Recent ChemRxiv on Biological and Medicinal Chemistry: November 07, 2024

2024年11月7日 12:16

Mechanistic Insights into GTP Hydrolysis by the RhoA Protein: Catalytic Impact of Glutamine Tautomerism
1. 与えられた論文の目的:
この研究は、RhoAというRasスーパーファミリーの酵素のGTP加水分解の反応機構を体系的に評価することを目的としています。RhoAはこの反応を利用して活性形態から非活性形態へと切り替えるため、その詳細な反応メカニズムの解明が求められています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、分子動力学シミュレーションと適応ストリング法シミュレーションを用いて、RhoAとp50RhoGAPとの複合体の活性部位での多次元反応自由エネルギー景観を探索しました。また、ハイブリッドQM/MMポテンシャルを用いて、GTP加水分解がメタリン酸のメタ安定種を介して進行することを示しました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、Gln63のアミド形とイミド形のトートメリズムがプロトン移動イベントにおいて重要な役割を果たすことを明らかにした点にあります。これにより、RhoAのGTP加水分解機構におけるプロトン移動の過程とその制御機構が解明されました。また、溶媒介助メカニズムを排除し、プロトン移動にGln63が関与することを示しました。
4. 未解決問題:
アミド-イミドトートメリズムが他の酵素においてもプロトン移動イベントを容易にする可能性が示唆されていますが、これが一般的な現象であるかどうか、またその具体的なメカニズムについてはさらなる研究が必要です。また、反応速度制限段階のエネルギー障壁が実験値と一致することが確認されましたが、他の潜在的な反応経路やその制御因子についても検討する必要があります。
title:
Mechanistic Insights into GTP Hydrolysis by the RhoA Protein: Catalytic Impact of Glutamine Tautomerism
author:
Iñaki, Tuñón, Jorge, Pardos, Adrián, García-Martínez, J. Javier, Ruiz-Pernia
date:
2024-11-06
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-7s826?rft_dat=source%3Ddrss

Transmembrane peptide-loaded ionic liquid nanocarriers for targeting ErbB2-positive cancer
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この研究は、膜タンパク質の膜貫通ペプチド領域（TM）がシグナル伝達に関与し、受容体二量体化に重要であることに基づいています。特に、ヒト上皮成長因子受容体2（HER2またはErbB2）は、がん細胞の増殖と生存を促進し、多くの悪性腫瘍で過剰発現されています。この研究の目的は、ErbB2陽性がん細胞株を対象として、ErbB2のTMを模倣した化学合成ペプチドを用いて、下流のMAPKおよびPI3K/Aktシグナリングを阻害し、細胞の生存能を大幅に減少させることです。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、ErbB2の全TMを模倣した化学合成ペプチドを用いて、ErbB2陽性がん細胞株に対する効果を検証しました。また、表面活性イオン液体ナノキャリアにErbB2 TMを装填することで、細胞膜の破壊と同時に下流のシグナリングカスケードの阻害による相乗効果を示しました。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、表面活性イオン液体ナノキャリアを用いてErbB2のTMペプチドを細胞に効率的に送達する方法を開発した点にあります。これにより、細胞膜の破壊と下流シグナリングの阻害が同時に行われるため、がん治療における新たなアプローチとして有望です。また、ErbB2をターゲットとしたこの方法は、他の受容体や異なるタイプのがんにも応用可能な広範な応用が期待されます。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
将来的には、この治療戦略の安全性と効果をさらに検証する必要があります。特に、長期的な副作用や、異なるがんタイプや進行段階における効果の一貫性を評価する臨床試験が必要です。また、他の受容体ターゲットに対するこのアプローチの有効性と適応性を検証することも重要です。
title:
Transmembrane peptide-loaded ionic liquid nanocarriers for targeting ErbB2-positive cancer
author:
Alesia, Tietze, Helal, Abujubara, Pankaj, Bharmoria, Samantha, Alvarez, Enoch, Appiah, Kasper, Moth-Poulsen, Volkan, Sayin
date:
2024-11-06
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-wkw04?rft_dat=source%3Ddrss

Green Pudovik Addition/Cyclization/Aromatization to Isobenzofuran-Based AIEgens with Color Tunability for Lipid Droplets Imaging and Photodynamic Therapy
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この研究は、光電材料や生物医学材料に応用可能な集積誘起発光体（AIEgens）の新しい合成法を開発することを目的としています。具体的には、主族異核環基づくAIEgensの形成に焦点を当て、一鍋式金属フリーのPudovik付加/環化/芳香族化反応を利用して、新規なイソベンゾフランベースのAIEgensを合成することを目指しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、o-プロパルギルアルコールベンズアルデヒドとジアリルホスフィンオキシドとの間で一鍋式反応を行い、イソベンゾフランベースのAIEgensを合成しました。また、合成されたAIEgensの量子収率、発光の調節可能性、生体内での応用可能性（ヘラ細胞の脂質滴のイメージング、光動力療法での利用）を評価するためのデータが用いられています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、金属を使用しない環境に優しい合成法を用いて、高い骨格安定性と満足な量子収率を持つ新規AIEgensを合成した点にあります。また、発光の調節が可能で、可視光全域をカバーする特性を持つため、生物学的システムでの広範な応用が期待されます。特に、一部のAIEgensが高いタイプI反応性酸素種（ROS）生成効率を示し、低酸素環境での光動力療法に効果的に応用できる点も重要な進展です。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
将来的には、さらに多様な生物学的マーカーや病態に応じたAIEgensの開発、およびその機能性や安全性のさらなる向上が課題とされます。また、AIEgensの合成法のさらなる簡易化や効率化、環境負荷のさらなる低減も重要な研究テーマとなります。
title:
Green Pudovik Addition/Cyclization/Aromatization to Isobenzofuran-Based AIEgens with Color Tunability for Lipid Droplets Imaging and Photodynamic Therapy
author:
Xin, Chang, Xiao-Wen, Han, Ni-Ni, Zhou, Hai-Tao, Zhu, Nan, Yang, Chen-Ping, Shen, Chunxuan, Qi, An-Xi, Zhou, Hai-Tao, Feng, Ben Zhong, Tang
date:
2024-11-06
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-lp619?rft_dat=source%3Ddrss

Reaction-free mitochondrial membrane potential independent luminogens with aggregation-induced emission characteristics for live neuron imaging
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、新しい光安定性のミトコンドリア標的プローブを開発することです。これらのプローブは集合誘起発光（AIE）発光体を基にしており、シアンスチルベンコアを中心に設計されています。ミトコンドリアの機能や健康状態をより正確に観察するためのツールとして使用することが目的です。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、シアンスチルベンコアを中心にしたAIE発光体を用いて、ミトコンドリア標的プローブを設計しました。また、ピリジニウム部分にアルキル鎖を導入することで、ミトコンドリア膜との相互作用を強化しました。これにより、ミトコンドリア膜の脱分極後もプローブの漏洩を効果的に防ぎながら、細胞毒性を大幅に低減することができました。
3. 新規性および解決された問題:
この研究の新規性は、AIE発光体を基にしたミトコンドリア標的プローブの設計にあります。特に、シアンスチルベンコアとピリジニウム部分にアルキル鎖を導入することで、ミトコンドリア膜との相互作用を強化し、プローブのミトコンドリア内での安定性を向上させました。これにより、ミトコンドリア膜の脱分極が生じた際にもプローブが漏れ出ることなく、細胞毒性も低減されるという問題を解決しました。
4. 未解決の問題:
将来的には、さらに多くのミトコンドリア標的プローブの種類を開発し、異なるタイプのミトコンドリア疾患や機能障害に対する特異性を高める必要があります。また、プローブの長期間の光安定性や生体内での挙動、細胞毒性の更なる低減など、実用化に向けての課題も残されています。
title:
Reaction-free mitochondrial membrane potential independent luminogens with aggregation-induced emission characteristics for live neuron imaging
author:
Hojeong, Park, Guangle, Niu, Alex, Wong, Ryan, Kwok, Ben Zhong, Tang
date:
2024-11-05
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-6b2ck?rft_dat=source%3Ddrss

KNIME Workflows for Chemoinformatic Characterization of Chemical Databases
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この論文は、化学構造のデータベースを特徴付け、分析するためのワークフローを開発し、それを実装することを目的としています。これにより、新規治療分子の同定やその他の分野への応用が可能になることを目指しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
論文では、メキシコで分離および特徴付けられた天然物からなる化合物データベース「BIOFACQUIM」を用いています。このデータベースには、化学構造から分子指紋やその他の計算されたまたは実験的な記述子、生物活性に至るまでの情報が含まれています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この論文の新規性は、オープンソースのデータ分析および可視化プラットフォームKNIMEを用いて、化学情報学のデータベースを特徴付けるための具体的なワークフローを提供した点にあります。これにより、化学データベースのデータをより効果的に活用し、新しい治療薬の発見に繋げることができるようになります。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
未解決問題としては、さらに多様な化学データベースに対して同様のワークフローを適用し、その効果を検証することが挙げられます。また、より高度な分析手法や新しいデータの統合方法の開発も必要です。これにより、化学データの解析の精度を向上させ、新たな化学的洞察を得ることが期待されます。
title:
KNIME Workflows for Chemoinformatic Characterization of Chemical Databases
author:
José L., Medina-Franco, Carlos D., Ramírez-Márquez
date:
2024-11-05
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-b0jzv?rft_dat=source%3Ddrss

Unveiling Drug Discovery Insights through Molecular Electrostatic Potential Analysis
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
与えられた論文は、分子静電ポテンシャル（MESP）分析を用いて、薬物の分子反応性や非共有結合相互作用を理解し、薬物の生物学的活性に与える影響を解明し、薬物設計を促進することを目的としています。また、MESPパラメータと薬物のさまざまな分子特性との相関を調査し、薬物の薬理学的挙動を解明し、治療効果を最適化するための基本的なツールとしてMESPトポロジー分析を利用することも目的としています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この論文では、MESPのトポロジー解析に基づくパラメーター、特に空間的最小値(Vmin)や核でのMESP値(Vn)などの定量的なデータを用いています。これらのパラメータを利用して、薬物のリポフィリシティ、pKa（酸性度／塩基性）、立体配座、異性体形態などの分子特性との相関を調査しています。また、水素結合の傾向を評価するためにVnパラメータを利用する定量的研究も行われています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この論文の新規性は、Vnパラメータを用いて薬物と受容体との相互作用をより精密に調査する新しい戦略を提案している点にあります。また、MESPの特徴を定性的および定量的に分析することで、がん、結核、腫瘍、炎症、マラリア、細菌感染症、真菌感染症、ウイルス感染症などのさまざまな疾患における薬物の応用を広範囲にわたって検討しています。これにより、薬物の設計と最適化における具体的な指針を提供しています。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
将来的には、MESPパラメータとその他の分子特性との相関をさらに深く理解する必要があります。特に、異なる疾患状態における薬物の挙動をより詳細に解析するための研究が求められています。また、MESP分析を利用した新しい薬物の発見や、既存の薬物の改良に関する研究も重要です。これには、新しい計算手法や実験的アプローチの開発も含まれるでしょう。
title:
Unveiling Drug Discovery Insights through Molecular Electrostatic Potential Analysis
author:
Cherumuttathu, Suresh, Mambatta , Haritha
date:
2024-11-05
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-c6m5r?rft_dat=source%3Ddrss

Further SAR of GIRK1/2 Activators: In Vitro Biological Characterization and Evaluation of Effects on Neuropathic and Inflammatory Pain in Rodents
1. 目的:
この研究は、GIRK1/2チャネルの強力で効果的かつ選択的な活性化剤に関する構造活性関係（SAR）の研究を進めることを目的としています。特に、ピラゾール特権スキャフォールド、ピラゾールのN-1位置、および右側のエーテルを中心に最適化研究が行われています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、ピラゾールが必要であることが確認され、GIRK1/4と比較して約12倍の選択性を持つより強力なGIRK1/2活性化剤が特定されました。また、アミド結合の不安定性が主要な代謝部位であることを示す代謝物ID研究も報告されています。さらに、マウスの神経障害性痛モデルおよびラットの関節炎モデルでの前臨床的概念実証研究が行われ、GIRK1/2チャネルの直接活性化が慢性痛の調節において果たす役割に光を当てました。
3. 新規性や解決した問題:
この研究は、GIRK1/2チャネルをターゲットとした新しい痛み治療方法の開発に貢献しています。特に、GIRK1/2活性化剤の構造における重要な部位を同定し、神経障害性および炎症性痛モデルにおいてその有効性を実証しました。これにより、慢性痛の治療における新たな治療戦略の可能性が示されました。
4. 未解決の問題:
今後の研究では、GIRK1/2活性化剤の安全性プロファイルのさらなる評価、長期的な副作用の検討、および他の痛みモデルでの効果の検証が必要です。また、臨床試験への進展に向けて、人間での有効性と安全性を確認する必要があります。
title:
Further SAR of GIRK1/2 Activators: In Vitro Biological Characterization and Evaluation of Effects on Neuropathic and Inflammatory Pain in Rodents
author:
Corey, Hopkins, Sumaiya, Nahid, Fahad, Rahman, Yu, Du, Brittany, Spitznagel, Sandeep, Singh, Yashpal, Chhonker, Daryl, Murry, Kaustubh, Sharma, Ni, Yan, Xinmin, Xie, C. David, Weaver
date:
2024-11-05
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-n5tmv?rft_dat=source%3Ddrss

