要な役割を明らかにした点にあります。これにより、カルシウムに応答するバイオポリマーの設計において、配列を利用する戦略が示されました。
4. 未解決問題:
将来的には、異なる環境下での構造変化や機能性をさらに詳細に理解するために、他のタイプのアミノ酸置換の影響を探ること、また、これらの知見を応用して新しいバイオマテリアルやバイオセンサーを開発することが挙げられます。さらに、カルシウム以外のイオンや分子に対する応答性も探求することが未解決の課題として残されています。
title:
Sequence-defined structural transitions by calcium-responsive proteins
author:
Danielle, Mai, Marina, Chang, Winnie, Huang, Gatha, Shambharkar, Kenny, Hernandez
date:
2024-08-20
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-wk4bn-v3?rft_dat=source%3Ddrss
Discovery and Characterization of a Transient Bis(dichloromethane) Solvate of Ritonavir: A Pathway to Metastable Form IV
1. 目的:
この研究は、抗ウイルス薬リトナビルの新しい固体形態、特にビス(ジクロロメタン)ソルベートを紹介することを目的としています。この新規ソルベートは、リトナビルの既知のメタ安定無水物形態であるフォームIVを簡易的に分離するための経路を提供します。
2. 使用データ・情報:
この研究では、ジクロロメタン溶液からヘキサンを用いて新規ソルベートを結晶化し、室温での結晶格子からの溶媒の喪失を観察しました。脱溶媒化過程は、6時間にわたり複数のスキャンを使用して粉末X線回折によりモニタリングされ、新規リトナビル・ビス(ジクロロメタン)ソルベートとメタ安定リトナビル フォームIVの両方に対して、インデクシングとパウリー適合による単位胞の精密化が行われました。
3. 新規性と解決問題:
この研究の新規性は、リトナビルの新しいソルベート形態を発見し、それを用いてメタ安定形態のフォームIVをより簡単に分離する方法を提供した点にあります。これにより、製薬プロセスの効率化や、形態の制御が可能となり、製品の品質と安定性が向上する可能性があります。
4. 未解決問題:
今後の研究では、他の溶剤系でも同様のソルベート形態が形成されるかどうかを調査する必要があります。また、新規ソルベートから他のメタ安定形態への転移メカニズムの詳細な解析も求められます。これにより、リトナビルの形態制御に関するさらなる理解が進むことが期待されます。
title:
Discovery and Characterization of a Transient Bis(dichloromethane) Solvate of Ritonavir: A Pathway to Metastable Form IV
author:
Haley, Bauser, Stephan, Parent, Pamela, Smith, Adrian, Radocea
date:
2024-08-20
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-7hsl9-v2?rft_dat=source%3Ddrss
Fluorogenic Coumarins Activated via Bioorthogonal Reaction
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この研究の主な目的は、複雑な環境での容易な検出を可能にする蛍光生体非整合性試薬を開発することです。これにより、リアルタイムイメージングにおいて有用な新しいプローブを提供することを目指しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
開発されたサイクロプロペノン（CpO）スキャフォールドと生体非整合性のホスフィンとのペアが用いられ、これらのペアが活性化されるとクマリンが生成されます。この反応により、最大760倍の蛍光増強と高い量子収率が得られることが確認されています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
新規性としては、CpOスキャフォールドを用いた蛍光プローブの開発が挙げられます。これにより、従来のツールが持つ類似のメカニズムに依存した信号のオンの問題を解決し、複数の成分をラベリングする研究のための新たな道が開かれました。また、これらの蛍光プローブは水環境での安定性も示しています。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
複数の成分を同時にラベリングするためのさらなる研究が必要です。また、これらの蛍光プローブの生体内での挙動や安全性に関する詳細な研究が求められます。さらに、異なるタイプの生体非整合性反応を利用した新しい蛍光プローブの開発も重要な課題です。
title:
Fluorogenic Coumarins Activated via Bioorthogonal Reaction
author:
Jennifer, Prescher, Halley, Lin-Jones, Sharon, Chen, Yeonseong, Seo, Kelly, Pham
date:
2024-08-19
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-fh8j5?rft_dat=source%3Ddrss
Deducing formation routes of oxylipins by quantitative multiple heart-cutting achiral-chiral 2D-LC-MS
1. 目的:
この研究の主な目的は、生物学的サンプルにおけるヒドロキシ脂肪酸およびジヒドロキシ脂肪酸の形成経路を調査するために、感度が高く、特異的で、エナンチオ選択的なオキシリピンの分析方法を開発し適用することです。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、エナンチオメリックなヒドロキシおよび隣接ジヒドロキシ脂肪酸の45ペアを1.80分以内に分離する2次元液体クロマトグラフィー質量分析法（2D-LC-MS/MS）が開発されました。この方法では、カラム上で1 pg未満の定量下限を実現し、低濃度または高エナンチオメリック過剰の一方の異性体であっても、オキシリピンのエナンチオメリック分率を正確に（±5%）決定することができます。
3. 新規性および解決した問題:
この研究の新規性は、キラル分離を用いた量的なオキシリピン分析のための最初の2次元液体クロマトグラフィー法を開発した点にあります。これにより、生物学的サンプルに存在する特定のエナンチオマーのジヒドロキシPUFAだけでなく、多数の異性体も見つかることが示されました。これらは不適切なサンプル保存中に迅速に形成されます。
4. 未解決の問題:
将来的には、エナンチオ選択的分析が行われていない場合にSPMとしてジヒドロキシFAを報告すべきでないという問題が残されています。また、不適切なサンプルの保存がどのように異性体の形成を促進するかについてのさらなる研究が必要です。
title:
Deducing formation routes of oxylipins by quantitative multiple heart-cutting achiral-chiral 2D-LC-MS
author:
Nils Helge, Schebb, Nadja, Kampschulte, Rebecca, Kirchhoff, Ariane, Loewen
date:
2024-08-19
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-tgv9t-v3?rft_dat=source%3Ddrss
The Role of the Organic Moiety in the Diffusion and Transport of Carboxylates into Liposomes
1. 与えられた論文の目的:
この研究の目的は、生理的条件下でのカルボキシレートの脂質膜を通じた輸送を理解することにあります。これは生物学的膜機能の模倣を可能にし、親水性が低いカルボキシレートベースの薬剤の吸収を向上させることができます。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、異なるアリフェティックおよびアロマティックなカルボキシレートの拡散と輸送をリポソームにおいて評価しました。カルボキシレートのサイズ、形状、カルボキシレート基の数、ヒドロキシル基の存在がどのように影響するかを調べました。カルボキシレートの拡散と輸送を監視するために、蛍光分光法（ルシゲニンとHPTSをプローブとして使用）、およびクロリドイオン選択的電極アッセイ（Cl-ISE）を使用しました。
3. 新規性や解決した問題:
この研究の新規性は、カルボキシレートの構造的多様性にもかかわらず、その輸送過程における有機部分の役割についての包括的な理解を提供することにあります。特に、アロマティックカルボキシレートにおけるヒドロキシル基の存在がアニオン輸送を顕著に強化することが明らかになりました。
4. 未解決の問題:
将来の研究では、さらに多くのカルボキシレートの種類を含めて詳細な解析を行い、輸送機構のさらなる詳細を明らかにする必要があります。また、生物学的に関連する他の有機アニオンの輸送に対する理解を深めることも重要です。
title:
The Role of the Organic Moiety in the Diffusion and Transport of Carboxylates into Liposomes
author:
Hennie, Valkenier, Aaron, Torres-Huerta
date:
2024-08-16
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-pzdb8?rft_dat=source%3Ddrss
QM/MM simulations distinguish insulin-regulated aminopeptidase substrate (oxytocin) and inhibitor (angiotensin IV) and reveal determinants of activity and inhibition
1. 与えられた論文の目的:
インスリン調節アミノペプチダーゼ（IRAP）は、グルコース代謝とインスリン感受性の調節に関与する亜鉛依存性の金属酵素であり、糖尿病誘発疾患と戦うための新しい標的として特定されています。この論文では、IRAPがオキシトシンとアンジオテンシンIVという二つのペプチドに対して異なる反応性を示す理由を探求し、IRAPの阻害剤の設計と開発に役立つ情報を提供することを目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、QM/MM分子動力学シミュレーションを用いて、IRAPにおけるこれら二つのペプチドの反応に関する自由エネルギーの風景を探索しました。エネルギー障壁、テトラヘドラル中間体の形成、ペプチド切断の全体的な障壁などの観測データを使用し、NBO（Natural Bond Orbital）やNCI（Non-Covalent Interaction）分析を通じて異なる反応性の原因を明らかにしました。
