Recent ChemRxiv on Biological and Medicinal Chemistry: July 01, 2024
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 1: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
新薬開発において、第一パス効果を理解するためには、フェーズIの薬物代謝物を扱いやすく準備することが重要です。第一パス効果とは、経口投与された薬物が肝臓で代謝されることによって、全身循環に到達する前に薬効が減少する現象を指します。特に、サイクロクロムP450酵素による代謝は、多くの薬物の生体内での挙動を決定づける要因です。
新規性:
本研究では、親化合物である2-クロロフェノチアジンおよび抗精神病薬のクロルプロマジンに関して、構造電活性関係（SeAR）に基づいた電気化学的反応を開発しました。この方法では、従来の手法では困難だったS-オキシドおよび新規のS,S-ジオキシド代謝物の形成を、電流制御条件下で調節可能としました。これは、直接バッチ電極プラットフォームを使用して、マルチミリグラムスケールで初めて達成されたことです。
方法:
研究では、電流制御条件を調整することで、S-オキシドおよびS,S-ジオキシド代謝物の形成を「ダイヤルイン」することができる電気化学的手法を開発しました。この手法を用いて、これらの代謝物がin situ（試験管内での模擬条件下）で電気化学的にどのように形成されるかの合理的な根拠を提案しています。そのために、モレキュラードッキングを用いて、サイクロクロムP450酵素への結合を模擬し、代謝過程を解析しました。
以上の内容に基づき、本研究は従来の生化学的手法による代謝物の生成に代わる、新しい電気化学的アプローチを提案しており、薬物の第一パス効果を模擬する研究に新たな可能性をもたらしています。また、マルチミリグラムスケールでの代謝物の生成は、実際の薬物開発過程においても応用が期待されます。
Electrochemical Synthesis of the in human S-oxide metabolites of phenothiazine containing Anti-Psychotic Medications
Alan, Jones, Ridho, Asra, Aigul, Malmakova 2024-06-28 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-32xrs-v2?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 2: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
[NiFe]-ヒドロゲナーゼは、独特なNiFe(CN)2CO金属サイトを使用してH2の可逆的な活性化を触媒する酵素です。この金属サイトは、複雑な多タンパク質機構によって組み立てられます。[4Fe-4S]クラスターを含むHypCD複合体は、ATPase活性を持ち、これまで不明だった機能を持つハブとして、Fe(CN)2COサブフラグメントの組み立てに関与しています。HypCDはまた、鉄フラグメントを触媒的ヒドロゲナーゼサブユニットのアポ形態への転移にも責任があると考えられていますが、そのメカニズムは解明されていませんでした。本研究では、異なるHypCD準備物に対して赤外線、メスバウアー、NRVS分光法を用いた徹底的な分光特性評価を実施し、Fe(CN)2COフラグメントの配位の分子詳細を明らかにしました。さらに、生化学的アッセイと分光法、AlphaFold構造予測、タンパク質-リガンドドッキング計算、クロスリンクMSを組み合わせることで、HypCDのATP要件の予期せぬメカニズム的側面を解読しました。我々は、実際にはATPがHypCDによるFe(CN)2COフラグメントのアポ-ヒドロゲナーゼへの転移を引き起こすトリガーであることを発見しました。
背景：[NiFe]-ヒドロゲナーゼは、水素をエネルギー源として利用する生物において重要な役割を果たしています。その活性中心であるNiFe(CN)2CO金属サイトの組み立ては、複数のタンパク質によって精巧に制御されていますが、その詳細なメカニズムはまだ完全には理解されていませんでした。
新規性：この研究は、HypCD複合体のATPase活性がFe(CN)2COフラグメントの転移を引き起こすという新しい発見をもたらしました。これまで未知だったHypCDの機能についての理解を深めるとともに、[NiFe]-ヒドロゲナーゼの組み立て機構に新たな光を当てました。
方法：著者たちは、赤外線、メスバウアー、NRVS分光法を用いてHypCDの分光特性を評価しました。また、生化学的アッセイ、AlphaFoldによる構造予測、タンパク質-リガンドドッキング計算、クロスリンクMSを組み合わせることで、ATPがHypCDの機能にどのように関与しているかを解析しました。これらの手法を通じて、ATPが実際にFe(CN)2COフラグメントの転移を促進するトリガーとして機能していることを発見しました。