Biophysical System for the Detection and Quantification of Changes in Oligomeric States of STING at Attomolar Concentrations
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、非常に低い分析物レベル、特にサブフェムトモルレベルでの小分子とターゲットタンパク質の相互作用を繰り返し解決する手法を開発することです。具体的には、タンパク質のオリゴマー状態の変化を利用して、高効能な小分子のスクリーニングと生物物理学的分析を迅速に行う二つのアプローチを開発しました。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、マイクロスケール熱移動（MST）と動的光散乱（DLS）という二つの技術を用いて、ターゲットタンパク質が内因性リガンドにさらされた後のオリゴマー化の競合的妨害とオリゴマーの物理的サイズの変化を測定しました。また、STING（インターフェロン遺伝子の刺激因子）タンパク質のオリゴマー化を2',3'-cGAMPおよびクロニキセリルといった化合物の影響下で測定し、これらの技術を用いてアットモルレンジの小分子抑制剤濃度を測定することが可能になりました。
3. 新規性や解決された問題:
この研究の新規性は、サブフェムトモルレベルという極めて低い濃度での小分子とターゲットタンパク質の相互作用を検出する手法を開発した点にあります。特に、タンパク質のオリゴマー状態の変化を利用することで、従来の方法では困難だった非常に低濃度での相互作用の解析が可能になりました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、これらの技術をさらに多様なタンパク質や小分子に適用し、その一般性と実用性を高めることが挙げられます。また、オリゴマー化以外のタンパク質の構造変化を利用した新しい検出方法の開発も重要です。さらに、実際の生物学的または医薬品開発の論文での応用を進めることにより、これらの技術の実用的な価値をさらに検証する必要があります。
title:
Biophysical System for the Detection and Quantification of Changes in Oligomeric States of STING at Attomolar Concentrations
author:
Wayne, Guida, William, Lawless, Mark, Eschenfelder, Robert, Sparks, Stephanie, Krzypkowski, Kenyon, Daniel, Sarah, Lawless
date:
2024-11-05
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-hjvh3-v3?rft_dat=source%3Ddrss

Simultaneous use of bacteriophages and UV irradiation for targeted control of bacterial pathogens using biocompatible food colorant brilliant blue FCF for selective protection of virions
1. 目的:
この研究の目的は、細菌性疾患の治療に使用される標準的な方法と比較して、環境に優しく化学物質を使用しないバクテリオファージを利用したアプローチの効果を向上させることです。具体的には、UV照射や日光にさらされた際のバクテリオファージの効果を安定させる新しい方法を開発することを目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、食品用染料であるブリリアントブルーFCF（BB）を使用して、UV照射に対するバクテリオファージの安定性を向上させる方法を開発しました。BBがバクテリオファージのカプシドに選択的に結合することにより、UV照射からバクテリオファージを保護するメカニズムを解明しました。また、BB安定化バクテリオファージとUVを同時に使用することで、30分から60分で最大99.99%の細菌を除去することができることを示しました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、食品用染料を用いてバクテリオファージのUV耐性を向上させる方法を開発した点にあります。これにより、農業や食品産業、工業プロセスにおける生物被膜の問題を効果的に解決することが可能になりました。特に、UV照射が必要な環境でのバクテリオファージの使用が可能になることは、従来の方法では難しかった問題を解決しています。
4. 未解決問題:
将来的には、他の種類のバクテリオファージに対しても同様の保護効果を持つ染料を同定する必要があります。また、異なる環境条件下での効果の持続性や安全性に関するさらなる研究が必要です。さらに、このアプローチが実際の農業現場や食品工場などでの実用化に向けて、大規模なフィールドテストが求められます。
title:
Simultaneous use of bacteriophages and UV irradiation for targeted control of bacterial pathogens using biocompatible food colorant brilliant blue FCF for selective protection of virions
author:
Mateusz, Wdowiak, Aneta, Magiera, Magdalena, Tomczyńska, Witold, Adamkiewicz, Francesco , Stellacci, Jan, Paczesny
date:
2024-11-05
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-kbdg6-v2?rft_dat=source%3Ddrss

CHEESE: 3D Shape and Electrostatic Virtual Screening in a Vector Space
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
与えられた論文の主な目的は、リガンドベースの仮想スクリーニングを効果的に行うための分子類似性検索を改善することです。具体的には、CHEESE（CHEmical Embeddings Search Engine）フレームワークを用いて、分子の類似性を近似最近隣検索問題として再定式化し、現代のベクトルデータベースとインデックスアルゴリズムを活用して、大規模データベースでの使用を可能にすることを目指しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、DUD-E、LIT-PCBA、およびSidechain Virtual Screeningという既存のリガンドベースの仮想スクリーニングベンチマークを使用しています。これらのベンチマークはそれぞれ101、15、202のターゲットを含んでおり、CHEESEフレームワークの有効性を評価するためのデータセットとして利用されました。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、分子類似性メトリックを用いたリガンドベースの仮想スクリーニングを近似最近隣検索問題として扱うCHEESEフレームワークの開発にあります。これにより、従来は計算コストが高くて大規模データベースでの使用が困難だった分子類似性メトリックが、現代の技術を用いて効率的に扱えるようになりました。具体的には、3D形状と静電相似性という二つの重要なメトリックを使用してフレームワークを開発・評価し、計算コストを6桁削減し、速度を3桁向上させることができました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
将来的には、さらに多様な分子類似性メトリックを統合し、さまざまな化学的性質を考慮に入れたスクリーニングの精度を高めることが挑戦として残されています。また、フレームワークのスケーラビリティと汎用性をさらに向上させるための研究も必要です。これには、新しいアルゴリズムの開発や既存のアルゴリズムの最適化が含まれる可能性があります。
title:
CHEESE: 3D Shape and Electrostatic Virtual Screening in a Vector Space
author:
Miroslav, Lžičař, Hamza, Gamouh
date:
2024-11-05
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-cswth?rft_dat=source%3Ddrss

Near-Infrared Photothermal Conversion by Isocorrole and Phlorin Derivatives
1. 与えられた論文の目的:
与えられた論文は、光照射を用いて局所的に組織を加熱することで、腫瘍や細菌感染の治療に有望な戦略である光熱療法に焦点を当てています。特に、シングレット酸素光増感剤としての使用が検討されてきたメタロイソポルフィリノイド材料が、光熱剤としての可能性を探ることが目的です。
2. 使用されたデータや情報:
研究では、二つのメタロフロリンと二つのメタロイソコロール材料が強い近赤外吸収を持ち、低い光ルミネセンス量子収率を示していることが確認されました。これは高い非放射性崩壊率を示唆しています。また、これらの材料を集合有機ナノ粒子（a-Odots）に封入することで、光熱変換効率が67.3 ± 8.4％から75.9 ± 4.1％の範囲で高い効率を示したことが報告されています。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、メタロイソポルフィリノイド材料を光熱剤として使用することの可能性を示した点にあります。これまで主に光動力療法での使用が検討されていたこれらの材料が、光熱変換効率が高いことが明らかになり、光熱療法と光動力療法の両方で役立つ可能性があるという点で重要な進展です。
4. 未解決問題:
将来的には、これらの材料の生体内での安全性や効果の評価、さらには実際の臨床応用に向けた詳細な研究が必要です。また、光熱変換効率をさらに向上させるための材料改良や、特定の病理条件における最適な光照射条件の確立も重要な課題となります。
title:
Near-Infrared Photothermal Conversion by Isocorrole and Phlorin Derivatives
author:
Abhik, Ghosh, Jana, Caine, Simon, Larsen, Zachary, Hudson
date:
2024-11-04
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-769kr?rft_dat=source%3Ddrss

Practically significant method comparison protocols for machine learning in small molecule drug discovery.
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この論文は、小分子薬物発見における機械学習（ML）手法の比較プロトコルと性能指標を統計学的に厳格で、かつドメインに適したものにすることを目的としています。これにより、実験が高価または時間を要する場合の代替として機械学習を用いることの再現性を保証し、小分子薬物発見における機械学習の採用を促進することを目指しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この論文では具体的なデータや情報について詳細は述べられていませんが、一般的に小分子の構造と性質を関連付ける機械学習手法の比較には、化合物の合成や生体内研究などの高度な意思決定を支援するためのデータが用いられることが予想されます。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この論文の新規性は、小分子特性モデリングに特化した厳格でドメイン適切な手法比較のためのガイドラインを提案している点にあります。これにより、機械学習ベンチマーキングが堅牢になり、より影響力のある方法の開発が促進されると期待されます。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
未解決問題としては、提案されたガイドラインとツールを実際の小分子薬物発見プロジェクトに適用し、その効果を検証し、さらに改善する必要があります。また、異なるタイプの小分子や複雑な生物学的システムに対する機械学習手法の適用性と効果を広げるための研究も必要です。
title:
Practically significant method comparison protocols for machine learning in small molecule drug discovery.
author:
Cas, Wognum, Jeremy R., Ash, Raquel , Rodríguez-Pérez, Matteo, Aldeghi, Alan C., Cheng, Djork-Arné, Clevert, Ola, Engkvist, Cheng, Fang, Daniel J., Price, Jacqueline M. , Hughes-Oliver, W. Patrick , Walters
date:
2024-11-04
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-6dbwv?rft_dat=source%3Ddrss

Core-extended Naphthalene Diimide dyads as light-up probes with targeted cytotoxicity toward tumor cells
1. 目的:
この研究は、小分子ががん細胞を標的とする特異性を向上させるための新しいアプローチを導入しています。具体的には、ナフタレンジイミド（NDI）とコア拡張NDI（ceNDI）を組み合わせたダイアドを使用し、これらはG-四重鎖（G4）リガンドおよび蛍光プローブとして知られています。この戦略は、ceNDI部分の赤色発光という診断的強みを活用し、異なるリンカーで構築されたダイアドを通じて結合親和性と標的選択性を向上させることを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、柔軟なリンカーとより剛性のあるリンカーを用いたNDI-ceNDIダイアドが開発され、これらはDNA認識時の蛍光のオンと、DNAの構造に依存した誘導円偏光のシグナルを示すことが確認されました。両方のダイアドは、ハイブリッドG4に対して非常に高い親和性を持ち、二重鎖DNAに対する結合定数よりも二桁高い値を示しています。また、がん細胞株に対する高い細胞毒性が確認され、治療剤としての潜在的な可能性が示されました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、異なるリンカーを用いてNDIとceNDIを結合させたダイアドを開発した点にあります。特に、剛性のあるトリアゾールリンカーを持つダイアドは、通常の細胞と比較して変異細胞においてDNA損傷を選択的に誘導することができ、標的選択性において顕著な改善が見られました。これにより、標的細胞の選択性を高めることが可能となり、精密医療における有望な治療・診断薬としての可能性が示されました。
4. 未解決問題:
将来的には、さらなる標的選択性の向上や、他のがんタイプへの応用拡大、副作用の最小化などが課題として残されています。また、臨床試験における安全性と有効性の評価も必要です。これらの問題に取り組むことで、より効果的で安全な治療薬の開発が期待されます。
title:
Core-extended Naphthalene Diimide dyads as light-up probes with targeted cytotoxicity toward tumor cells
author:
Ilse Gert Julia, Manet, Filippo , Doria, Valentina , Pirota, Mauro, Freccero, Erica, Salvati, Francesco , Manoli, Carla , Risoldi, Pasquale, Zizza, Annamaria, Biroccio, Angela, Rizzo
date:
2024-11-04
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-n178z?rft_dat=source%3Ddrss