3. 新規性や解決された問題:
この研究の新規性は、IRAPがオキシトシンとアンジオテンシンIVという似た構造を持つペプチドに対してどのように異なる反応性を示すかを詳細に分析した点にあります。特に、オキシトシンのN末端ジスルフィドのシグマホールの安定化や、アンジオテンシンIVによるカタリティックZn2+の強い二歯配位など、酵素内での微妙な相互作用と電子的特性の分析を通じて、ペプチド切断の障壁が高くなる理由を解明しました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、さらに多くのペプチドに対するIRAPの反応性を詳細に解析し、より効果的なIRAP阻害剤の設計に役立てることが挙げられます。また、IRAP阻害剤が実際に記憶障害や神経変性疾患、糖尿病に対してどのような治療効果を持つかの臨床的な評価も重要です。
title:
QM/MM simulations distinguish insulin-regulated aminopeptidase substrate (oxytocin) and inhibitor (angiotensin IV) and reveal determinants of activity and inhibition
author:
Marko, Hanzevacki, Adrian J., Mulholland, Rebecca M., Twidale, Eric J. M., Lang, Will, Gerrard, David W., Wright, Vid, Stojevic
date:
2024-08-16
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-j0r6p?rft_dat=source%3Ddrss
DNA Nanotechnology in Oligonucleotide Drug Delivery Systems: Prospects for Bio-nanorobots in Cancer Treatment
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
与えられた論文は、DNAナノテクノロジー、特にDNAオリガミ法を用いて、がん治療のための精密医療を実現するためのオリゴヌクレオチド治療薬の配送システムの開発を目的としています。また、DNAベースの動的ナノデバイスやDNA計算を利用したロジックゲート、DNA回路、データストレージ、機械学習の生産についても探求しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
DNAの独特な分子間相互作用、プログラム可能性、生物学的モジュールとの多用性に関する情報、DNAオリガミ技術の効果的なドラッグキャリア作成能力、オリゴヌクレオチド治療薬の効果的な配送方法、DNAベースの動的ナノデバイスの活性化方法、そしてDNA計算を利用したロジックゲートやデータストレージの生成方法に関する研究データが用いられています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この論文の新規性は、DNAナノテクノロジーを用いて、特にがん治療のためのオリゴヌクレオチド治療薬の精密な配送を可能にする点にあります。また、DNAオリガミプラットフォームを利用してナノマシンを製造し、それによって高性能なドラッグキャリアを作成する方法や、DNA計算を応用した複雑なナノデバイスの開発が可能になったことも重要な解決点です。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
DNAナノテクノロジーのさらなる効率化、特に生産プロセスの最適化、DNAナノデバイスの活性化メカニズムのさらなる理解、外部環境への応答性の向上、DNA計算とDNAナノマシンの組み合わせによる新たな'バイオナノロボット'の開発などが挙げられます。これらの課題の解決が、従来のドラッグデリバリーシステムとは一線を画す新しい治療法の実現につながるでしょう。
title:
DNA Nanotechnology in Oligonucleotide Drug Delivery Systems: Prospects for Bio-nanorobots in Cancer Treatment
author:
HANIYEH, ABDOLLAHZADEH, Tonya, Peeples, Mohammad, Shahcheraghi
date:
2024-08-16
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-b583m?rft_dat=source%3Ddrss
Discovering Covalent Cyclic Peptide Inhibitors of Peptidyl Arginine Deiminase 4 (PADI4) Using mRNA-Display with a Genetically Encoded Electrophilic Warhead
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
与えられた論文は、副作用のリスクを最小限に抑えつつ、高い効力を持つ共有結合性の薬剤を開発することを目的としています。具体的には、マクロサイクリックペプチドと共有結合性のウォーヘッドを組み合わせることで、ターゲットに対する高い特異性を持ち、オフターゲットの反応性を最小限に抑える解決策を提供しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、弱く電子求引性のあるシステイン反応性フルオロアミジンウォーヘッドを含むエンコードされたライブラリを使用して、共有結合性サイクリックペプチドの直接発見を実演しています。また、柔軟な体外翻訳システムを利用してウォーヘッドをペプチドライブラリに直接組み込むことと、共有結合性ターゲットバインダーのみを特定するペプチド選択アプローチを組み合わせています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、共有結合性サイクリックペプチドの直接発見という技術にあります。特に、ペプチジルアルギニンデイミナーゼ、PADI4またはPAD4の強力な共有結合性阻害剤を特定し、それが活性部位のシステインでのみ反応することを実証しました。これにより、ターゲット特異性を高めつつ、オフターゲット反応を最小限に抑えることが可能となりました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
将来的には、関連する他の酵素に対して共有結合性ペプチド阻害剤の発見を可能にするこのアプローチの拡張や、将来的には異なるウォーヘッドへの拡張が挙げられます。これにより、さらに多くの生物学的ターゲットに対して特異的かつ効果的な共有結合性薬剤を開発することが期待されます。
title:
Discovering Covalent Cyclic Peptide Inhibitors of Peptidyl Arginine Deiminase 4 (PADI4) Using mRNA-Display with a Genetically Encoded Electrophilic Warhead
author:
Louise, Walport, Isabel, Mathiesen, Simone, Kunzelmann, Ewen, Calder
date:
2024-08-16
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-w8nbl?rft_dat=source%3Ddrss
Evaluation of TOCSY mixing for sensitivity-enhancement in solid-state NMR and application of 4D experiments for side-chain assignments of the full-length 30 kDa membrane protein GlpG
1. 与えられた論文の目的:
大きな膜タンパク質の化学シフトの割り当てを固体NMR実験を通して行うことが挑戦的です。最近の感度向上したパルスシーケンスの進歩により、これらの困難なタンパク質サンプルの1H検出4Dスペクトルを合理的な時間枠内で取得することが可能になりました。しかし、サイドチェーンの化学シフトにアクセスすることなく、明確な割り当てを得ることは依然として困難です。溶液NMRの感度向上TOCSY実験から着想を得て、固体NMRでのサイドチェーン割り当てを目的としたトリプル感度向上4D実験のための13C-13C TOCSYミキシングの可能性を探求しました。
2. 使用されたデータや情報:
実験とシミュレーションを通じて、横方向の成分の両方に対して均一な転送効率を達成し、望ましくないクロス転送を最小限に抑えるための最適条件を特定しました。実験は、E. coliリポソームに埋め込まれた30 kDaの膜タンパク質GlpGに対して実施され、最も効果的な双極子およびJ結合ベースの13C-13Cミキシングシーケンスと比較して感度が向上しました。特に、600 MHzスペクトロメーターに装備された1.3 mmプローブを使用し、マジックアングルスピニング率55 kHzで運用することで、数日間で非常に高い感度を持つ非一様サンプリング4D hCXCANHスペクトルが得られました。
3. 論文の新規性や解決された問題:
この研究の新規性は、固体NMRにおけるサイドチェーンの化学シフト割り当てを可能にするトリプル感度向上4D実験の開発にあります。13C-13C TOCSYミキシングを用いることで、これまでの13C-13Cミキシングシーケンスよりも感度が向上し、困難な膜タンパク質サンプルの詳細な化学シフトデータを得ることができました。
4. 未解決の問題:
非一様サンプリング技術のさらなる最適化や、さらに大きな膜タンパク質やより複雑なシステムに対する適用性の拡大が挙げられます。また、サイドチェーンの化学シフトデータを用いた構造解析や動態解析の方法論の開発も重要な次のステップです。
title:
Evaluation of TOCSY mixing for sensitivity-enhancement in solid-state NMR and application of 4D experiments for side-chain assignments of the full-length 30 kDa membrane protein GlpG
author:
Carl, Öster, Veniamin, Chevelkov, Adam, Lange
date:
2024-08-16
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-f6qmr?rft_dat=source%3Ddrss
Red-Light Photocatalytic Activation Of Pt(IV) Anticancer Prodrugs Using Methylene Blue
1. 目的:
この研究の目的は、抗がんプロドラッグを活性化するための触媒ベースのアプローチを探求することです。特に、メチレンブルー（MB+）を光触媒として使用し、生体内で関連する電子供与体と共に、二つのPt(IV)複合体をそれぞれシスプラチンとオキサリプラチンに変換する過程を促進します。これにより、腫瘍組織内での薬剤の放出と局所化を精密に制御し、全身的な毒性を減少させることが可能になることを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、NMR、UV-Vis、フラッシュ光解析などの分光技術と計算方法を組み合わせて使用しています。これらの手法を通じて、MB+の二重還元体であるルコメチレンブルー（LMB）が、二つのPt(IV)前駆体における軸配位子の還元的除去を引き起こし、対応するPt(II)抗がん薬を生成するメカニズムを明らかにしました。さらに、人間の子宮頸がん細胞株CaSkiおよび非腫瘍細胞HaCatを用いた体外実験も行われ、MB+とPt(IV)プロドラッグの共同投与が特に赤色光の下でがん細胞の抗増殖効果を向上させることが示されました。
3. 新規性と解決できた問題:
この研究の新規性は、メチレンブルーを用いた光触媒としての機能を発展させ、特定の光の条件下で直接的にPt(IV)からPt(II)への変換を促進することにあります。これにより、腫瘍部位での薬剤の局所化と制御された放出が可能となり、全身的な副作用のリスクを低減できる可能性が示されました。また、がん細胞と非腫瘍細胞に対する効果の違いを明確に示すことで、治療の選択性と効率性を高めることができました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、他の種類のがんや異なる生物学的環境におけるこの触媒システムの効果と安全性をさらに詳細に評価する必要があります。また、光触媒反応の効率をさらに向上させるための触媒設計の最適化、さらには臨床試験に向けた前臨床研究の進展も重要です。これにより、治療法の実用化と広範な応用が期待されます。
title:
Red-Light Photocatalytic Activation Of Pt(IV) Anticancer Prodrugs Using Methylene Blue
author:
Luca, Salassa, Ana C., Carrasco, Greta, Bajetto, Stefano , Scoditti, German E., Pieslinger, Francesco , Gambino, Marco , De Andrea, Emilia, Sicilia, Virginia, Martínez-Martínez, Valentina , Dell’Oste
date:
2024-08-16
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-ljqrl-v2?rft_dat=source%3Ddrss
Functionalization of Pt(IV)–Ammines Enables Site-Directed Covalent Modification of mRNA
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、特定のmRNA配列を標的とするための新しい化学ツールキットを開発することです。従来のアンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）は、特定のmRNA配列を標的とする枠組みを提供していますが、酵素を介した加水分解を除いてmRNAの共有結合構造を変更する能力がありません。この問題を解決するために、プラチナの反応性とASOの配列特異性を組み合わせたPt(IV)-ASO戦略を開発しました。これにより、酵素を使用せずに、選択的に核酸を共有結合で修正する新しい方法を提供します。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、Pt(IV)-ASO構造の開発に革新的な赤道Pt(IV)アンモニア機能化戦略を利用しました。これにより、カルボン酸を直接Ptコアに結合させることが可能となりました。21-mer RNAおよび全長mRNAとの反応性をPt-ASO構造で実証し、共有結合で修正された生成物は、電気泳動移動度シフトアッセイ、MALDI-TOF MS、温度依存解離アッセイ、RT-qPCRなどの一連の直交技術を用いて特性評価しました。
3. 新規性および解決できた問題:
この研究の新規性は、酵素を使用せずに特定のmRNA配列に対して共有結合修正を施すことができるPt(IV)-ASO戦略の開発にあります。これにより、ASOの適用、設計、および配送における制限を克服しました。また、Pt(IV)-PMO構造物は、RNA競争アッセイでサブナノモルIC50値を持つように最適化され、その反応性と選択性が向上しました。
4. 未解決問題:
将来的には、このPt(IV)-ASOプラットフォームのさらなる改良や、さまざまな核酸修正アプリケーションへの適用拡大が必要です。また、in vivoでの安全性や効果の検証、さらに広範な生物学的研究への応用も求められるでしょう。これらの課題に対処することで、核酸修正技術の新たな可能性が開かれる可能性があります。
title:
Functionalization of Pt(IV)–Ammines Enables Site-Directed Covalent Modification of mRNA
author:
Bradley L., Pentelute, Edward, Miller, Andrei, Loas, Charlotte E., Farquhar, Jacob, Rodriguez
date:
2024-08-16
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-hvfgp?rft_dat=source%3Ddrss
A photochemical strategy towards Michael addition reactions of cyclopropenes
1. 目的:
この研究の主な目的は、共役シクロプロペンへのマイケル付加反応の開発です。特に、反応性が高く短命であるため合成が困難な環状マイケル受容体システムに対して、光化学的アプローチを用いて、密に官能化されたシクロプロパンをジアステレオ選択的に合成する新たな方法を報告しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、ビニルジアゾエステルからの光媒介による一過性シクロプロペンイルα,β-不飽和エステルの生成と、N-ヘテロサイクルの有機塩基触媒による求核添加を組み合わせた手法が用いられています。この反応により、インドール、ピロール、ベンズイミダゾール、イサチン、ピリジノン、キノリノンなどのN-ヘテロアリールやN-ヘテロサイクリック環を持つトリスブスチチューテッドシクロプロパンが効率よく、良好な収率および可から良好なジアステレオ選択性で合成されました。
3. 新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、光化学的手法を使用して、反応性が高く取り扱いが難しい共役シクロプロペン系に対して、効率的かつ選択的にアクセスする点にあります。また、β-インドリルシクロプロパノイック酸の合成とFABP-4阻害剤としての評価が行われ、成功を収めています。理論計算により反応機構が明らかにされ、実験結果によってさらに裏付けられました。
4. 未解決問題:
将来的には、この手法を用いてさらに多様な構造を持つN-ヘテロサイクルや他の官能基を持つシクロプロパンの合成へと展開すること、また、合成された化合物の生物学的活性や応用範囲の拡大を図ることが挙げられます。さらに、反応条件の最適化や反応機構のさらなる解明も重要な課題です。
title:
A photochemical strategy towards Michael addition reactions of cyclopropenes
author:
Rene, Koenigs, Pankaj, Chauhan, Ewgenij, Proschak, Yaseen, Hussain, Claire, Empel, Lennard, Kloene, Prasanna, R, Deepak, Sharma, W. Felix, Zhu, Astrid, Kaiser, Lilia, Weizel
date:
2024-08-16
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-cl8g8?rft_dat=source%3Ddrss
Metal Coordination and Enzymatic Reaction of the Glioma-Target R132H Isocitrate Dehydrogenase 1: Insights by Molecular Simulations
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、脳がんの治療標的として重要なR132H IDH1変異体に特異的に結合する薬剤リードと放射性トレーサーの欠如に対処することです。また、この変異体のMichaelis複合体の構造決定因子を予測することにより、新たな治療法の開発に寄与することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、量子力学/分子力学 (QM/MM) MDベースのプロトコルを使用して、R132H IDH1変異体のMichaelis複合体の構造決定因子を予測しました。特に、活性部位に位置するリシン残基がR132H IDH1の触媒反応でプロトン供与体として機能する可能性が高いことが示されています。
3. 新規性や解決された問題:
この研究の新規性は、QM/MM MDベースのプロトコルを用いて、金属を含む酵素のモデリングを行い、従来の力場ベースのMDではモデル化が困難であった金属調整や活性部位のキーレジデューの位置決めなど、X線構造との重要な違いを明らかにした点にあります。また、変異型と野生型の酵素で同一のリシン残基が異なる状態で反応に関与している可能性を示唆することで、酵素の機能的な違いを理解する手がかりを提供しています。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、予測された構造決定因子を基にして、R132H IDH1変異体に選択的に結合する薬剤リードや放射性トレーサーの開発が挙げられます。また、このプロトコルを他の金属ベースの酵素に適用し、より広範な病態に対する治療薬の開発に貢献することも期待されます。
title:
Metal Coordination and Enzymatic Reaction of the Glioma-Target R132H Isocitrate Dehydrogenase 1: Insights by Molecular Simulations
author:
Bharath, Raghavan, Paolo, Carloni, Marco, De Vivo
date:
2024-08-14
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-jxd73?rft_dat=source%3Ddrss