ATP-triggered Fe(CN)2CO synthon transfer from the maturase HypCD to the active site of apo-[NiFe]-hydrogenase
Oliver, Lenz, Anna, Kwiatkowksi, Giorgio, Caserta, Anne-Christine, Schulz, Stefan, Frielingsdorf, Vladimir, Pelmenschikov, Kilian, Weisser, Adam, Belsom, Juri, Rappsilber, Ilya, Sergueev, Christian, Limberg, Maria-Andrea, Mroginski, Ingo, Zebger 2024-06-28 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-3dx2g?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 3: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
がん組織における過剰な銅を結合し、活性酸素種（ROS）の生成を触媒し、酸化ストレスを引き起こして細胞死に至らせる能力に基づいて、1,10-フェナントロリン（Phen）を含む複数の銅リガンドが抗がん目的で研究されています。しかし、Cu-Phen2のような銅ベースの薬剤の安定性とプロ酸化活性は、グルタチオン（GSH）やメタロチオネインなどの化合物の存在によって細胞内のほとんどの部位（例えば細胞質や核）で影響を受けます。これらの化合物はCu(II)をリガンドから還元して解離させ、酸化還元活性の低いCu(I)-チオレートクラスターを形成します。
新規性:
この研究では、リソソームの酸性化がCu-Phen2の抗がん活性において重要な役割を果たす可能性が示唆されました。また、GSHの存在下でのCu-Phen2によるROS生成が、リソソームの典型的な酸性pHで著しく加速されることが示されました。これは、リソソームを標的とすることが、銅ベースの薬剤の安定性と細胞毒性活性を向上させる革新的で効果的な戦略であることを示しています。
方法:
この研究の触媒機構は、密度汎関数理論（DFT）計算によって徹底的に調査され、1つのPhenリガンドが解離した後に形成されるPhen-Cu-GSHの三元錯体を含む重要な反応中間体種が明らかにされました。低温発光、UV-vis吸収、X線吸収分光法を含む分光測定によって、このような反応性の高い中間三元錯体の形成が裏付けられました。さらに、これらの測定結果は、より低いpHで観察される速いROS生成が、PhenとGSHの間のpH依存的な競争によるものであり、低pHではGSHによる解離と非活性化に対してCu-Phen2の安定性が高まることを明らかにしました。
Competition with glutathione explains the impact of lysosomal pH on the pro-oxidant and anticancer activity of the copper-phenanthroline complex
Enrico , Falcone, Peter, Faller, Vincenzo, Vigna, Hemma, Schueffl, Francesco, Stellato, Silvia , Morante, Bertrand, Vileno, Merwan, Bouraguba, Gloria, Mazzone, Olivier, Proux, Emilia, Sicilia, Petra, Heffeter 2024-06-28 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-zhswk?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 4: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
この最新のレビュー論文は、希少疾患に関する科学的進歩を総括することを目的としています。希少疾患は多様な障害のグループであり、個々の病気は珍しいものの、全体としては世界の人口の大きな割合に影響を及ぼしています。現在、世界的に約10,000の希少疾患が存在し、その80%が遺伝的起源であると特定されています。
背景として、この論文はCASコンテンツコレクションからのデータを基に、希少疾患研究の科学的進歩をまとめています。出版されている文献の風景を検討し、現在の進歩や開発に関する洞察を提供することを試みています。