A short scalable route to bis-morpholine spiroacetals and oxazepane analogues: useful 3D-scaffolds for compound library assembly
1. 目的:
この研究は、sp3が豊富な分子スキャフォールドの合成法を開発し、それを用いて化合物スクリーニングライブラリや新薬発見の出発点とすることを目的としています。特に、窒素含有複素環を組み込んだ構造が重要であり、その中でもモルホリン環を二つ含むスピロアセタールフレームワークの合成に焦点を当てています。
2. 使用データや情報:
この研究では、アミノアルコールとエピクロロヒドリンという容易に入手可能な出発材料から2-クロロメチル置換モルホリンを合成し、これを中間体として利用しています。さらに、塩基による脱塩化水素化反応を経て外環エノールエーテルを生成し、そこから二つ目のモルホリン環を二段階で構築しています。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、高い収率でスケールアップ可能な4段階の合成法を開発したことにあります。また、モルホリン環を1,4-オキサゼパンに置換可能であり、6,6-システム、6,7-スピロアセタール、7,7-スピロアセタール類似体を生成できる点も新規です。これらの類似体は薬物発見においてほとんど探索されていないため、未知のターゲットに作用する可能性があります。さらに、酸によるアノマー化を経て高いジアステレオ選択性を持つスキャフォールドを提供することもできます。
4. 未解決問題:
将来的には、これらのスキャフォールドを用いた実際の薬物候補の同定や、それらが作用する新規ターゲットの特定が課題として残されています。また、スキャフォールドのさらなる機能化や多様な化合物ライブラリへの展開も重要な次のステップです。
title:
A short scalable route to bis-morpholine spiroacetals and oxazepane analogues: useful 3D-scaffolds for compound library assembly
author:
Liam, Cox, Daniel, Kovari, Louise, Male, Kimberley, Roper, Christian, Mang, Oliver, Kunz
date:
2024-11-04
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-d5x48?rft_dat=source%3Ddrss

Docking guidance with experimental ligand
structural density improves docking pose
prediction and virtual screening performance
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この論文の主な目的は、薬物設計に関心のある小分子との複合体を含む高解像度X線結晶構造学およびクライオ電子顕微鏡（cryo-EM）のマクロ分子構造の公開に伴い、これらの構造から得られる密度情報を直接活用する新しい方法を開発することです。具体的には、ドッキング中に重原子に対するバイアスポテンシャルとして実験的密度を取り入れるツール「CryoXKit」を開発し、ドッキング性能の向上を図ることが目的です。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、X線結晶構造学またはクライオ電子顕微鏡によって得られた実験的密度情報を用いました。また、AutoDock-GPUという既存のドッキングソフトウェアを使用して、改良されたドッキング手法の有効性を評価しました。さらに、LIT-PCBAデータセットから選択されたターゲットに対して、改善されたポーズの再スコアリングを行い、仮想スクリーニングの差別化能力を評価しました。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、クライオ電子顕微鏡やX線結晶構造学から得られる実験的密度をドッキングプロセスに直接組み込むことにあります。従来の方法では原子座標情報のみが利用されていましたが、CryoXKitを使用することで、全ての密度情報をリガンドが結合可能な領域として解釈し、より精度の高いドッキングが可能になります。これにより、リドッキングおよびクロスドッキングのタスクにおいて有意な改善が見られ、仮想スクリーニングの効率が向上しました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
未解決の問題としては、複数の複合体間での情報の移行におけるファーマコフォアの位置の変化を反映したクロスドッキングタスクの失敗が挙げられます。これは、異なる複合体間での情報の適切な伝達が困難であることを示しており、この問題の解決に向けたさらなる研究が必要です。また、実験的密度データをさらに効果的に活用するための方法の改善も求められます。
title:
Docking guidance with experimental ligand
structural density improves docking pose
prediction and virtual screening performance
author:
Althea, Hansel-Harris, Andreas, Tillack, Diogo, Santos-Martins, Matthew, Holcomb, Stefano, Forli
date:
2024-11-04
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-pr56v?rft_dat=source%3Ddrss

An amide-to-chloroalkene substitution improves the peptide permeability
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、クロロアルケンジペプチドイソステアーズ（CADIs）を用いてペプチドの膜透過性を向上させる新しい応用を探求することです。CADIsをモデルジペプチドのペプチド結合に置換することにより、受動的な透過性が顕著に改善されることを示すことが目的です。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、CADIsの置換がペプチドの脂溶性を増加させることを示すためにAlogP計算とHPLC保持時間が用いられました。また、分子動力学シミュレーションを通じて、CADIs置換が水との相互作用を減少させ、脱水エネルギーを低下させる可能性が示されました。
3. 新規性と解決できた問題:
この研究の新規性は、CADIsを用いてペプチドの膜透過性を向上させる方法を提案している点にあります。従来のペプチドでは膜透過性が低いという問題を、CADIsの導入によって改善することができました。これにより、薬理学的特性、特に透過性と加水分解安定性が向上したバイオアクティブなペプチドミメティクスの開発が可能になります。
4. 未解決問題:
将来的には、さらに多くのペプチドに対してCADIsの導入がどのように作用するかを詳細に調査する必要があります。また、CADIsを用いたペプチドの長期的な安定性や生体内での挙動、副作用に関する研究も重要です。これらの問題を解決することで、CADIsを用いたペプチドミメティクスの臨床応用の可能性がさらに高まるでしょう。
title:
An amide-to-chloroalkene substitution improves the peptide permeability
author:
Tetsuo, NARUMI, Sayuri, Takeo, Chihiro, Iio, Ai, Sakakibara, Mio, Takeda, Yuki, Yamazaki, Kohei, Sato, Nobuyuki, Mase, Mizuki, Watanabe
date:
2024-11-04
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-l36zv?rft_dat=source%3Ddrss

Reversible Small Molecule pan-Ras Inhibitors Display Tunable Affinity for the Active and Inactive forms of Ras.
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、がんの主要な原因となるRasの活性化変異を標的とする新しいシリーズの可逆的阻害剤を発見することです。特に、KRasG12C以外の変異体に対しても効果的な阻害剤を見つけることが目指されています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、新たに発見された阻害剤がRasのスイッチI-IIポケットに結合すること、そしてそれがナノモルオーダーの親和性を持つことを示すデータが使用されています。また、これらの阻害剤がRasの活性状態と非活性状態にどのように結合するか、そしてそれがRafとの相互作用や下流のERKのリン酸化へどのように影響するかのデータも用いられています。
3. 新規性や解決された問題:
この研究の新規性は、KRasの非G12C変異体を含む広範囲のKRas変異体に対して効果的な新しい可逆的阻害剤を発見した点にあります。これまでの治療ではKRasG12Cの非活性状態にのみ焦点を当てた阻害剤が承認されていましたが、その他の多くの変異体に対する治療選択肢は限られていました。この研究によって、広範囲のRas変異体に対する効果的な阻害剤が提供される可能性が示されました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、これらの新しい阻害剤の臨床試験における有効性と安全性を評価することが挙げられます。また、Ras変異体に対するより広範なスペクトルの阻害効果を持つ分子のさらなる開発や、異なるタイプのがんにおけるこれらの阻害剤の効果を解析することも重要です。
title:
Reversible Small Molecule pan-Ras Inhibitors Display Tunable Affinity for the Active and Inactive forms of Ras.
author:
Charles, Parry, Francesca, Pellicano, Alexander W., Schüttelkopf, Kim, Beyer, Justin, Bower, Amy, Bryson, Kenneth S., Cameron, Nichole M., Cerutti, Jonathan P., Clark, Stuart, Davidson, Keneth, Davies, Martin J., Drysdale, Jeffrey, Engelman, Anna, Estevan-Barber, Andrea, Gohlke, Daniel A., Guthy, Min, Hong, Alana, Hopkins, Luke, Hutchinson, Jennifer, Konczal, Michel, Maira, Duncan, McArthur, Heather, McKinnon, Ridvan, Nepravishta, Nils, Ostermann, Camila, Pasquali, Katie, Pollock, Angelo, Pugliese, Nicholas, Rooney, Niko, Schmiedeberg, Paul, Shaw, John B., Taylor, Camilo, Velez-Vega, Christopher, West, Ryan, West, Frederic, Zecri
date:
2024-11-04
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-nsd7r?rft_dat=source%3Ddrss

Influence of Pluronic F68 on size stability and acoustic behavior of monodisperse phospholipid-coated microbubbles produced at room temperature
1. 目的:
この研究の目的は、室温でモノディスパース（均一なサイズの）マイクロバブルを生成する方法を開発することです。これにより、高温での生産がもたらす問題を避けつつ、安定性と優れた音響特性を持つマイクロバブルを提供することができます。
2. 使用されたデータや情報:
本研究では、異なる濃度のPluronic F68を添加した際のマイクロバブルのサイズ安定性と音響挙動を調査しました。具体的には、F1（DPPE-PEG5000を含むフォーミュレーション）とF2（DPPE-PEG5000とPEG40-stearateを含むフォーミュレーション）の2種類のリン脂質フォーミュレーションを用いて、マイクロバブルの製造を行いました。また、音響減衰測定を通じて、マイクロバブルのシェル剛性を評価しました。
3. 新規性と解決できた問題:
この研究の新規性は、Pluronic F68を添加することで、室温でもモノディスパースマイクロバブルを効率的に製造できる方法を確立した点にあります。これにより、製造過程で高温を必要とする従来の問題を解決し、薬剤や標的化エージェントとの互換性を保ちながら、安定したマイクロバブルを提供することが可能になりました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、マイクロバブルの長期安定性をさらに向上させること、また、実際の臨床応用における安全性と効果を評価するための詳細な研究が必要です。さらに、異なるタイプの薬剤や標的化エージェントとの組み合わせによるマイクロバブルの機能性を高める研究も重要です。
title:
Influence of Pluronic F68 on size stability and acoustic behavior of monodisperse phospholipid-coated microbubbles produced at room temperature
author:
Yuchen, Wang, Sander , Spiekhout, Ana, Walgode, Gonzalo , Collado-Lara, Antonius, van der Steen, Nico, de Jong, Johannes, Bosch, Benjamin , Johnson, Klazina, Kooiman
date:
2024-11-04
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-z79r9?rft_dat=source%3Ddrss

AI-driven drug discovery: identification and optimization of ALDH3A1 selective inhibitors with nanomolar activity
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この研究は、新規化合物の発見と最適化を目的としています。特に、薬剤化学の分野で治療的な可能性を持つ新しい化合物を発見し、それらの化合物の合成プロセスを強化し、化合物形成に関する深い洞察を得ることを目指しています。また、特定の標的、この場合はALDH3A1を標的とするエージェントの開発において、生物学的活性が向上した化合物を同定することも目的としています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、量的ハイスループットスクリーニング（qHTS）、化学データベース、反応ベースの列挙を活用しています。さらに、BiosolveitのReaction Cookbookを使用しており、これには約300の化学反応の反応SMARTが含まれています。これにより、広範囲の反応を利用して化合物の全スペクトルを明らかにし、所望の特性を最適化するためにその構造をカスタマイズしています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、in-silicoでの反応ベースのアナログ列挙、分子モデリング、AI/MLベースの技術を組み合わせることにより、合成可能な化合物の仮想生成とその成功率を大幅に向上させた点にあります。具体的には、合成可能な化合物を数十億もの規模で生成し、その合成成功率を80%に達成しました。これにより、化学空間が大幅に拡張され、実験的な検証のための化合物の選択肢が増えました。また、ALDH3A1プロジェクトにおいては、50個の化合物を合成し、そのうち21個が活性を示し、最も有効な化合物は35 nMの卓越した効力を達成しました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、さらに多くの標的に対して同様のアプローチを適用し、その有効性と効率を検証することが挙げられます。また、合成された化合物の臨床試験への進展や、さらなる生物学的活性の向上を目指すための改良も重要です。さらに、AI/ML技術を利用した化合物設計の精度を高めるための研究も必要とされています。
title:
AI-driven drug discovery: identification and optimization of ALDH3A1 selective inhibitors with nanomolar activity
author:
Alexey, Zakharov, Sankalp, Jain, Adam, Yasgar, Anu, Dalal, Marissa, Davies, Aleksandra, Nilova, Natalia, Martinez, Anton, Simeonov, Ganesha, Rai
date:
2024-11-01
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-5zxxm-v2?rft_dat=source%3Ddrss