Quantification of biomolecular condensate volume reveals network swelling and dissolution regimes during phase transition
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、バイオモレキュラーコンデンセートの体積を正確に決定することにより、コンデンセートの不安定化が膨張または収縮にどのように影響するかを明らかにし、細胞内コンデンセートの体積調節に関する基本的な洞察を提供することです。また、コンデンセートとコアセルベート原生細胞の体積を決定することが、それらの正確な組成とコンデンセート内で局所化する（生）化学反応への影響を調査する上で重要であるとされています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、コンデンセートの体積を測定するための新しい二つの方法を導入し、それにより1μL未満（体積比0.4％）のコンデンセート体積を標準偏差0.03μLで決定することができました。また、物理的クロスリンキングの程度に応じて、コンデンセートの膨張または収縮が変わることを示しました。これらの観察はフローリー・ハギンズ理論によって支持されています。
3. 新規性及び解決された問題:
この研究の新規性は、非常に小さな体積で高粘性を持ち、濡れやすいコンデンセートの体積を正確に測定するための新しい方法を開発した点にあります。これにより、コンデンセートの体積変化が生物学的プロセスにどのように影響するかをより詳細に理解することが可能になりました。さらに、物理的クロスリンキングがコンデンセートの膨張や収縮にどのように影響するかを明らかにすることで、細胞内コンデンセートの挙動を調節する新たな機構を提案しました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、コンデンセートの体積変化が細胞内の具体的な機能や病態にどのように影響するかを明確にするためのさらなる研究が必要です。また、異なるタイプのバイオモレキュラーコンデンセートに対して、提案された測定方法の適用範囲や限界を探ることも重要です。これにより、コンデンセートの体積調節が細胞の健康や病気の状態にどのように寄与するかを理解するための基盤が築かれるでしょう。
title:
Quantification of biomolecular condensate volume reveals network swelling and dissolution regimes during phase transition
author:
Evan, Spruijt, Iris, Smokers
date:
2024-08-14
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-8k73q?rft_dat=source%3Ddrss
3,3-Difluorooxetane – a Versatile Functional Group for Bioisosteric Replacements in Drug Discovery
1. 与えられた論文の目的:
この研究の目的は、3,3-ジフルオロオキセタンユニット（3,3-diFox）を機能性基として評価し、バイオイソステリック置換におけるその効果を明らかにすることです。具体的には、新しい機能性基としての3,3-diFoxの適用可能性と影響を探ることが目的とされています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、多量のビルディングブロックの合成、立体的および電子的性質の定量化、pKaやLogPの測定、化学的安定性の評価、そして3,3-diFoxを用いた薬剤候補のバイオイソステレの生物学的評価を含む包括的な実験的研究が行われました。これらのデータを通じて、3,3-diFoxが薬剤発見の初期段階における多用途の置換基としての振る舞いを解明しました。
3. 新規性および解決された問題:
3,3-diFoxユニットの導入による新規性は、特定の薬理学的特性を持つ機能性基としての可能性を探ることにあります。この研究により、3,3-diFoxが有望なバイオイソステリック置換基として機能することが示され、特定の薬剤候補に対する生物学的評価を通じてその効果が検証されました。これにより、薬剤の開発における新しいアプローチの道が開かれたと言えます。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、3,3-diFoxを含む様々な薬剤候補におけるさらなる生物学的評価が必要です。また、3,3-diFoxの様々な薬理学的特性に基づく他の機能性基との比較研究も求められます。これにより、3,3-diFoxの適用範囲と限界をより詳細に理解することが可能となり、薬剤開発におけるその有用性をさらに高めることができるでしょう。
title:
3,3-Difluorooxetane – a Versatile Functional Group for Bioisosteric Replacements in Drug Discovery
author:
Oleksandr, Grygorenko, Oleksandr, Liashuk, Anastasiya, Fedinchyk, Kostiantyn, Melnykov, Maksym, Herasymchuk, Diana, Alieksieieva, Dmytro, Lesyk, Yulia, Bas, Tatiana, Keda, Andriy, Yatsymyrskiy, Yuliia, Holota, Petro, Borysko, Volodymyr, Yarmolchuk
date:
2024-08-14
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-c9p3f?rft_dat=source%3Ddrss
A long fluorescence lifetime probe for labeling of Gram-negative bacteria
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この研究の主な目的は、抗菌薬の誤診、誤用、過剰使用による細菌耐性問題に対処するため、細菌の検出用フルオレセントプローブを開発することです。特に、生物学的サンプル中の自己蛍光の限界を克服するために、非常に長い蛍光寿命を持つプローブを利用しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、グラム陰性細菌を選択的に標的とするポリミキシンベースのプローブ（ADOTA-PMX）を使用し、赤色発光フルオロフォアであるアザジオキサトリアングレニウム（蛍光寿命19.5 nsが報告されている）を利用しました。ADOTA-PMXの細菌標識効果を評価し、グラム陰性細菌に対する強い特異性を示しました。また、フルスペクトル蛍光寿命イメージング顕微鏡を使用して、ADOTA-PMXの細菌イメージングへの可能性を示しました。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、蛍光寿命イメージングのための最初の標的プローブを開発したことにあります。これにより、グラム陰性細菌を検出するための感度が向上し、蛍光寿命イメージングを通じてのマルチプレクシングが可能になります。また、ADOTA-PMX標識細菌の蛍光寿命測定を高度な顕微鏡を必要とせずに、ベンチトップフルオロメーターで実行できる点も、実用的な進歩と言えます。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、他のタイプの細菌、特にグラム陽性細菌に対する特異的なプローブの開発が挙げられます。また、プローブの感度や特異性をさらに向上させるための改良、さらには実際の臨床サンプルでの使用に向けた評価と最適化が必要です。
title:
A long fluorescence lifetime probe for labeling of Gram-negative bacteria
author:
Assel, Baibek, Zuzanna, Konieczna, Muhammed, Üçüncü, Zainab S., Alghamdi, Richa, Sharma, Mathew, Horrocks, Mark, Bradley
date:
2024-08-14
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-f0rjq?rft_dat=source%3Ddrss
Spontaneous wrapping of coacervates by lipid bilayers upon heat shock creates resilient and intact membranized coacervates
1. 目的:
この研究の主な目的は、膜を持つコアセルベート（MCs）を作成する新しい方法を提示することです。これにより、異なる表面電荷を持つコアセルベートや様々なリン脂質膜の組成を持つMCsを形成することが可能になります。また、この研究は、初期の安定した原始細胞がどのように形成されたかを理解する手助けをするとともに、安定性と選択性が向上した合成細胞を構築するための基盤を提供することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、熱や二価イオンを用いて不安定化されたリポソームと、コアセルベート分散体を混合することでMCsを形成する方法が用いられました。また、MCsがpH3〜11、塩濃度最大0.5M、低張および高張条件、繰り返しの凍結融解サイクルで優れた安定性を示すこと、小分子を含むcalceinやTAMRAに対しても効果的なバリアを形成することが確認されました。
3. 新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、MCsがリポソームとコアセルベートが互いに安定性を高め合うことを利用して、従来のコアセルベートやリポソームよりも優れた安定性を示す点にあります。また、MCの膜は流動性を持ちながらも、対応するリポソームよりも密に詰まった脂質で構成されているため、小分子に対する効果的なバリアを形成する能力が向上しています。
4. 未解決の問題:
将来的には、MCsのさらなる応用可能性や、異なる条件下でのMCsの挙動を詳細に解析する必要があります。また、MCsを用いた生物学的プロセスの制御や、特定の分子の選択的透過性を高めるための研究が求められます。これにより、より高度な合成細胞システムの開発に貢献することが期待されます。
title:
Spontaneous wrapping of coacervates by lipid bilayers upon heat shock creates resilient and intact membranized coacervates
author:
Evan, Spruijt, Sadaf, Javed
date:
2024-08-14
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-f4gls?rft_dat=source%3Ddrss