新規性としては、希少疾患の分野における主要な概念の進化、遺伝的関連性、および希少疾患治療の主要な技術と開発パイプラインについて議論しています。特に、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、ハンチントン病、および重症筋無力症という3つの特定の希少疾患に焦点を当てています。これらの病気の病因は明らかにされつつありますが、治療法や予防治療は存在せず、症状の治療のみが可能です。
方法としては、希少疾患に関する現在の知識の進化する風景を広く概観し、課題を概説し、成長の機会を評価することで、残された課題を解決するための努力をさらに進めることを目的としています。
このレビューは、希少疾患の研究と治療開発における現在の動向を理解し、今後の研究方向性や治療法の開発に向けた機会を評価するための基盤となることを意図しています。
Rare diseases: Insights from landscape analysis of current research, spotlighting amyotrophic lateral sclerosis, Huntington’s disease, and myasthenia gravis
Rumiana, Tenchov, Kavita, Iyer, Janet, Sasso, Krittika, Ralhan, Jyotsna, Jotshi, Dmitrii, Polshakov, Ankush , Maind, Qiongqiong Angela , Zhou 2024-06-28 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-rkqvt?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 5: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
この最新論文の内容を背景、新規性、方法に分けて詳しく説明します。
背景:
血栓性障害は、世界中で健康を脅かす問題です。効果的な管理戦略の緊急性が強調されています。この研究は、バンジロウ（グアバ）の葉から抽出されたバイオアクティブ化合物が、血液凝固因子IXa（CFIXa）の阻害にどのような可能性を持つかを探るものです。CFIXaは、血液凝固過程において重要な役割を果たし、その活性を抑えることは血栓症の治療につながる可能性があります。
新規性:
この研究は、バンジロウの葉に含まれるバイオアクティブ化合物がCFIXaを阻害する効果について、in-silico（コンピュータ上のシミュレーション）方法を用いて探究しています。従来の研究では、バンジロウの葉が血液凝固に及ぼす影響については不明瞭でしたが、この研究はその曖昧さを埋めるものであり、血栓症の管理における新たな方向性を提示しています。
方法:
抽出と成分同定: エタノールマセレーション法によりバンジロウの葉から抽出物を得て、GC-MS（ガスクロマトグラフィー質量分析法）を用いてバイオアクティブ化合物を同定しました。
薬理動態の解明: SwissADMEを使用して、口内摂取や薬剤開発に適した薬理動態特性を持つ化合物を明らかにしました。
分子ドッキング: AutoDock Vinaを用いてCFIXaとの相互作用を調査しました。分子ドッキングは、化合物がCFIXaの活性部位にどのように結合するかを予測する手法です。
モデリングと活性部位の分析: pysimm/LAMMPSを用いてCFIXaをモデリングし、CastPで活性部位を特定しました。
実験条件の最適化: 高い溶媒濃度と低い表面積の条件で最高の収率（78.541g、39.27%）を得ました。
結果として、28種類の同定されたバイオアクティブ化合物のうち、主にテルペノイド類である7つの化合物が、口内摂取や薬剤開発に適した薬理動態特性を示しました。ドッキング解析により、これらの化合物がCFIXaと有利に結合すること（-7.6 : -5.3の結合エネルギー）が明らかになりました。この研究は、バンジロウの葉が血液凝固因子IXaの阻害剤として機能する可能性を示し、血栓性障害の管理における新たな道を開いています。
Docking-Based Computational Analysis of Guava (Psidium guajava) Leaves Derived Bioactive Compounds as Coagulation Factor IXa Inhibitor
Joseph, De Luna, Shanahi Chelledie, Gonzales, Jimuel Jan, Nuqui 2024-06-27 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-v0h7j?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 6: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景：