Automated High-purity On-resin Cyclization Strategy for Rapid Synthesis of Homodetic Cyclopeptides
1. 与えられた論文の目的:
この論文では、リボソームによるペプチド合成の限界を克服し、自然および非自然アミノ酸を含む環状ペプチドを迅速かつ効率的に合成する新しい化学的方法を開発することを目的としています。これにより、ペプチド合成の速度と柔軟性を向上させ、パーソナライズされた治療薬の開発を支援することができます。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、特に設計されたジアミノニコチン酸（DAN）リンカーを使用して、鎖の延長と環化を正確に制御し、一段階で、クレバージフリーの合成を可能にする方法が用いられました。さらに、iChemAFS合成器を使用することで、自然および非自然アミノ酸を含む環状ペプチドをリボソームと同等の速度で合成することができました。合成された20メンバーの環状ペプチドライブラリーから、ペニシリンに比べてS. aureusおよびB. subtilisに対して100倍の抗菌活性を示すシーケンスがスクリーニングされました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、自然および非自然アミノ酸を用いた環状ペプチドの迅速な合成を可能にする化学的方法の開発にあります。リボソームでは自然アミノ酸のみを用いることができる制限を克服し、合成の柔軟性とスケールアップの可能性を大幅に向上させました。また、一段階での合成と高い粗純度（最大95%）は、効率的な合成プロセスを提供します。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、さらに多様な非自然アミノ酸の組み込みや、合成されたペプチドの生物学的活性のさらなる評価が挙げられます。また、この合成法のさらなる最適化と、広範な医薬品への応用に向けた研究が必要です。この方法を用いたペプチドの臨床応用に向けた安全性評価も重要な課題です。
title:
Automated High-purity On-resin Cyclization Strategy for Rapid Synthesis of Homodetic Cyclopeptides
author:
Chengxi, Li, Feng, Wan, Chengrui, Hu, Pei, Xie, Xingxing, Yang, Yourong, Pan, Zuozhou, Ning, Xin, He
date:
2024-11-01
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-35js1?rft_dat=source%3Ddrss

Performance Insights for Small Molecule Drug Discovery Models: Data Scaling, Multitasking, and Generalization
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
与えられた論文の主な目的は、小分子予測モデルの性能を理解し、改善することです。これにより、より速く、より安全で効果的な治療薬の発見が可能になることを目指しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、大規模な内部データセットと公開データセットを利用しています。具体的には、ランダム、時間的、逆時間的データ削減タスク、およびモデルの異なる特性空間への外挿をテストするタスクを含む複数の実験を行っています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、グラフニューラルネットワークを使用した予測モデルが、XGboostやランダムフォレストなどの従来の方法と比較して、どのような要因が高い性能に寄与するかを特定した点にあります。さらに、異なる試験やデータ体制全体でモデル性能の81％の分散を説明するスケーリング関係を導き出すことができました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、モデル性能をさらに向上させる方法に関する洞察を深めることが挙げられます。また、ADMET（吸収、分布、代謝、排泄、毒性）エンドポイントや一般的な薬物発見試験データに対するモデルの性能を推定するためのスケーリング関係をさらに精緻化する必要があります。
title:
Performance Insights for Small Molecule Drug Discovery Models: Data Scaling, Multitasking, and Generalization
author:
Alan, Cheng, Jacky, Chen, Song, Yang, Jonathan, Tynan, Chen, Cheng, Yunsie, Chung
date:
2024-11-01
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-bznm6?rft_dat=source%3Ddrss

Carbon reduction powered by natural electrochemical gradients under submarine hydrothermal vent conditions
1. 与えられた論文の目的:
この研究は、生命の出現時におけるエネルギー移動と炭素固定がどのように行われたかを理解することを目的としています。具体的には、アルカリ性熱水噴出孔（AHVs）を通して、原始的な化学浸透メカニズムがどのように作用していたかを調査しています。この研究は、CO2の電気化学的還元に焦点を当て、異なる鉱物、温度勾配、および受動的対誘導電流と電位の下での電子の流れがCO2還元にどのように影響するかを探求しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、アルカリ性熱水噴出孔の形成に類似したプロトコルを通じて合成された鉱物を使用し、マクロスケールの反応器を使用して実験を行いました。この反応器では、より多くの変数を探ることができ、長期間の実験が可能でした。実験シミュレーションと電気化学技術を使用して、WL経路の二つの主要なステップ（CO2からギ酸への変換、および酢酸の生成）と逆クレブス回路の反応（フマル酸からサクシン酸への変換）を検出しました。
3. 新規性や解決した問題:
この研究の新規性は、生命の起源と関連する原始的な代謝プロセスを模倣するために、熱水噴出孔と海洋界面のモデルを電気化学的に探索するベンチマークを開発した点にあります。また、極めて小さな電流で効率的にCO2還元を行うことができることを示し、鉱物中のNiと温度がギ酸の形成に影響を与えることを示しました。
4. 未解決の問題:
将来的には、Fe-[Ni-]S鉱物の触媒または電気触媒としての特性に関するさらなる分析が必要です。これにより、これらの鉱物が金属酵素の前駆体としてどのように機能するかについての理解を深めることができます。また、他の潜在的な代謝経路における反応の探索も重要な次のステップとなります。
title:
Carbon reduction powered by natural electrochemical gradients under submarine hydrothermal vent conditions
author:
Thiago, Altair, Eleftheria-Sofia, Dragoti, Victor, Sojo, Yamei, Li, Shawn, McGlynn, Douglas, Galante, Hamilton, Varela, Reuben, Hudson
date:
2024-11-01
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-ffsgz?rft_dat=source%3Ddrss

Optimal Conditions for Lavandula Angustifolia Secretion of Small Molecule Inhibitors of the Amyloidogenic Pathway
1. 与えられた論文の目的:
この研究の目的は、ラベンダーから抽出されたエッセンシャルオイル、特にラベンデュラ・アングスティフォリアの小分子成分であるラベンデュリルアセテートがアルツハイマー病の治療において有望であるという可能性を探ることです。ラベンデュリルアセテートがアミロイド生成経路に関与する酵素BACE-1を阻害することにより、その有効性を分子ドッキングとin silico ADMET分析を通じて評価しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、ラベンデュリルアセテートのBACE-1に対する結合親和性（-6.1 kcal/mol）を示す分子ドッキングデータと、in silico ADMET分析を用いて薬理学的適性を評価しました。さらに、わずかな水ストレス条件がエッセンシャルオイル全般、特にラベンデュリルアセテートの生産を増加させることも観察されました。
3. 研究の新規性や解決した問題:
この研究の新規性は、ラベンデュリルアセテートがアルツハイマー病に対して効果的な治療薬である可能性を示した点にあります。特に、BACE-1酵素を阻害することによるアプローチは、アミロイド生成経路を標的とする新しい治療戦略を提案します。また、水ストレスがエッセンシャルオイルの生産を促進することを示したことも、農業生産における重要な情報です。
4. 未解決の問題:
将来的には、ラベンデュリルアセテートの臨床試験を通じた効果の検証が必要です。また、水ストレス条件下でのエッセンシャルオイル成分の最適化や、他の植物からの類似成分の探索も重要な研究課題となります。さらに、長期的な治療効果や副作用に関する研究も必要です。
title:
Optimal Conditions for Lavandula Angustifolia Secretion of Small Molecule Inhibitors of the Amyloidogenic Pathway
author:
Wenqi, Zhao
date:
2024-11-01
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-3vspl?rft_dat=source%3Ddrss

Conformal Selection for Efficient and Accurate Compound Screening in Drug Discovery
1. 目的:
この研究の主な目的は、薬物発見における化合物スクリーニングプロセスを最適化することです。手動評価に基づく従来のスクリーニング方法では偏りが生じる可能性があり、既存の方法ではリスク制御が不十分であるという問題を解決するために、リスクと利益がバランス良く取れた新しいアプローチ「コンフォーマル選択」を導入しました。
2. 使用データ・情報:
この研究では、各候補分子に対して統計的証拠を量定するためのp値を構築するために、コンフォーマル推論を利用しています。最終的な分子の選択は、多重検定原則から導かれた閾値とこれらのp値を比較することによって決定されます。また、実世界のデータセットに対する数値シミュレーションを通じて、これらの利点を検証しています。
3. 新規性と解決した問題:
このアプローチの新規性は、薬物スクリーニングにおける偽発見率を厳格に制御し、データセットのサイズや最小限の仮定に依存しない妥当性を保証する点にあります。また、以前のアプローチで必要とされていた予測エラーの推定を避けることにより、精度（パワー）が向上し、有望な候補の特定能力が改善されました。さらに、計算効率が優れていることも示されています。
4. 未解決問題:
将来的には、このアプローチの適用範囲をさらに広げ、異なる種類の化合物や複雑な生物学的システムにおいてもその効果を検証する必要があります。また、スクリーニングプロセスのさらなる自動化や、他の統計的手法との統合による精度の向上も重要な課題となるでしょう。
title:
Conformal Selection for Efficient and Accurate Compound Screening in Drug Discovery
author:
Tian, Bai, Peng, Tang, Yuting, Xu, Vladimir, Svetnik, Abbas, Khalili, Xiang, Yu, Archer, Yang
date:
2024-11-01
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-pf3ph?rft_dat=source%3Ddrss

Multimodal mass spectrometry imaging for plaque- and region-specific neurolipidomics in an Alzheimer’s disease mouse model
1. 与えられた論文の目的:
アルツハイマー病（AD）の特徴であるアミロイドベータ（Aβ）プラークの進行的蓄積に関連する生化学的メカニズムとその形成に伴う影響を理解することを目的としています。また、プラークに関連したリポイドの地域特異的なマッピングと発見を通じて、Aβプラークの微小環境についての理解を深めることも目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、マトリックス支援レーザー脱離／イオン化にレーザー誘導ポストイオン化（MALDI-2）質量分析イメージングを組み合わせたマルチモーダルフレームワークを利用しています。また、トラップイオンモビリティ分光法に基づく空間リピドミクスを使用し、フルオレセンス顕微鏡検査と、プラーク変化リピドの非標的発見とマルチモーダル画像の共登録のための計算パイプラインを統合しています。
3. 新規性と解決された問題:
このアプローチは、従来のターゲット指向の質量分析法では限定的だった空間的詳細を提供し、プラーク関連リピドの地域特異的なマッピングと同定を可能にしました。特に、個々のAβプラーク間での顕著なリピドの異質性や、マウスADモデルにおけるAβプラーク周辺のリピド異性体の独特な空間分布を明らかにすることができました。
4. 未解決の問題:
この研究ではADのAβプラークの微小環境におけるリピドの役割について新たな知見を提供しましたが、これらのリピド変化がADの進行にどのように影響を与えるかの詳細なメカニズムはまだ完全には解明されていません。今後はこれらのリピドがADの病態にどのように関与しているかを解明するための研究が必要です。また、人間のAD患者におけるリピドの変化を直接観察するための技術の開発も重要な課題です。
title:
Multimodal mass spectrometry imaging for plaque- and region-specific neurolipidomics in an Alzheimer’s disease mouse model
author:
Timothy J., Trinklein, Stanislav S., Rubakhin, Samuel, Okyem, Seth W., Croslow, Marisa, Asadian, K.R., Sabitha, Orly, Lazarov, Fan, Lam, Jonathan V., Sweedler
date:
2024-11-01
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-2hbb7?rft_dat=source%3Ddrss

NIR emissive probe for fluorescence turn-on based dead cell sorting and in-vivo viscosity mapping in C. elegans
1. 目的:
この研究の主な目的は、アポトーシスおよびフェロトーシスという二つの主要な細胞死過程を観察するための単一の近赤外線発光プローブを提示することです。これにより、細胞のホメオスタシスを維持するために重要な死細胞の監視を効果的に行うことができます。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、新開発された近赤外線発光プローブを用いて、動物細胞と植物細胞の両方で死細胞を直接観察しました。特に、細胞死の際に増加する細胞質の粘度がプローブの蛍光強度の増加に寄与していること、およびリソソームの粘度がフェロトーシス経路で重要な役割を果たしていることが確認されました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、一つのプローブでアポトーシスとフェロトーシスの両方の細胞死を観察できる点にあります。これにより、異なる細胞死の過程を区別し、それぞれの過程が細胞機能障害にどのように影響しているかを理解するのに役立ちます。また、生きているC. elegansの体のさまざまな部分での粘度をマッピングし、生きている動物と死んでいる動物を区別する能力も確認されました。
4. 未解決問題:
将来的には、さらに多くの異なるタイプの細胞死プロセスを同時に観察できるプローブの開発が求められます。また、プローブの選択性や感度を向上させることで、より詳細な細胞の状態の解析が可能になることが期待されます。さらに、プローブの生体内での安全性や効果の長期的な評価も必要です。
title:
NIR emissive probe for fluorescence turn-on based dead cell sorting and in-vivo viscosity mapping in C. elegans
author:
Chayan Kanti, Nandi, Goraksha T., Sapkal, Farhan, Anjum, Abdul , Salam, Bodhidipra, Mukherjee, Shilpa, Chandra, Purabi, Bala, Richa, Garg, Shagun, Sharma, Kush, Kaushik
date:
2024-11-01
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-xccl0?rft_dat=source%3Ddrss