How good are current pocket based 3D generative models? : The benchmark set and evaluation of protein pocket based 3D molecular generative models
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この論文では、タンパク質のポケットに基づいた3次元分子生成モデルの開発が目的とされています。具体的には、タンパク質の結合制約の下で分子グラフと3D結合構造の同時生成を実現することを目指しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
POKMOL-3Dという包括的なベンチマークデータセットを使用しています。このデータセットには、32のタンパク質ターゲットとそれらの既知の活性化合物が含まれており、実世界のシナリオを模倣する生成モデルの多様性を評価するためのテストセットとして機能します。また、生成された分子構造とその結合形態の品質を評価するために、一連の2Dおよび3D評価指標が統合されています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、タンパク質ポケットに基づいた3D分子生成モデルのための包括的な評価フレームワークを提案したことにあります。これまで、これらのモデルの系統的かつ客観的な評価指標が欠如していましたが、POKMOL-3Dデータセットの導入により、モデルの効果と弱点をより深く理解し、評価することが可能になりました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
この分野の未解決問題としては、次世代の分子生成モデルの開発に向けた課題と有益な指針に関する議論を促進することが挙げられます。また、より多様なタンパク質ターゲットや活性化合物を含むより広範なデータセットの開発も重要な課題です。
title:
How good are current pocket based 3D generative models? : The benchmark set and evaluation of protein pocket based 3D molecular generative models
author:
Ting, Ran, Haoyang, Liu, Yifei, Qin, Zhangming, Niu, Mingyuan, Xu, Jiaqiang, Wu, Xianglu, Xiao, Jinping, Lei, Hongming, Chen
date:
2024-08-14
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-2qgpb-v3?rft_dat=source%3Ddrss
Chemoproteomics-Enabled De Novo Discovery of Metallothionein Degraders Facilitates Probing Its Role in Cancer
1. 目的:
この研究の主な目的は、従来「ドラッグ化できない」とされていたタンパク質の活動を調節するための新しいPROTACs（プロテオリシスターゲティングキメラ）の発見を可能にする化学プロテオミクス戦略を提示することです。特に、金属チオネイン2A（MT2A）という小さく、システインが豊富で、金属結合タンパク質のための初のクラスのアクリルアミドおよびVHLベースのPROTACを同定し、その機能とがん細胞の運動性に及ぼす影響を評価することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、比較PROTAC対リガンドのグローバルプロテオミクス分析を使用して、E3リガーゼリクルーターと様々なシステイン反応性タンパク質関心リガンドを含む「ターゲット未指定」のPROTACプローブによって選択的にダウンレギュレーションされたタンパク質を迅速に同定しました。また、最適化されたPROTAC AA-BR-157がC44を共有結合し、過剰発現したMT2Aをナノモル濃度で分解し、三重陰性乳がんMDA-MB-231細胞の移動と侵襲を減少させることを示しました。
3. 新規性および解決された問題:
この研究の新規性は、従来ドラッグ化できないとされていたタンパク質のためのPROTACsの発見を可能にする新しい化学プロテオミクス戦略を開発した点にあります。特に、MT2Aのような小さく、システインが豊富なタンパク質の分解を実現し、これによりMT2Aが細胞の運動性を調節するメカニズムを明らかにすることができました。これは、MT2AがDIAPH3依存的な細胞骨格の再編を介して運動性を調節することを示唆しています。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、他の「ドラッグ化できない」タンパク質に対しても同様のPROTACsを開発し、さらに広範囲の疾患関連ターゲットに対するドラッグ可能なプロテオームの拡張を図ることが挙げられます。また、MT2Aの分解が細胞の運動性に及ぼす影響の詳細なメカニズムの解明も重要な未解決問題です。
title:
Chemoproteomics-Enabled De Novo Discovery of Metallothionein Degraders Facilitates Probing Its Role in Cancer
author:
Alexander, Adibekian, Brittney, Racioppo, Dany, Pechalrieu, Daniel, Abegg, Brendan , Dwyer, Neal, Ramseier, Ying, Hu
date:
2024-08-13
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-4nm88-v2?rft_dat=source%3Ddrss
The development of a method to produce diagnostic reagents using LaNiO3 nanospheres and their application in nanozyme-linked immunosorbent assay
1. 目的:
この研究の主な目的は、LaNiO3ナノスフィア（LNNS）を利用した新型の診断試薬を開発し、それを用いてC反応性タンパク質（CRP）の検出を行う特異的なナノ酵素リンク免疫吸着試験（NLISA）を設計することです。この方法は再現性があり、スケールアップ可能であり、臨床応用の可能性を示しています。
2. 使用データや情報:
この研究では、モノクローナル抗体で機能化されたLaNiO3ナノスフィアを用いた。これらのナノスフィアは平均直径が約270 nmであり、CRPを標的としています。実際の血清サンプルを用いてCRPの検出を行い、検出限界は0.178 µg/L、動的範囲は0.195 µg/Lから12.5 µg/L、線形検出範囲は0.195 µg/Lから6.25 µg/Lでした。
3. 新規性と解決した問題:
この研究で初めて、LaNiO3ナノスフィアを認識要素（モノクローナル抗体）と機能化する技術が示されました。これにより、従来のホースラディッシュペルオキシダーゼを用いたELISAに比べて感度が大幅に向上したCRPの検出が可能となりました。また、診断試薬の合成における技術的な課題に光を当て、さらなる探求が必要な領域を特定しました。
4. 未解決問題:
今後の課題として、他のバイオマーカーに対するNLISAの開発、さらにはLaNiO3ナノスフィアのさまざまな形状や機能化方法の最適化が挙げられます。これにより、診断試薬の多様性と応用範囲を広げることが期待されます。また、大規模生産におけるコスト効率の改善や、診断試薬の安定性と保存性の向上も重要な課題です。
title:
The development of a method to produce diagnostic reagents using LaNiO3 nanospheres and their application in nanozyme-linked immunosorbent assay
author:
Maria, Nikitina, Pavel , Khramtsov, Stepan, Devyatov, Rishat , Valeev, Marina, Eremina, Andrey , Chukavin, Mikhail , Rayev
date:
2024-08-13
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-f67sq?rft_dat=source%3Ddrss
Efficient Constitution of a Library of Rotenoid Analogs Active against Trypanosoma cruzi from a Digitalized Plant Extract Collection
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この研究の主な目的は、自然抽出物から生物活性化合物を特定し、その潜在的な生物活性を評価することです。具体的には、抗トリパノソーマ・クルジ症活性を持つ化合物を同定し、その構造類似体のライブラリーを構築して、体外での生物活性試験を行うことを目指しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、メタボロミクスのワークフローから得られるデータと情報、既存の知識を統合したExperimental Natural Products Knowledge Graph（ENPKG）を使用しました。さらに、四つの植物種から得られた六つの活性抽出物に含まれる化合物を分析し、その中からデグエリンとロテノンという二つのロテノイドが抗トリパノソーマ・クルジ症活性を持つことを特定しました。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、メタボロミクスデータをセマンティックに豊かにし、整列させるサンプル中心のアプローチを開発した点にあります。これにより、実験データと既存の知識を統合し、抽出物レベルで生物活性化合物を強調表示することが可能になりました。また、単一ステップの分離手順と現代的なメタボライト注釈を使用することで、自然抽出物ライブラリーを迅速にアクセス可能な純粋な自然製品の貯蔵庫として考慮する可能性を示しました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、さらに多くの植物種からの抽出物を分析し、より多くの生物活性化合物を同定すること、また、これらの化合物の生物活性機序を詳細に解明することが挙げられます。さらに、ENPKGのような知識グラフをさらに拡張し、より多くの実験データと知識を統合することで、自然製品研究の効率を高めることも重要な課題です。
title:
Efficient Constitution of a Library of Rotenoid Analogs Active against Trypanosoma cruzi from a Digitalized Plant Extract Collection
author:
Arnaud, Gaudry, Laurence, Marcourt, Marcel, Kaiser, Julien, Flückiger, Bruno, David, Antonio, Grondin, Jean-Robert, Ioset, Pascal, Mäser, Emerson, Ferreira-Queiroz, Pierre-Marie, Allard, Jean-Luc, Wolfender
date:
2024-08-12
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-nfsqn?rft_dat=source%3Ddrss
Path Toward High-Throughput Synthesis Planning via Performance Benchmarking
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この研究の主な目的は、効率的な薬剤候補の特定と開発を促進するために、高スループットの合成計画を自動化することです。具体的には、ASPIRE統合計算プラットフォーム（AICP）を利用して、多様な合成経路を迅速に生成・評価し、効果的な薬剤候補を特定するための新しいベンチマークフレームワークと分析方法を提案しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、1.2Mの化学反応を含む知識グラフを利用しています。この知識グラフは、合成経路の探索において重要な情報源として機能し、AI/MLベースの予測方法と組み合わせて使用されました。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、クエリ最適化とドメイン駆動データエンジニアリング技術を組み合わせることにより、合成経路探索時間を大幅に削減した点にあります。これにより、AICPは約40分以内に2000のターゲット分子に対して実行可能な合成経路を自動的に特定する能力を備えることができました。これは、スケーラビリティと再現性に関連する課題に対処する重要な進歩です。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
未解決の問題としては、さらなるスケーラビリティの向上と、合成経路のさらなる最適化が挙げられます。また、合成計画の精度をさらに向上させるための方法の開発も必要です。これらの課題に取り組むことで、薬剤発見プロセスのさらなる効率化と加速が期待されます。
title:
Path Toward High-Throughput Synthesis Planning via Performance Benchmarking
author:
Gergely, Zahoránszky-Kőhalmi, Alexander G., Godfrey, Samuel G., Michael, Thierry , Masquelin, Andrew , Girvin, Hugo , Hernandez, Jeyaraman , Soundararajan, Nathan, Miller, Brett , Yang, Eduardo Luiggi, Lopez, Jennifer, King, Dhatri V. L., Penna, Sridhar , Vuyyuru, Ilia , Vorontcov, Amin , Mannaa, Maya, Choudhury, Hailey , Fox, Mihir, Bafna, Brandon, Walker
date:
2024-08-12
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-pmjn8?rft_dat=source%3Ddrss
PDB-CAT: A User-Friendly Tool to Classify and Analyze PDB Protein-Ligand Complexes
1. 与えられた論文の目的:
この論文は、プロテインデータバンク（PDB）に含まれる多数の三次元生物構造データの管理を容易にするツール、PDBCATの提示を目的としています。特に、アポ（apo）構造とホロ（holo）構造の分類、および共有結合と非共有結合のリガンドタンパク質複合体の識別を可能にすることを目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
論文では、PDBx/mmCIFファイルからのカテゴリー分類と鍵情報の抽出を容易にするためのユーザーフレンドリーなツール、PDBCATを用いています。これには、PDBに登録されている223,000以上の三次元生物構造データが含まれており、これらのデータは年間約10％の割合で増加しています。
3. 新規性や解決できた問題:
PDBCATは、リガンドに基づいてタンパク質構造をアポ、共有結合、非共有結合の3つのカテゴリーに分類する機能を持っています。これにより、大量の構造データの管理が困難であった問題を解決しています。また、プログラムは参照配列と比較することで、タンパク質配列に変異があるかどうかも検証できます。出力は各エントリーに存在するすべてのエンティティを明確に定義し、意思決定を容易にします。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、PDBCATのアルゴリズムの精度向上や、さらに多くの生物構造データに対応するためのスケーラビリティの向上が挙げられます。また、ユーザーのフィードバックを取り入れて機能改善を行うことも重要です。さらに、新しいタイプのリガンドや未知の複合体に対する分類能力の拡張も必要です。
title:
PDB-CAT: A User-Friendly Tool to Classify and Analyze PDB Protein-Ligand Complexes
author:
Ariadna, Llop-Peiró, Gerard, Pujadas, Aleix, Gimeno, Santiago, Garcia-Vallvé
date:
2024-08-12
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-54073?rft_dat=source%3Ddrss
Structure-activity relationship of inositol thiophosphate analogs as allosteric activators of Clostridioides difficile toxin B
1. 目的:
この研究の主な目的は、クロストリジオイデス・ディフィシルが分泌する毒素によって引き起こされる腸内感染を防ぐために、毒素の自己プロテアーゼ活性を腸管内で事前に誘導する新しいイノシトールヘキサキスリン酸（IP6）アナログを開発することです。これにより、毒素の細胞内への取り込み前に自己プロテアーゼを誘発し、病原性を回避することが目指されます。
2. 使用されたデータや情報:
研究では、チオリン酸／硫酸を含むIP6アナログの一連の合成を行い、これらの毒素との結合親和性、自己プロテアーゼの誘導能力、およびカチオンとの相互作用を特徴付けました。特に、最も有望な候補は細胞外カチオン濃度において溶解性があり、IP6よりも多くの負の電荷を持ち、CPDの親和性と安定性を向上させ、毒素の自己プロテアーゼを強化しました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、チオリン酸バイオミメティックスを用いてIP6を最適化し、自然のリガンドよりも毒素の自己プロテアーゼを誘導する能力が向上した点にあります。これにより、毒素が細胞内に取り込まれる前に腸管内で自己プロテアーゼを誘発し、感染の病原性を回避する新しい方法を提供しました。
4. 未解決問題:
今後の研究では、これらのIP6アナログが実際の生体内でどのように機能するかを詳細に調べる必要があります。特に、生体内での安全性、効果、および副作用の有無についての詳細な研究が求められます。さらに、これらのアナログが人間の腸内環境においてどのように振る舞うかを理解することも重要です。
title:
Structure-activity relationship of inositol thiophosphate analogs as allosteric activators of Clostridioides difficile toxin B
author:
Bastien, Castagner, Rebecca, Cummer, Félix, Grosjean, Raphaël, Bolteau, Seyed Ehsan, Vasegh, Liam, Keogh, Simon, Veyron, Jean-François, Trempe
date:
2024-08-12
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-2cf6g-v3?rft_dat=source%3Ddrss
A Robust Crystal Structure Prediction Method to Support Small Molecule Drug Development with Large Scale Validation and Prospective Studies
1. 与えられた論文の目的:
この論文は、固体状態化学における結晶多形性の理解を深めることを目的としています。具体的には、製薬業界、農業科学、栄養補助食品、バッテリーおよび航空産業における多形性の問題に対処するために、結晶構造予測（CSP）方法を開発し、その精度と効率を向上させることを目指しています。また、この方法を使用して、臨床製剤設計を加速させ、下流処理のリスクを軽減することも目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、65種類の分子に関する135の実験的に見つかった多形体を含む大規模かつ多様なデータセットを使用しています。また、機械学習フォースフィールドを使用し、階層的な結晶エネルギーランキングに利用する新しい体系的な結晶パッキング検索アルゴリズムを組み合わせています。
3. 新規性と解決できた問題:
この論文の新規性は、高い精度と効率を持つ結晶構造予測方法を開発した点にあります。この方法は、既知の実験的多形体を再現するだけでなく、実験ではまだ発見されていない低エネルギー多形体を予測することができ、既知の化合物形態の開発に潜在的なリスクを提供します。さらに、盲検研究の予測結果を報告し、二つの前向きな薬物開発プロジェクトでこの方法がどのように使用されたかを示しています。
4. 将来取り組むべき未解決問題:
この研究では、新たに予測された低エネルギー多形体が実際の製品開発や製造プロセスにどのように影響を与えるかをさらに詳細に調査する必要があります。また、さらに多くの化合物や複雑な条件での検証を行い、方法の一般化能力を高めることも重要な課題です。
title:
A Robust Crystal Structure Prediction Method to Support Small Molecule Drug Development with Large Scale Validation and Prospective Studies
author:
Leif, Jacobson, Dong, Zhou, Imanuel, Bier, Biswajit, Santra, Chuanjie, Wu, Peter, Skrdla, Paul, Devine, Haoyu, Yu, Robert, Abel, Richard, Friesner, Lingle, Wang, Adiran, Suarez, Barbara, Almaguer
date:
2024-08-12
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-f17zp-v2?rft_dat=source%3Ddrss
Rare diseases, spotlighting amyotrophic lateral sclerosis, Huntington’s disease, and myasthenia gravis: Insights from landscape analysis of current research
1. 目的:
このレビューの主な目的は、希少疾患に関する現在の知識の進展と発展を広範囲にわたって概観することです。特に、選ばれた三つの病気、すなわち筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、および重症筋無力症の生物学と遺伝学に焦点を当て、その課題を概説し、成長の機会を評価し、残された課題の解決に向けた努力をさらに進めることを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
このレビューでは、CAS Content CollectionTMからのデータを調査し、希少疾患の分野における科学的進歩を要約しています。出版の風景を検討し、現在の進歩と発展についての洞察を提供しています。
3. 新規性や解決できた問題:
このレビューの新規性は、特定の希少疾患の生物学と遺伝学に関する現在の知識を集約し、それに基づいて未来の研究方向性や治療法の開発に対する洞察を提供する点にあります。また、希少疾患の治療法の開発パイプラインや主要技術についても詳述しており、これらの疾患の病因解明に貢献しています。
4. 未解決問題:
これらの希少疾患の治療において、現在は対症療法しか存在せず、根治治療や予防治療はまだ利用可能ではありません。今後の研究では、これらの疾患の根本的な治療法や予防法を開発することが重要な未解決問題として残されています。
title:
Rare diseases, spotlighting amyotrophic lateral sclerosis, Huntington’s disease, and myasthenia gravis: Insights from landscape analysis of current research
author:
Rumiana, Tenchov, Kavita, Iyer, Janet, Sasso, Krittika, Ralhan, Jyotsna, Jotshi, Dmitrii, Polshakov, Ankush , Maind, Qiongqiong Angela , Zhou
date:
2024-08-12
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-rkqvt-v2?rft_dat=source%3Ddrss
Hijacking the MDM2 E3 Ligase with novel BRD4-Targeting PROTACs in Pancreatic Cancer Cells
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
与えられた論文は、新しいMDM2リクルーティングPROTACの発見を目的としています。これは、合成が比較的容易なrac-Nutlin-3をリガンドとして使用しており、PROTAC技術におけるその可能性をさらに実証しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、rac-Nutlin-3をリガンドとする新しいMDM2リクルーティングPROTACの設計と合成に関するデータを使用しています。また、最も有望な分解剤であるPROTAC 3の効果を評価するために、BRD4の短いアイソフォームとc-Mycの選択的分解に関するデータを用いています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、合成が複雑であるとされるMDM2リガンドの中で、合成が容易なrac-Nutlin-3を用いた新しいMDM2リクルーティングPROTACの開発にあります。これにより、MDM2リガンドの合成の複雑さという問題を解決しました。また、PROTAC 3はBRD4の短いアイソフォームとc-Mycに対して選択的な分解効果を示し、特定のタンパク質の選択的分解という新たな可能性を開いています。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
将来的には、他のE3リガーゼをリクルートするPROTACの開発、さらに多様なタンパク質ターゲットに対する選択的分解効果の探求、およびPROTAC 3の臨床応用に向けた安全性と効果の詳細な評価が必要です。また、PROTAC技術のさらなる最適化と効率化も重要な課題となります。
title:
Hijacking the MDM2 E3 Ligase with novel BRD4-Targeting PROTACs in Pancreatic Cancer Cells
author:
Mihaela, Ficu, Dan, Niculescu-Duvaz, Mohammed, Aljarah, Christopher S., Kershaw, Caroline J., Springer
date:
2024-08-09
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-m9px9?rft_dat=source%3Ddrss
Development of Peptoid-Based Heteroaryl-Decorated Histone Deacetylase (HDAC) Inhibitors with Dual-Stage Antiplasmodial Activity
1. 与えられた論文の目的:
この研究は、最も致命的なマラリア原虫であるプラスモジウム・ファルシパルムの生活サイクルの発展と生存に不可欠であるヒストンタンパク質のアセチル化および脱アセチル化の動態を解明することを目的としています。具体的には、新世代の抗マラリア剤として機能するペプトイドベースのヒストンデアセチラーゼ（HDAC）阻害剤の開発を目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、窒素を含む二環式ヘテロアリール残基を取り入れたペプトイドベースのHDAC阻害剤の新シリーズを合成しました。合成は、Ugiの四成分反応に基づく効率的な多成分プロトコルを用いて行われました。さらに、ミニライブラリーから16個の化合物をスクリーニングし、最も有望な候補として6iが特定されました。6iは、無性血液段階の寄生虫に対して強力な活性を示し（IC50 Pf3D7 = 30 nM; IC50 PfDd2 = 98 nM）、肝段階の寄生虫に対しても低いサブミクロモル活性を示しました（IC50 PbEEF = 0.25 µM）、優れた微小体安定性（t1/2 > 60分）、そしてHEK293細胞に対する低い細胞毒性（IC50 = 136 µM）を有しています。
3. 論文の新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、ペプトイドベースのHDAC阻害剤に窒素を含む二環式ヘテロアリール残基を組み込むことにより、プラスモジウム・ファルシパルムに対する新たな治療戦略を提供することにあります。これにより、特に無性血液段階および肝段階の寄生虫に対して有効な新しい抗マラリア剤の開発が可能となりました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、これらのHDAC阻害剤のさらなる最適化、特に長期的な安全性と効果の評価が必要です。また、実際のマラリア感染症治療における臨床試験への進展も求められます。さらに、これらの化合物の作用機序の詳細な解析や、耐性発生のリスク評価も重要な研究テーマです。
title:
Development of Peptoid-Based Heteroaryl-Decorated Histone Deacetylase (HDAC) Inhibitors with Dual-Stage Antiplasmodial Activity
author:
Finn Kristian, Hansen, Daniel, Stopper, Lais Pessanha, de Carvalho, Mariana Laureano, de Souza, Elizabeth, Winzeler, Jana, Held, Cindy-Esther, Kponomaizoun
date:
2024-08-09
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-7w3v0-v2?rft_dat=source%3Ddrss
Automated, high-resolution sampling from ex vivo adipose tissue using droplet-based microfluidics with multiplexed sensing of glycerol and fatty acid secretion
1. 目的:
この研究の主な目的は、マイクロ流体デバイスを用いて、マウスからの約0.75 mm直径の脂肪組織エクスプラントからの分泌物をサンプリングし、そのリポリシス機能（脂肪分解能力）を高時間分解能で評価することです。このプロセスを通じて、糖尿病、肥満、代謝症候群、およびがんなどの人間の疾患に関連する脂肪組織の機能障害をより詳細に研究することが目指されています。
2. 使用されたデータや情報:
研究では、マイクロ流体デバイスを用いた精密なバルブ自動化ドロップレットサンプリング、すなわちマイクロ流体アナログ-デジタルコンバータ（µADC）を使用しました。このデバイスは、脂肪組織エクスプラントからの分泌物をサンプリングし、オンチップ塩水電極を使用して、異なる蛍光計測結合酵素アッセイからの試薬ドロップレットとサンプリングされたドロップレットを融合させました。グリセロールや非エステル化脂肪酸（NEFA）の定量は、12ナノリットルの融合ドロップレット内で、蛍光顕微鏡を使用して光学的に行われました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、高時間分解能で脂肪組織のリポリシス機能を評価するためのマイクロ流体デバイスの開発にあります。このデバイスにより、グリセロールとNEFAのリポリシス振動が初めて0.2から1.6分-1の範囲で観察されました。また、食事から断食への切り替え時に脂肪組織エクスプラントのリポリシス機能が明確に増加することが示されました。これにより、NEFAとグリセロールの放出には別々のメカニズムがあることが示唆され、それぞれが異なるバーストで表現される複雑なダイナミクスが明らかになりました。
4. 未解決問題:
将来的には、NEFAとグリセロールの放出メカニズムと細胞内代謝振動との関連を明らかにすることが重要な課題です。また、このデバイスの機能を他の組織やスフェロイドタイプ、さらには他のアッセイ形式に適用することで、その汎用性と効果をさらに評価する必要があります。
title:
Automated, high-resolution sampling from ex vivo adipose tissue using droplet-based microfluidics with multiplexed sensing of glycerol and fatty acid secretion
author:
Christopher, Easley, Andresa, Bezerra, Robert, Judd, James, Granneman, Md, Moniruzzaman
date:
2024-08-09
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-c6k5t?rft_dat=source%3Ddrss
The Energetic Landscape of CH–pi Interactions in Protein–Carbohydrate Binding
1. 目的:
本研究の目的は、生物学的システムにおいて重要な役割を果たす炭水化物と芳香族アミノ酸間のCH-π相互作用の方向性の風景を特定することです。これにより、CH-π相互作用の強度と重要性を定量化することを目指しています。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、プロテインデータバンクに預けられた結晶構造データから、β-D-ガラクトース残基と芳香族アミノ酸（トリプトファン、チロシン、フェニルアラニン）間の近接接触を形成するデータセットを構築しました。また、これらの相互作用の強度を定量化するために量子力学計算を行いました。
3. 新規性および解決された問題:
本研究の新規性は、多くの異なる方向性を持つことが可能であるCH-πスタッキング相互作用の特徴を明らかにした点にあります。また、トリプトファンを含むCH-π相互作用がチロシンやフェニルアラニンによって形成されるものよりも有利な相互作用エネルギーを持つことを示しました。これは芳香環系の電子状態とサイズによるものです。さらに、ランダムフォレストモデルを用いて、これらの相互作用のエネルギーを第一原理計算で成功裏に予測することができました。
4. 未解決問題:
CH-π相互作用の強度におけるトレードオフを明らかにしたものの、ガラクトースの特定の炭素と芳香族アミノ酸との近接性による影響についてはさらに詳細な研究が必要です。また、異なる生物学的システムにおけるこれらの相互作用の生物学的意義をさらに解明するための研究も必要です。
title:
The Energetic Landscape of CH–pi Interactions in Protein–Carbohydrate Binding
author:
Heather, Kulik, Allison, Keys, David, Kastner, Laura, Kiessling
date:
2024-08-09
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-k3bw2?rft_dat=source%3Ddrss
Heterologous Expression of a Cryptic BGC from Bilophila sp. Provides Access to a Novel Family of Antibacterial Thiazoles
1. 与えられた論文の目的:
与えられた論文では、人間の腸内マイクロバイオームにおける天然物の発生と影響を理解することが目的です。特に、病原性バクテリアの成長を促進する新しいアリルチアゾール天然物、ビロチアゾールA-Fを発見し、これらの分子が腸内のビロフィラ属の病原性にどのように関与しているかを調査することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、人間のマイクロバイオームからのメタゲノミックデータセットを分析し、未培養のビロフィラ株から由来するbil-BGCを同定しました。さらに、遺伝子合成とBGC組み立て、異種発現、および変異合成実験を通じて、新しいアリルチアゾール天然物であるビロチアゾールA-Fを発見しました。
3. 新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、ビロフィラ属が産生する可能性のある新しいアリルチアゾール天然物、ビロチアゾールA-Fを特定し、これらが金属結合や摂取を助けることにより病原性バクテリアの成長を促進する可能性があることを示した点にあります。また、ビロチアゾールCとEがPrecAを抑制する活性を持ち、ビロチアゾールFがβ-ラクタム抗生物質の特徴であるPblaZを誘導する活性を持つことも新たに明らかにしました。
4. 未解決の問題:
将来的には、ビロチアゾールがビロフィラ属の病原性にどのように関与しているかをさらに詳細に調査する必要があります。また、これらの天然物が腸内マイクロバイオーム全体の健康や病気の発展にどのように影響を与えるかを理解するための研究も重要です。これには、ビロチアゾールの生物活性のさらなる解析や、他の病原性バクテリアに対する効果の評価が含まれます。
title:
Heterologous Expression of a Cryptic BGC from Bilophila sp. Provides Access to a Novel Family of Antibacterial Thiazoles
author:
Tobias, Gulder, Maximilian, Hohmann, Denis, Iliasov, Martin, Larralde, Widya, Johannes, Klaus-Peter, Janßen, Georg, Zeller, Thorsten, Mascher
date:
2024-08-09
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-qlv3n?rft_dat=source%3Ddrss
Gabriel Synthesis of Aminomethyl-Bicyclo[1.1.0]butanes
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、iodo-bicyclo[1.1.1]pentanesとカリウムフタリミドとの反応を利用して、フタリミド基を持つbicyclo[1.1.0]butanes（BCBs）を合成し、さらにヒドラジノリシスによって対応するアミノメチル-BCB製品を得ることにあります。この化学反応を通じて、新しい有機合成の方法を開発し、有機化学の分野における合成経路の多様性を拡大することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、まずiodo-bicyclo[1.1.1]pentanesとカリウムフタリミドとの反応性を調査し、生成されるフタリミド基を持つBCBsの構造と収率を詳細に分析しました。次に、これらのBCBsをヒドラジンで処理することでアミノメチル-BCB製品を合成し、その反応条件や収率、製品の純度を検証しました。これらのデータは、反応の効率性や適用可能性を評価するために重要です。
3. 新規性及び解決された問題:
この研究の新規性は、iodo-bicyclo[1.1.1]pentanesからBCBsへの変換という新しい化学反応の開発にあります。また、フタリミド基を導入することで、さらに多機能な化合物へと展開可能な新たな合成経路を提供しました。これにより、合成化学における反応の選択肢が増え、より複雑な分子設計が可能になるという問題を解決しています。
4. 未解決の問題と今後の課題:
今後の課題としては、この化学反応のさらなる最適化、特に収率の向上や反応条件の簡素化が求められます。また、フタリミド基を持つBCBsから他の機能性グループへの変換可能性についての研究も必要です。これにより、この化学反応の応用範囲を広げ、より多くの有機合成への貢献が期待されます。
title:
Gabriel Synthesis of Aminomethyl-Bicyclo[1.1.0]butanes
author:
Michael, Mandler, Manivel, Pitchai, Nanjundaswamy, K.C., Sankar, Ulaganathan, Mohammad, Javeed, Pavan, Srinivas, Sourav, Roy, Sarah, Traeger, James, Mignone, Elizabeth, Jurica, Kumar, Pabbisetty, Muthalagu, Vetrichelvan, Anuradha, Gupta, Arvind, Mathur
date:
2024-08-08
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-8xc0d?rft_dat=source%3Ddrss
A Broadly Applicable Strategy to Aminate Azines Enabled by Electronically Tuned Phosphine Reagents.
1. 目的:
この研究の主な目的は、ピリジンや他のアジン類をアミネートするための新しい戦略を開発することです。具体的には、リン酸塩中間体を介してC-N結合形成を行う方法を提案しています。この方法は、複雑な医薬品の後段階のアミネーションや断片-断片結合反応などの応用に適しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、リン酸塩イオンの電子的特性を正確に調整することが重要であり、SNAr-ハロゲン化およびSNAr-アミネーションの順序を通じてC-N結合形成を実現しました。多様なアミン類とピリジンの結合パートナーに対応できるプロセスを開発し、リン化試薬の構造を迅速に修正する能力が決定的でした。
3. 新規性や解決された問題:
この研究の新規性は、リン酸塩中間体を用いたアミネーションプロセスの開発にあります。特に、リン酸塩イオンの電子的特性を調整することによって、SNAr反応を利用したC-N結合形成が可能となり、これにより多様なアミンとピリジン類の結合が可能になりました。これは、複雑な医薬品の合成や新しい医薬品の開発において有用です。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、リン酸塩中間体を用いたアミネーションプロセスのさらなる最適化が挙げられます。また、この方法を用いた他の化合物クラスへの適用可能性の拡大や、反応条件のさらなる簡素化も重要な課題です。さらに、環境への影響を考慮した持続可能な方法への改良も求められます。
title:
A Broadly Applicable Strategy to Aminate Azines Enabled by Electronically Tuned Phosphine Reagents.
author:
Andrew, McNally, Ren-Rong, Liu, Jeffrey N., Levy
date:
2024-08-08
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-qrh6d?rft_dat=source%3Ddrss