Poly(imidazoyl)-Albumin Nanocarrier Responding to Two Metabolic States of Glycolytic Tumors for Targeted and Traceless Drug Delivery
1. 目的:
この研究は、がん細胞の代謝が変化した環境に特有の化学的シグナルを検出し、それを利用してトリプルネガティブ乳がん（TNBC）などの難治性がんに対する治療効果と安全性を向上させるナノ治療剤の開発を目的としています。具体的には、がん細胞の異なる代謝状態を利用して、腫瘍微小環境（TME）に選択的に作用し、細胞内で薬剤を効果的に放出することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、TNBCの細胞とスフェロイドにおいて、細胞外の酸性化と細胞内のグルタチオン（GSH）レベルの上昇という代謝特性を利用しています。これを基に、pH感応性のポジティブに荷電されるイミダゾール基と負に荷電されるカルボキシル酸を持つ改変されたヒト血清アルブミン（HSA）ナノキャリア、His-aHSAを開発しました。さらに、高いGSHレベルに反応する自己消失型の酸化還元感応リンカーを介して、抗がん剤のジェムシタビンを結合させました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、TNBCのような難治性がんの特有の代謝状態を利用して、腫瘍特異的なナノキャリアを設計し、その結果、選択的な細胞取り込みと効果的な薬剤放出を実現した点にあります。また、His66-aHSAナノキャリアは、正常組織のpHと比較して、TNBCの低pH環境での取り込みが大幅に増加することを示しました。これにより、腫瘍細胞に対する治療効果を高めることができ、周囲の正常細胞への影響を最小限に抑えることが可能です。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、他のがんタイプにおけるこのナノキャリアシステムの適用可能性を検証すること、さらには、複数の薬剤を同時に運ぶことができるナノキャリアの開発、また治療後のがん細胞の再発や転移を防ぐ戦略の確立が挙げられます。これらの課題に取り組むことで、がん治療のさらなる進展が期待されます。
title:
Poly(imidazoyl)-Albumin Nanocarrier Responding to Two Metabolic States of Glycolytic Tumors for Targeted and Traceless Drug Delivery
author:
Tanja, Weil, Dominik, Schauenburg, Darijan, Schueler, Bingjie, Gao, Jan Michael, Zoppelt, Lisa, Foerch, Pierpaolo, Moscariello, Seah Ling, Kuan
date:
2024-11-01
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-lqpcj?rft_dat=source%3Ddrss

Probing the effect of the disordered flank regions on
amyloid fibril growth and proliferation
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、パーキンソン病患者のLewy小体に見られるα-シヌクレインアミロイド線維のフワフワコート（不規則なループ領域）のプロテアーゼによる除去が線維間相互作用と凝集にどのような影響を与えるかを明らかにすることです。また、表面ベースのバイオセンシング技術であるQuartz Crystal Microbalance with Dissipation (QCM-D)を使用して、このプロテアーゼ除去がアミロイドの成長と分子間相互作用に与える影響を研究することです。
2. 使用されたデータや情報:
本研究では、QCM-Dを用いて、α-シヌクレインアミロイド線維のフワフワコートのプロテアーゼによる除去がどのように線維の挙動に影響を与えるかを調査しました。具体的には、Dissipation-Frequency分析を通じて、モノマーと線維の相互作用を詳細に特徴づけ、フワフワコートの除去が線維の伸長速度にどのように影響するかを測定しました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、QCM-Dという表面ベースのバイオセンシング技術を用いて、アミロイド線維のフワフワコートの除去が線維間相互作用に与える影響を直接的に研究した点にあります。これにより、従来のバルク溶液中での研究では困難だった線維の挙動の変化を詳細に解析することが可能となりました。また、フワフワコートの除去がアミロイド線維の二次過程を可能にすることを示唆し、これがパーキンソン病関連のα-シヌクレインアミロイド形成の理解に寄与する可能性があります。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、フワフワコートの除去が具体的にどのような二次過程を引き起こし、それが病気の進行にどのように関与しているのかをさらに詳細に調査する必要があります。また、他のポストトランスレーショナル修飾がアミロイド線維の成長や分子間相互作用にどのように影響するかについても、QCM-Dを用いた研究を拡張することが求められます。
title:
Probing the effect of the disordered flank regions on
amyloid fibril growth and proliferation
author:
Jacob Aunstrup, Larsen, Juami, van Gils, Soumik, Ray, Marcel, Dickmanns, Hossein, Mohammad-Beigi, Masoumeh, Zanganeh, Sanne, Abeln, Alexander Kai, Buell
date:
2024-10-30
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-tdcl5?rft_dat=source%3Ddrss

Identification of orthosteric inhibitors of MutSbeta ATPase function
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、人間のヘテロ二量体DNAミスマッチ修復複合体であるMutSbetaに対するオルソステリック阻害剤を同定することです。これにより、DNA修復メカニズムの理解を深め、将来的には遺伝的疾患やがん治療に応用する可能性があります。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、ハイスループットスクリーニングを用いてMutSbetaのオルソステリック阻害剤を同定しました。その後、偽陽性を排除するために広範囲なヒット確認を行い、一貫した活性を示す2つのシリーズが見つかりました。また、ヒットプロファイリングを広範囲に行い、ATP競合的な作用機序を確認し、X線結晶構造解析によって、阻害剤がMSH3のATP結合部位を占有していることを示しました。
3. 新規性や解決された問題:
この研究の新規性は、MutSbetaのオルソステリック阻害剤を同定した点にあります。これまでにMSH3のATP結合部位を標的とする阻害剤は報告されておらず、この研究によって新たな治療標的が提供されました。また、ATP競合的な阻害剤の同定は、薬剤の作用機序の理解を深める上で重要な情報を提供します。
4. 未解決の問題:
この研究では、阻害剤の同定に成功しましたが、これらの阻害剤のin vivo（生体内）での効果や安全性についてはまだ解明されていません。また、阻害剤の臨床応用に向けて、さらなる薬理学的特性や副作用の評価が必要です。将来的には、これらの阻害剤を用いた疾患モデルの開発や、他の修復複合体に対する阻害剤の開発も考えられます。
title:
Identification of orthosteric inhibitors of MutSbeta ATPase function
author:
Tasir, Haque, Gareth, Brace, Karsten, Tillack, Peter, Johnson, Markus, Ritzefeld, Sabine, Schaertl, Elizabeth, Frush, Becka, Warfield, George, Ballantyne, Jung-Hoon, Lee, Gabriel, Thieulin-Pardo, Stefan, Steinbacher, Maren, Thomsen, David, Witte, Michael, Finley, Brinda, Prasad, Edith, Monteagudo, Nikolay, Plotnikov, Robert, Pacifici, Michel, Maillard, Hilary, Wilkinson, Ravi, Iyer, Celia, Dominguez, Thomas, Vogt, Dan, Felsenfeld
date:
2024-10-30
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-74zr6?rft_dat=source%3Ddrss

Compositional diversity of minimal coacervates in a nucleic acid-peptide world
1. 目的:
この研究の主な目的は、RNAとペプチドの共進化の初期段階における相互作用とその生化学的意義を明らかにすることです。具体的には、RNAペプチド世界仮説の核心に迫り、初期の地球上での生命の起源に関連する分子間の相互作用とその機能を解明することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、非コード化された短いオリゴヌクレオチドとペプチドの異種混合物による液液相分離を通じて形成される原始的なコアセルベートの早期かつ避けられない出現を実証しました。また、ペプチド/核酸コアセルベートがペプチド/ペプチドコアセルベートよりも形成しやすいこと、ペプチド/RNAコアセルベートがペプチド/DNAコアセルベートよりも顕著に安定であることを示しました。さらに、アトミックシミュレーションを用いて、RNAとペプチド間の相互作用が強化される理由を解析しました。
3. 新規性や解決した問題:
この研究の新規性は、RNAとペプチドの共存が初期の地球で不可避であったことを示す点にあります。具体的には、RNAの構造がDNAよりも拡張されており、ペプチドとの接触点が多いため、RNA/ペプチドコアセルベートの形成が促進されることを明らかにしました。これにより、非酵素的なRNA化学反応を支持する安定した環境が提供された可能性があります。
4. 未解決の問題:
今後の研究では、異なる環境条件下でのコアセルベートの形成と機能についてさらに詳細な研究が必要です。また、RNAとペプチド以外の生物分子との相互作用も検討する必要があります。さらに、これらの初期の分子相互作用がどのように進化の過程で複雑な生命体へと発展したかを理解することも重要な課題です。
title:
Compositional diversity of minimal coacervates in a nucleic acid-peptide world
author:
Claudia, Bonfio, Karina Kinuyo, Nakashima, Fatma Zohra, Mihoubi, Kieran, Russell, Fidan, Rahmatova, Jagandeep, Saraya, James, Robinson, Maria Julia, Maristany, Jan, Huertas, Roger, Rubio-Sánchez, Derek, O'Flaherty, Rosana, Collepardo-Guevara
date:
2024-10-30
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-l40ch?rft_dat=source%3Ddrss

High-throughput and Automated Anion Transport Assays
1. 目的:
本研究の目的は、生体膜を通じたイオン輸送の調査であり、合成イオントランスポーターを潜在的な治療薬として捉え、その活性を評価する手法を開発することです。特に、大規模な化合物ライブラリのスクリーニングを妨げている従来の時間がかかる手法を改善することを目指しています。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、既存のルシゲニン Cl-/NO3- アンチポート法から適応された高スループットアッセイを開発し、24個のEC50値を一日で決定する能力があります。また、DMSOをターゲット分子の溶解剤として使用することができるプロトコルを採用し、6つの標準イオントランスポーターでの検証を通じて、得られたEC50値が以前に報告された値と強い相関が見られることを確認しました。
3. 新規性や解決した問題:
この研究の新規性は、自動化された高スループットアッセイを用いて、イオントランスポーターの活性を迅速かつ効率的に評価できる点にあります。これにより、従来の時間がかかる手法に比べて、大量の化合物のスクリーニングが可能となり、研究の進行を加速させることができます。また、DMSOを使用することで、様々な化合物を容易に扱うことが可能となり、その汎用性を高めています。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、さらに多様な化合物やイオントランスポーターに対するアッセイの適用範囲を広げること、また、生体内でのイオントランスポーターの活性に影響を及ぼす可能性のある他の因子を考慮に入れた評価方法の開発が挙げられます。これにより、より実際の生理的環境に近い条件でのスクリーニングが可能となり、治療薬としての適用可能性をさらに詳細に評価できるようになるでしょう。
title:
High-throughput and Automated Anion Transport Assays
author:
Cally, Haynes, Kylie, Yang, Lana, Lee, Hiral, Kotak, Evelyn, Morton, Soo Mei, Chee, Duy, Nguyen, Alvaro, Keskküla
date:
2024-10-30
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-kxf0x?rft_dat=source%3Ddrss

A Highly Efficient Ferulic Acid Decarboxylase from Capronia coronata: Characterization and Biocatalytic Applications
1. 目的:
本研究では、Capronia coronata由来のフェルラ酸デカルボキシラーゼ（CcFDC）を特徴付け、その活性、動力学的特性、基質特異性、およびカルボキシル化の可能性に焦点を当てています。特に、CcFDCが不飽和芳香族および脂肪族化合物の可逆的な（脱）カルボキシル化を触媒し、CO2を化学物質に変換する応用において、その潜在的な可能性を探ることが目的です。
2. 使用されたデータや情報:
本研究では、CcFDCの活性、動力学的特性、基質特異性を評価するために、trans-シンナミン酸に対する高いターンオーバー頻度（TOF）と総ターンオーバー数（TTN）というデータを使用しました。また、CcFDCがシンナミン酸誘導体やリグニン由来化合物に対して活性を示すことを基質プロファイリングによって明らかにし、分子ドッキング研究を通じて基質結合と活性に影響を与える主要な構造的特徴を特定しました。
3. 新規性と解決できた問題:
本研究の新規性は、CcFDCが広範囲の基質に対して高い脱カルボキシル化活性を示し、さらに穏やかな条件下でのスチレンおよびフロイル酸のカルボキシル化を促進する能力を持つことを明らかにした点にあります。これにより、CO2を商品化学物質に変換するための新たなバイオカタリストとしての潜在性が示されました。
4. 未解決問題:
将来的には、CcFDCのカルボキシル化反応の効率をさらに向上させる方法の開発、さらに多様な化合物に対する活性の評価、および実際の産業プロセスへの応用に向けたスケールアップ研究が必要です。また、他のCO2変換バイオカタリストとの比較研究も今後の課題として残されています。
title:
A Highly Efficient Ferulic Acid Decarboxylase from Capronia coronata: Characterization and Biocatalytic Applications
author:
Bekir Engin, Eser, Zheng , Guo, Renjun, Gao, Fang, Wang, Frederik Vig, Benfeldt, Nicoline, Bredahl
date:
2024-10-30
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-0npph-v2?rft_dat=source%3Ddrss

SubTuner: a Physics-Guided Computational Tool for Modifying Enzymatic Substrate Preference and Its Application to Anion Methyltransferases
1. 与えられた論文の目的:
与えられた論文では、非ネイティブ基質を触媒するために酵素を工学的に設計することが目的です。具体的には、非ネイティブ基質に対する酵素の活性を特定の方向にシフトさせるための専門ツールを作成することが挑戦とされています。この論文では、SubTunerという物理ベースの計算ツールを開発し、これを使用して非ネイティブ基質の触媒に必要な酵素のエンジニアリングを自動化することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、異なるタイプのヨウ化エチル、ヨウ化プロピルなどの非ネイティブ基質であるS-アデノシル-L-メチオニン類似体の合成に有益なアニオンメチルトランスフェラーゼの変異体を同定するために、複数の実験的タスクを設計しました。具体的には、190個のAtHOL1単一点変異体、600個のacl-MT複数点変異体のプールから選択し、これらの変異体の性能をSubTunerで評価しました。さらに、物理的仮説に基づくSubTunerのデータと分子シミュレーションデータを利用して、有益な変異が触媒作用をどのように促進するかを解明しました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、SubTunerという物理ベースの計算ツールを用いて、非ネイティブ基質の触媒に必要な酵素のエンジニアリングを自動化し、その性能を評価することにあります。また、SubTunerは生物情報学や機械学習ベースの他の酵素エンジニアリングツールと比較して、非ネイティブ基質に対する機能を向上させる変異体の発見を加速する優れた能力を示しました。これにより、非ネイティブ基質の範囲を拡大するための酵素エンジニアリングにおける有効なアプローチを提供しました。
4. 未解決の問題:
未解決の問題としては、さらに多様な非ネイティブ基質に対して酵素の活性を効果的にシフトさせるための戦略の開発が挙げられます。また、SubTunerを用いた研究が拡大するにつれて、より複雑な基質や異なる反応条件下での酵素の挙動を理解し、最適化するための詳細な研究が必要とされます。これには、さらに高度な計算手法や実験的アプローチの統合が求められるでしょう。
title:
SubTuner: a Physics-Guided Computational Tool for Modifying Enzymatic Substrate Preference and Its Application to Anion Methyltransferases
author:
Qianzhen, Shao, Asher C. , Hollenbeak, Yaoyukun, Jiang, Brian O., Bachmann, Zhongyue J., Yang, Xinchun, Ran
date:
2024-10-30
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-zs8h9-v2?rft_dat=source%3Ddrss

Microflow liquid chromatography coupled to multinozzle electrospray ionization for improved lipidomics coverage of 3D clear cell renal cell carcinoma
1. 目的:
この研究の主な目的は、新しいマイクロフロー（µF）クロマトグラフィーシステムと多ノズル電気噴霧（mnESI）エミッターを組み合わせた設定を用いて、未標的HRMSリピドミクスプロファイリングの性能を向上させることです。特に、低濃度の化合物や弱いイオン化特性を持つ分析対象物の検出能力を高めることを目指しています。
2. 使用データ・情報:
この研究では、69種類の重水素化リピド標準物質に対する中央値28倍の感度向上を示すデータ、3Dクリアセル腎細胞癌（ccRCC）モデルを用いた多剤併用療法への曝露後のプロファイリング結果、および得られたデータから1270種類のMS2注釈リピドと752種のAF/ESI法で注釈されたリピドの比較データを用いています。
3. 新規性および解決した問題:
この研究の新規性は、マイクロファブリケーションされた多ノズル電気噴霧エミッターを用いたマイクロフロークロマトグラフィーシステムの開発にあります。このシステムは、従来のアナリティカルフロー（AF/ESI）法に比べて、イオン化効率の向上とマトリックス効果の軽減を実現し、低濃度または弱いイオン化特性を持つリピドの信頼性の高い検出を可能にしました。また、新しい設定により、酸化トリグリセリド、コレステロールエステル、シトステロールエステルなど、以前は検出されなかったリピド種の注釈が可能になりました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、さらに多くの種類の生物標本にこの新しいマイクロフロー/mnESIシステムを適用し、その汎用性と再現性を検証することが挙げられます。また、他のタイプの生物活性分子に対するこの技術の適用可能性も探求する必要があります。さらに、システムの最適化と、より広範なリピド種の迅速かつ正確なプロファイリングを実現するためのデータ解析手法の改善も重要です。
title:
Microflow liquid chromatography coupled to multinozzle electrospray ionization for improved lipidomics coverage of 3D clear cell renal cell carcinoma
author:
Isabel, Meister, Sergey, Girel, Mathieu, Galmiche, Mathis, Fiault, Valentin, Mieville, Patrycja, Nowak-Sliwinska, Serge, Rudaz
date:
2024-10-30
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-9mt19?rft_dat=source%3Ddrss

Unraveling solvent and substituent effects in the photodynamics of light-dependent microtubule inhibitors for cancer phototherapy
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、光薬理学における分子フォトスイッチを用いて、光による制御が可能な薬物活性を実現し、生物分子機能への精密なターゲティングと副作用の最小化を図ることです。具体的には、癌治療のためのチューブリン重合抑制剤であるフォトスタチン（PSTs）の設計に焦点を当てています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、5種類のフォトスタチン（PST1からPST5）のcis-からtrans-への光ダイナミクスを、真空および水溶液中でシミュレートしました。これには、ab initio multiple spawning（AIMS）技術と相関多参照電子構造計算を組み合わせて使用しました。また、最小エネルギー円錐交差点（MECIs）を発見し、高精度の多参照方法を用いた最適化により確認しました。
3. 新規性と解決できた問題:
この研究の新規性は、フォトスタチンの光化学における置換基と分子環境の影響を明らかにした点にあります。4つの異なるMECIsが発見され、これらが主要な非放射性崩壊チャネルとして機能することが確認されました。また、水溶液環境が光異性化を遅らせ、量子収率を低下させること、置換基の位置と電気陰性度が異性化動力学に重要な影響を与えることも示されました。
4. 未解決問題:
将来的には、非断熱ダイナミクスシミュレーションのための初期条件を準備するマルチスケールアプローチを提案していますが、これを実際に適用し、偏りのない結果を生成する方法についてさらに研究が必要です。また、この研究で得られた知見を基に、次世代の光治療薬の設計に向けた具体的な戦略を策定することも重要な課題となります。
title:
Unraveling solvent and substituent effects in the photodynamics of light-dependent microtubule inhibitors for cancer phototherapy
author:
Ruibin, Liang, Amirhossein, Bakhtiiari
date:
2024-10-29
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-f48g2?rft_dat=source%3Ddrss

PNGaseF-generated N-glycans adduct onto peptides in the gas phase
1. 目的:
本研究の目的は、O-グリコプロテオミクス分析の課題を解決することであり、具体的には、サンプルの複雑さを減らし、分析を単純化する方法を見つけることです。これにより、O-グリコペプチドの検出が妨げられる問題を克服することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
研究では、PNGaseF消化によって放出されたN-グリカンがデータ取得中に同定され、O-グリコペプチドの検出を妨げていることが報告されています。また、ガスフェーズで未修飾ペプチドに付加された自由グリカンがO-グリコペプチドとして誤同定される事例が確認されました。これらの発見は、自身の実験だけでなく、他のグループからのデータを用いても確認されています。
3. 新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、N-グリカンがO-グリコプロテオミクスのカバレッジを阻害するという問題を明らかにし、それを克服するための具体的な方法を提案している点です。具体的には、分子量カットオフフィルターを用いて、(グリコ)プロテアーゼ消化前に放出されたN-グリカンを除去する方法を実証しました。
4. 残された未解決問題:
今後の課題としては、他のタイプのグリカンや異なる生物学的サンプルにおけるこの方法の効果を検証する必要があります。また、検出されるO-グリコペプチドの多様性をさらに向上させるための方法の開発も求められています。さらに、検出技術や解析アルゴリズムの改善も引き続き重要です。
title:
PNGaseF-generated N-glycans adduct onto peptides in the gas phase
author:
Stacy, Malaker, Valentina, Rangel-Angarita, Joann, Chongsaritsinsuk, Keira, Mahoney, Lea, Kim, Ryan, Chen, Akua, Appah-Sampong, Isabella, Tran, Alexandra, Steigmeyer, Marie, Hollenhorst
date:
2024-10-29
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-568nn?rft_dat=source%3Ddrss

Cholesteryl-Tagged Fluorescent NAD+: A Membrane-Permeable Esterase-Sensitive Probe for ADP-ribosylation Studies
1. 目的:
この研究の主な目的は、細胞内シグナル伝達経路に関与する重要なタンパク質修飾であるADPリボシル化を研究するために、細胞膜を透過できる新しい蛍光NAD+アナログを合成することです。このアナログは、細胞内でのADPリボシル化タンパク質の可視化と、酸化ストレス下での蛍光変化のモニタリングを可能にすることを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、テキサスレッド蛍光体とコレステロールリガンドを含むNAD+の二重共役体を設計しました。これは[4-(アセチルオキシ)フェニル]メチルN-カルバメート結合を介して導入され、バッファー中での安定性が向上しています。また、ヒトカルボキシルエステラーゼによる効率的な切断が可能であり、PARP1およびPARP10によってADPリボシル化基質として受け入れられることが確認されました。
3. 新規性と解決できた問題:
この研究の新規性は、細胞膜を透過できる蛍光NAD+アナログの合成に成功した点にあります。従来のNAD+は細胞膜を透過することができなかったため、このアナログは細胞内でのADPリボシル化プロセスの直接的な観察を可能にします。また、改善されたプローブの安定性とエステラーゼ感受性リンカーの使用は、細胞内での効率的なクレバージとフラッシュのモニタリングを実現しました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、この蛍光プローブのさらなる改良が必要です。具体的には、異なる細胞タイプや生理的状態でのプローブの挙動を詳細に解析すること、また、ADPリボシル化の他の側面や関連する他のタンパク質との相互作用についての研究が挙げられます。これにより、ADPリボシル化が細胞機能に与える影響をより深く理解することが期待されます。
title:
Cholesteryl-Tagged Fluorescent NAD+: A Membrane-Permeable Esterase-Sensitive Probe for ADP-ribosylation Studies
author:
Renata, Kasprzyk, Lea-Sophie, Frings, Emma, Lintfert, Robin Noel, Kohler, Andreas, Marx
date:
2024-10-29
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-7s7p7?rft_dat=source%3Ddrss

Structure of a DNA-Stabilised Ag16Cl2 Nanocluster in Solution
1. 目的:
この研究の主な目的は、溶液中でのDNA安定化Ag16Cl2ナノクラスターの構造を初めて決定することです。また、溶液相と固体状態の光物理的性質の違いを理解するための基礎を築くことも目指しています。
2. データや情報:
この研究では、X線全散乱と対分布関数分析を用いて、溶液中でのナノクラスターの構造を調査しました。これにより、既知の結晶構造と比較して変位および回転の歪みがあることが明らかになりました。また、DNAの構造変化に対する測定の感度も評価され、溶液中のDNAスキャフォールドが結晶形態で固定された場合よりもはるかに柔軟であることが示されました。
3. 新規性と解決できた問題:
この研究の新規性は、溶液中でのDNA安定化ナノクラスターの構造を決定した点にあります。これまでの研究では結晶化された形態でのみ構造が解明されていましたが、溶液中での構造を明らかにすることに成功しました。これにより、溶液相と固体状態の間の構造的および光物理的性質の違いを理解するための道が開かれました。
4. 未解決問題:
将来的には、溶液中のナノクラスターの構造が光物理的性質にどのように影響を与えるかをさらに詳細に調査する必要があります。また、異なるDNA構成や条件下でのナノクラスターの挙動を解析し、より広範な応用に向けた理解を深めることが挑戦として残されています。
title:
Structure of a DNA-Stabilised Ag16Cl2 Nanocluster in Solution
author:
Adam, Sapnik, Giacomo, Romolini, Cecilia, Cerretani, Tom, Vosch, Kirsten, Jensen
date:
2024-10-29
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-rhrwx?rft_dat=source%3Ddrss

Monoclonal Antibody Bioprocess Engineering Advancements Using Conversational Artificial Intelligence
1. 与えられた論文の目的:
この論文は、モノクローナル抗体（mAb）のバイオプロセスデータを効率的に処理するために、会話型AIを活用することを目的としています。具体的には、大規模言語モデル（LLM）を用いた推論、文書検索、および連鎖的なアウトプットを人間とAIの協働により実現し、既存のバイオテクノロジーのワークフローにおける改善を図ることが目標です。
2. 使用されたデータや情報:
この論文では、高次元で複雑なモノクローナル抗体のバイオプロセスデータを扱っており、これには構造化データと非構造化データの両方が含まれています。また、複数の最新の研究論文が参照されており、それらの論文に基づいて、次元削減、組み合わせ最適化、モンテカルロシミュレーション、マルコフ連鎖モデルなどの手法が利用されています。
3. 新規性および解決された問題:
この論文の新規性は、LLMを用いてバイオプロセスデータの分析を行うことにあり、特にo1-preview, ChatGPT-4o, L3.1-405B, 3.5 Sonnetといったモデルが高速かつ先進的な解決策を提供している点です。これにより、論文の処理速度が著しく向上し、人間の研究者と比較して大幅に時間短縮が達成されました。また、人間とAIのチームによる検証可能なデータの利用がリスクを最小限に抑えることも実現しています。
4. 未解決の問題:
将来的には、LLMを用いた解析がどの程度、実際のバイオプロセスの改善に寄与するかという点が未解決の問題として残されています。また、AIモデルの解釈可能性や、異なるタイプのバイオプロセスデータに対する適応性の向上も重要な課題です。さらに、AIと人間の協働の最適化や、新しいバイオテクノロジーへの応用可能性の拡大も今後の研究で取り組むべき問題です。
title:
Monoclonal Antibody Bioprocess Engineering Advancements Using Conversational Artificial Intelligence
author:
Kevin, Kawchak
date:
2024-10-29
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-3m7m1?rft_dat=source%3Ddrss

Quick-and-Easy Validation of Protein–Ligand Binding Models Using Fragment-Based Semi-Empirical Quantum Chemistry
1. 与えられた論文の目的:
本論文の主な目的は、酵素内の電子構造計算において、量子力学（QM）を用いて記述されるモデル領域のサイズに対する収束が非常に遅い問題を解決するための自動化された手順を開発することです。具体的には、QMモデル領域を構築するための明確な基準に基づいた自動手順を開発することに関心があります。
2. 使用されたデータや情報:
本論文では、半経験的手法を用いて、様々な自動プロトコルによって生成されたモデルのシーケンスの収束を評価するためのデータや情報が使用されています。さらに、多体展開を利用してこれらの収束テストのコストをさらに削減しています。これにより、プロテイン-リガンド結合エネルギーのモデルサイズに対する収束を調査しています。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、半経験的手法と多体展開を組み合わせることにより、大規模な電子構造計算のコストを削減しながら、QMモデル領域の自動構築手順の評価を可能にした点にあります。これにより、DFT計算に必要なコストのほんの一部で、よく収束した相互作用エネルギーを得ることができます。また、リガンドと単一残基アミノ酸フラグメント間の二体相互作用を用いることで、低コストで「QMに基づく」酵素モデルの縮小版を構築する方法を提供します。
4. 未解決問題:
将来的には、熱化学計算のためのモデル構築への拡張が直接的に行われるべきです。また、さらに多くの酵素やリガンドシステムに対してこの手法の適用性を検証し、その汎用性を高めることが挑戦となります。さらに、この手法が実際の生物学的または医薬的応用にどのように役立つかを明確にするための詳細な研究が必要です。
title:
Quick-and-Easy Validation of Protein–Ligand Binding Models Using Fragment-Based Semi-Empirical Quantum Chemistry
author:
John, Herbert, Paige, Bowling, Dustin, Broderick
date:
2024-10-29
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-lcgb6?rft_dat=source%3Ddrss

New fluorogenic triacylglycerols as sensors for dynamic measurement of lipid oxidation
1. 与えられた論文の目的:
この研究の目的は、食品や薬品の安全性を保証するために、リピッドの酸化度を評価できる分析方法やツールを開発することです。具体的には、リピッド酸化をダイナミックにモニタリングするための新しいクラスの蛍光性トリアシルグリセロールの設計、合成、および応用を報告しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、蛍光性トリアシルグリセロールを用いてリピッド酸化のモニタリングを行う方法が示されています。これらの蛍光性トリアシルグリセロールは、水系およびリピッドベースの環境の両方で使用可能です。また、トリアシルグリセロールのコア構造に飽和または不飽和アシル鎖を組み込むことにより、酸化に対する感度を調節することができることが示されています。
3. 新規性および解決できた問題:
この研究の新規性は、蛍光性ラベルを持つトリアシルグリセロールをリピッド酸化のダイナミクスをモニタリングするトレーサーとして使用することの実証であります。これにより、リピッド分析の分野での新たな発見への道が開かれました。従来の方法と比較して、リピッド酸化のプロセスをリアルタイムで簡単に観察できる点が大きな進歩です。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、これらの蛍光性トリアシルグリセロールのさらなる最適化、特に異なるリピッドタイプや複雑な生物学的システムでの応用の拡張が挙げられます。また、リピッド酸化のより詳細なメカニズムの解明や、他の種類の酸化ストレスとの相互作用に関する研究も必要です。
title:
New fluorogenic triacylglycerols as sensors for dynamic measurement of lipid oxidation
author:
Matthias, Schiedel, Simon, Hammann, Maria, Handke, Frank, Beierlein, Petra, Imhof
date:
2024-10-29
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-shsjs-v3?rft_dat=source%3Ddrss

Simultaneous Live Mapping of pH and Hydrogen Peroxide Fluctuations in Autophagic Vesicles
1. 目的:
この研究の主な目的は、オートファジーの進行に伴う細胞内小胞での過酸化水素（H2O2）とpHの動態を同時に追跡することです。オートファジーは細胞の恒常性やストレス応答に影響を与える重要なリサイクルプロセスであり、その進行中に細胞内小胞のpH値が低下することから、このpH情報を利用してオートファジーの段階を特定しました。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、オートファジック小胞をターゲットとした2つの新しいペプチドベースのセンサー、ROSA（過酸化水素センサー）とpHA（pHセンサー）を開発しました。これらのセンサーを使用して、オートファジーの進行に伴いオートファジック小胞内でのH2O2レベルとpHの変化を同時に追跡しました。オートファジーの異なる段階でのROSAの蛍光強度は、同時に行われたpHマッピングによって特定された段階で測定され、オートリソソーム段階で最大のH2O2レベルが観察されました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究は、生きている哺乳類細胞におけるオートファジーの全過程を通じてオートファジック小胞内でのH2O2の変動を詳細に観察した最初の研究です。これにより、この重要な細胞プロセスに関連する酸化的変化についての洞察が提供されました。また、オートファジーの異なる段階をpH測定によって特定する新しい手法を提供しました。
4. 未解決の問題:
今後の研究では、オートファジーにおけるH2O2の具体的な役割や、H2O2が細胞の生存や死にどのように影響を与えるかを明らかにする必要があります。また、他の細胞ストレス応答との関連性や、病理的条件下でのオートファジーの調節メカニズムについてもさらに研究する必要があります。
title:
Simultaneous Live Mapping of pH and Hydrogen Peroxide Fluctuations in Autophagic Vesicles
author:
Ankona, Datta, Smitaroopa, Kahali, Ranojoy, Baisya, Sayani, Das
date:
2024-10-28
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-k62t5?rft_dat=source%3Ddrss

Targeting RNA with Small Molecules using State-of-the-Art Methods Provides Highly Predictive Affinities of Riboswitch Inhibitors
1. 目的:
この研究の主な目的は、RNAを標的とする小分子に対する絶対結合自由エネルギー計算のための先進的なアプローチを開発することです。これにより、RNAを標的とした新薬の設計における有望な進路を探求し、その実現可能性を高めることを目指しています。
2. 使用データ・情報:
この研究では、高度なAMOEBA分極力場を用いています。これは、正確な多極子静電気力学と多体効果を考慮に入れるものです。また、新たに開発されたLambda-Adaptive Biasing Force (Lambda-ABF) スキームと洗練された制約を組み合わせて効率的なサンプリングを行っています。さらに、RNAの挑戦的な構造変化に関連する自由エネルギー障壁を捉えるために、機械学習を適用して効果的な集合変数を特定し、メタダイナミクスの進化に基づいてさらに強化されたサンプリングシミュレーションにそれらを使用しています。
3. 新規性と解決した問題:
この研究は、RNA結合小分子の結合自由エネルギーを計算するための最先端技術を開発することにより、RNAシステムを正確にモデル化し、小分子との結合親和性を予測するための計算モデルと技術の欠如という課題に対処しています。また、RNAの複雑な構造変化を伴う自由エネルギー障壁を捉える手法の開発により、RNA標的薬物発見における自由エネルギーシミュレーションのルーチン化を可能にし、失敗率の大幅な削減を実現しています。
4. 未解決の問題:
この研究では、RNA標的薬物発見における自由エネルギーシミュレーションの応用を示していますが、さらなる改善としては、さまざまなRNA標的と小分子の組み合わせに対するアプローチの汎用性と効率性を向上させること、また、より広範なRNA構造と動的変化をカバーするモデリング技術の開発が挙げられます。これらの進展により、より効果的なRNA標的薬物のスクリーニングと開発が期待されます。
title:
Targeting RNA with Small Molecules using State-of-the-Art Methods Provides Highly Predictive Affinities of Riboswitch Inhibitors
author:
Krystel, El Hage, Louis , Lagardère, Narjes, Ansari, Chengwen , Liu, Florent, Hedin, Jérôme , Hénin, Jay W. , Ponder, Pengyu, Ren, Jean-Philip, Piquemal
date:
2024-10-28
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-s2lqq-v2?rft_dat=source%3Ddrss

Quantifying Cooperativity Through Binding Free Energies in Molecular Glue Degraders
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、タンパク質-タンパク質相互作用（PPI）の安定化を促進する新しい治療モダリティである「モレキュラーグルー」の効果的なスクリーニングプロトコルを開発し、これまで「ドラッグ不可能」とされていたタンパク質の標的化を可能にすることです。特に、癌免疫療法に関連する転写因子であるIkarosファミリー亜鉛指輪2（IKZF2）を標的とするセレブロン（CRBN）モジュレーターの協同結合メカニズムを研究しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、大規模な分子ライブラリーから有効なモレキュラーグルーを同定するための包括的な計算プロトコルを提示しています。CRBN-Ikaros複合体の実験データに対するベンチマーキングを行い、三元複合体形成における協同結合原理を利用して、リガンド誘導型PPIの予測とその分解ポテンシャルを効果的に予測しています。さらに、高スループットスクリーニングにより、広範な化学ライブラリから新規候補を同定し、高度な自由エネルギー摂動（FEP+）シミュレーションを通じて検証しています。
3. 新規性および解決された問題:
この研究の新規性は、モレキュラーグルーを用いたタンパク質分解のターゲット化において、以前は「ドラッグ不可能」とされていたタンパク質を標的とする方法を提供することにあります。また、計算プロトコルを用いて大規模な分子ライブラリから効果的にモレキュラーグルーを同定し、CRBN-Ikaros複合体に対する高精度な予測を実現している点も、重要な進歩です。
4. 未解決の問題:
将来的には、他のタンパク質ターゲットに対してもこのアプローチを拡張し、さらに多様なタンパク質に対するモレキュラーグルーの開発とその治療戦略への応用を進める必要があります。また、モレキュラーグルーの安全性や副作用に関する詳細な研究も必要です。
title:
Quantifying Cooperativity Through Binding Free Energies in Molecular Glue Degraders
author:
Balint, Dudas, Christina, Athanasiou, Juan Carlos, Mobarec, Edina, Rosta
date:
2024-10-28
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-920w5?rft_dat=source%3Ddrss

Antibody–Bottlebrush Conjugates Unlock Diverse Payloads for Targeted Cancer Therapy
1. 与えられた論文の目的:
与えられた論文では、抗体薬物複合体（ADC）の新たな形態として「抗体–ブラシ型プロドラッグ複合体」（ABC）を導入し、様々な効力と作用機序（MoA）を持つ幅広いペイロードを使用可能にすることを目的としています。これにより、従来のADCの持つ制限を克服し、より柔軟な治療オプションを提供することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、IgG1型モノクローナル抗体を中心としたABCの設計を行い、その末端にコンパクトな二価のブラシ型プロドラッグ（BPD）を共有結合で結合させ、可分解リンカーを介してペイロードを結合させています。また、各繰り返し単位に水溶性のポリエチレングリコール（PEG）支枝を導入しており、抗体と薬物の比率（DAR）を調整可能です。さらに、異なる標的（HER2およびMUC1）に対する10以上の異なるバリアントの合成、ペイロードの効力範囲、直接的なABCの可視化のための画像化剤、ABCインタラクトームの近接ラベリングのための光触媒など、多岐にわたるデータが用いられています。
3. 新規性や解決できた問題:
ABCの導入により、従来のADCが抱える高効力ペイロードに依存する制限を克服し、効力や作用機序が異なる広範なペイロードを使用可能にしました。この設計は、薬物と抗体の比率を従来のADCよりも大幅に高めることが可能でありながら、モノクローナル抗体の物理的性質に悪影響を与えないという点で革新的です。また、ABCは優れた標的結合能、細胞摂取率、および抗原発現腫瘍モデルマウスにおける効果を示しており、臨床への応用が期待されます。
4. 未解決問題:
ABCの臨床応用に向けて、さらなる安全性の評価や、異なる種類のがんや他の疾患に対する効果の検証が必要です。また、ABCの製造プロセスの最適化や、治療効果を最大化するためのペイロードとリンカーのさらなる改良も重要な課題です。
title:
Antibody–Bottlebrush Conjugates Unlock Diverse Payloads for Targeted Cancer Therapy
author:
Jeremiah , Johnson, Bin, Liu, Hung, Nguyen, Yivan, Jiang, Valerie, Lensch, Zehao, Sun, Zane, Boyer, Philip, Raftopoulos, Yutong, Dai, Piper, MacNicol, Yuyan, Wang, Nidhi, Jyotsana, Wencong, Wang, Sachin, Bhagchandani, Sanjana, Hemdev, Peyton, Shieh, Samantha, Kristufek, Magalie, Boucher, Michael, Downes, Ronald, Evans, David, MacMillan, Aiden, Wang
date:
2024-10-28
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-rpgkj?rft_dat=source%3Ddrss

Probing the Intramolecular Folding of Nucleic Acids with Native Ion Mobility Mass Spectrometry: Strategies and Caveats
1. 与えられた論文の目的:
ネイティブ質量分析法の目的は、溶液中の非共有結合相互作用に関する情報をガス相での質量分析測定を通じて得ることです。特に、電噴霧によって生じる低荷電状態のイオンがコンパクト化するため、核酸の溶液構造を推定することが困難です。この研究では、ネイティブスーパーチャージングが解決構造の折りたたみをよりよく反映する高い荷電状態を生産できるか、そして衝突誘起展開（CIU）に必要な電圧が溶液内で存在していた分子内水素結合を保持しているかを探求しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、異なるループを持つpH応答性のi-モチーフ構造と非構造化されたコントロールを対象にしました。また、CIUデータから物理的に意味のある純粋な成分を抽出し、展開曲線を再構築するために多変量曲線分解手順を実装しました。
3. 新規性および解決された問題:
この研究の新規性は、ネイティブスーパーチャージングを用いた場合に高い荷電状態が得られること、およびCIUによる展開電圧が溶液中で存在していた分子内水素結合の数をある程度反映することが示された点にあります。また、リン酸の荷電密度が0.25を超えると構造間の識別が容易になることが明らかになりました。
4. 未解決の問題:
未解決の問題としては、(1) 異なる構造が異なる経路で展開する場合、展開電圧が水素結合の数を必ずしも反映しない、(2) 非構造化コントロールも展開を受け、塩基組成が展開電圧に影響を与える、(3) 溶液のpHを変更すると予期せず展開電圧が変化する、(4) i-モチーフとハーピンのように2つの構造が同時に存在する場合、イオン移動パターンがより複雑になるため、データの解釈には注意が必要です。これらの問題に対処するためのさらなる研究が必要です。
title:
Probing the Intramolecular Folding of Nucleic Acids with Native Ion Mobility Mass Spectrometry: Strategies and Caveats
author:
Valérie, Gabelica, Sanae, Benabou, Anna, de Juan
date:
2024-10-28
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-80r5m-v2?rft_dat=source%3Ddrss

Leukocyte depletion in dried blood spot cards enables enrichment of parasite DNA for improved sequencing
1. 目的:
与えられた論文では、マラリアの監視、制御、撲滅を低リソース環境で行うために、簡易な血液採取ツールのアクセスを拡大することが目的です。具体的には、新しいマイクロサンプリングデバイス「Leukocyte Depletion Card（LDC）」を開発し、プラスモジウムDNAの濃縮とホスト由来の白血球の除去を実現することにより、マラリアの疫学研究におけるデータの質を向上させることを目指しています。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、ガーナのケープコーストにあるクリニックで採取された16人のP. falciparum感染患者の血液を用いて、LDCの性能を評価しました。具体的には、定量的PCRを使用して、LDCがどの程度プラスモジウム寄生虫を濃縮できるかを測定し、その結果を従来のDBSカードや静脈血と比較しました。
3. 新規性と解決した問題:
LDCは、従来のDBSカードや静脈血に比べて、プラスモジウム寄生虫の濃縮率を大幅に向上させることが可能です（平均で静脈血に対して32.5倍、DBSカードに対して36.6倍の濃縮）。また、LDCはホストの白血球を効果的に除去し、赤血球中のプラスモジウム感染細胞を濃縮することができます。これにより、下流のシーケンスの質が向上し、P. falciparumの読み取り数とカバレッジが有意に改善されることが示されました。
4. 未解決の問題:
LDCの効果をさらに検証し、他のマラリア種や異なる地域の患者サンプルに対する有効性を評価する必要があります。また、LDCを用いた大規模な疫学調査や、長期間にわたる保存性能の評価も今後の課題として残されています。
title:
Leukocyte depletion in dried blood spot cards enables enrichment of parasite DNA for improved sequencing
author:
Charles R., Mace, Allison J., Tierney, Surendra K., Prajapati, Alec, Leonetti, Abebe A., Fola, Sebastian Shine, Kwapong, Keith R., Baillargeon, Ashleigh, Roberds, V. Ann, Stewart, Linda E., Amoah, Jeffrey A., Bailey, Kim C., Williamson
date:
2024-10-25
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-5k71v?rft_dat=source%3Ddrss

Large scale compartmental model-based study of preclinical pharmacokinetic data and its impact on compound triaging in drug discovery
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、薬物発見プロセスにおける化合物の最適化と進展において重要な役割を果たす、信頼性が高く堅牢なヒト用投与量の予測を行うことです。具体的には、前臨床段階の静脈内（IV）薬物動態（PK）データを適切にモデル化し、それを基にヒト用の投与量を予測するための計算フレームワークを開発することです。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、2013年から2023年までの間にMRLで収集された化合物のデータを用いています。具体的には、非区画分析（NCA）や区画分析を通じて得られた前臨床段階の静脈内薬物動態（PK）データを使用し、これをもとにヒト用投与量の予測を行っています。
3. 新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、自動化された区画モデルベースのIV PKデータモデリング、翻訳、およびシミュレーションを可能にする計算フレームワーク「Compartmental PK (CPK)」と「Automated Dose Prediction (ADP)」の開発にあります。これにより、薬物のトリアージや最適化の過程で、大規模かつ複雑なヒト用投与量の予測が効率的に行えるようになりました。また、異なるPKモデリングおよびシミュレーション方法がヒト用投与量の予測に与える影響を定量的に評価し、その結果、異なるシミュレーションの仮定が主な影響因子であることを明らかにしました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、さらに多くの化合物データを解析し、異なるモデリング手法やシミュレーションの仮定がヒト用投与量予測にどのように影響するかをより詳細に理解することが挙げられます。また、これらのフレームワークをさらに高度化し、より広範な薬物発見プロジェクトに適用可能にするための改良が必要です。
title:
Large scale compartmental model-based study of preclinical pharmacokinetic data and its impact on compound triaging in drug discovery
author:
Peter Zhiping, Zhang, Xiang, Yu, Christopher, Gibson, Jeanine , Ballard, Dustin, Smith, Facundo , Esquivel Fagiani
date:
2024-10-25
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-6j8vr-v2?rft_dat=source%3Ddrss

A Bright Red Molecular Marker for Super Resolution Imaging of DNA Nanostructures
1. 与えられた論文の目的:
SEZ-NDEAという長距離発光分子マーカーを使用して、DNAナノ構造の超解像イメージング（SRRF）を行うことが目的です。このプローブは、細胞核を染色し、細胞質の漏れが最小限で、良好なコントラストを提供します。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、SEZ-NDEAという分子マーカーを使用し、その光安定性を細胞培養媒体中で評価しました。また、細胞核への染色効果と細胞質への漏れの少なさを調べるためのデータが用いられています。
3. 新規性や解決できた問題:
SEZ-NDEAは、従来のフルオレセンスマーカーよりも長い波長で発光することが特徴で、これにより高い解像度でのイメージングが可能になります。また、細胞核への特異的な染色能と高い光安定性を持つことで、長時間の観察にも適しており、これまでのマーカーよりも詳細な細胞内構造の観察が可能になるという問題を解決しました。
4. 未解決問題:
将来的には、さらに多くの細胞タイプや条件での使用において、SEZ-NDEAの効果を検証する必要があります。また、他のフルオレセンスマーカーとの比較研究も必要であり、その結果に基づいて、さらなる改良や応用が求められるでしょう。
title:
A Bright Red Molecular Marker for Super Resolution Imaging of DNA Nanostructures
author:
Iswar , Chandra Mondal, Farhan , Anjum, Abdul, Salam, Snata, Deka, Sayan, Mandal, Anirban, Karmakar, Chayan, K. Nandi, Subrata, Ghosh
date:
2024-10-25
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-0j46r?rft_dat=source%3Ddrss

Solid-phase guanidyl-formation triggered peptide stapling and cyclization: A robust platform for improving multiple properties of bioactive peptides
1. 与えられた論文の目的:
この研究は、ペプチドの膜透過性とプロテアーゼに対する安定性を向上させるために、S-アルキル-イソチオ尿素ビルディングブロックを使用して、シルバーを促進剤とする固相グアニジル形成（SSG）ペプチドステープリングを行いました。これにより、高い生物学的活性を持つペプチド療法候補を提供することを目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、S-アルキル-イソチオ尿素ビルディングブロックを合成し、これをペプチド内のアミン基と結合させることで、グアニジルステープルペプチドを作成しました。これらのペプチドは、高い親水性と陽性を持ち、バイオチン、ポリエチレングリコール、蛍光モチーフといった機能化されたビス-S-アルキル-イソチオ尿素を使用して容易にラベル付けが可能でした。また、二重ステープルペプチドや三重グアニジル二環ペプチドの生成にもこの反応を応用しました。
3. 新規性および解決できた問題:
この研究の新規性は、SSGペプチドステープリングという新しい手法を用いて、ペプチドの膜透過性とプロテアーゼに対する耐性を向上させた点にあります。これにより、従来のハイドロカーボンステープルペプチドやリニアペプチドと比較して、顕著な生物学的活性を示すペプチドを開発することができました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、さらに多くのペプチドフラグメントにこのステープリング戦略を適用し、その効果と応用範囲を広げること、また、これらのペプチドの臨床試験における有効性と安全性を評価することが挙げられます。これにより、より効果的なペプチドベースの治療法を開発することが期待されます。
title:
Solid-phase guanidyl-formation triggered peptide stapling and cyclization: A robust platform for improving multiple properties of bioactive peptides
author:
Hong-Gang, Hu, Xiang, Li, Nan, Wang, Baobao, Chen
date:
2024-10-25
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-gwdlq-v2?rft_dat=source%3Ddrss

この記事が気に入ったらサポートをしてみませんか？