近年、高性能な小分子を生成するための新しい生成モデルの開発に向けた学術的および産業的な研究が盛んに行われています。従来のルールベースのアルゴリズム、例えば遺伝的アルゴリズム[Jensen, Chem. Sci., 2019, 12, 3567-3572]は、効率と有効性の両面でディープラーニングアプローチに匹敵することが示されてきました。以前の研究では、遺伝的アルゴリズムに品質多様性アーカイブを追加することで停滞問題を解決し、検索効率を大幅に向上させることが示されました[Verhellen, Chem. Sci., 2020, 42, 11485-11491]。
新規性：
本研究では、これらの洞察を拡張し、小分子に特化したカーネルの利用可能性[Griffiths, Adv. Neural. Inf. Process. Syst., 2024, 36]を活用して、品質多様性プロセスにベイジアン最適化を統合します。我々が「ベイジアンイルミネーション」と呼ぶこの新しい生成モデルは、標準の品質多様性最適化手法よりも、より多様な高性能分子を生成します。
方法：
ベイジアンイルミネーションは、ベイジアン最適化を品質多様性アーカイブに組み込むことで、探索空間内でのより効率的な検索を可能にします。これにより、既存の生成モデル、すなわちディープラーニングアプローチ、遺伝的アルゴリズム、標準の品質多様性手法と比較して、検索効率がさらに向上します。
結論として、本研究は、小分子のための新しい生成モデルとしてベイジアンイルミネーションを提案し、それが既存の手法に比べて優れた多様性と効率性を持つことを示しています。これは、小分子の設計と発見の分野において、新たな可能性を開くものです。
Bayesian Illumination: Inference and Quality-Diversity Accelerate Generative Molecular Models
Jonas, Verhellen 2024-06-27 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-tqf0x?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 7: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
最近の薬物発見の分野では、Csp3ハイブリダイズドモチーフの合成に対する需要が高まっています。これは、新しい薬物分子の発見が急務とされる中、薬物の探索プロセスを加速するためのより効率的な技術や合成ツールの開発が求められているためです。Csp3ハイブリダイズドモチーフは、炭素原子が四つの異なる置換基に結合している構造を持ち、薬物分子において多様性と複雑性を提供するため重要です。
新規性:
本論文では、Csp3富化されたビルディングブロックをオレフィンに対してGiese付加反応を用いて結合させ、Csp3-Csp3結合を形成するための全自動戦略を報告しています。これは、アルデヒド（非酸化還元活性種）を現場で電気活性のイミダゾリジンに変換し、これを光酸化還元触媒条件下で炭素中心のラジカルの前駆体として使用し、Fsp3（分割sp3）特性を持つビルディングブロックおよび生物活性化合物ライブラリーの合成を可能にする新しいプロトコルを開発した点に特徴があります。
方法:
開発された全自動プロトコルは、アルデヒドをイミダゾリジンにin-situ（反応容器内で）変換し、これを光酸化還元触媒の条件下でC中心のラジカルとして機能させることを可能にします。この方法により、Csp3富化ビルディングブロックの追加が自動化され、より効率的で再現性のある方法でCsp3-Csp3結合を形成することができます。このプロセスは、新しい薬物候補の迅速な同定とライブラリーの合成に寄与することが期待されます。
要するに、この研究は薬物発見のプロセスを加速するための新しい合成戦略を提供し、特にCsp3富化化合物の合成における新規かつ効率的な自動化プロトコルの開発を実現しています。
Automated One-pot Library Synthesis with Aldehydes as Radical Precursors
Jesus, Alcazar, Adrián , Luguera Ruiz, Brenda, Pijper, Maria Lourdes , Linares, Santiago , Cañellas, Stefano , Protti, Maurizio , Fagnoni 2024-06-27 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-xcjgq?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 8: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
この論文は、製薬分野で広く使用されている化学物質であるベンザルコニウムクロライド（BAC）に関連する環境および安全性の懸念についての概観を提供しています。
背景として、BACは抗菌作用を持つことから、消毒剤や保存料として多くの製品に使用されています。特に、医薬品の製剤における賦形剤としての利用が挙げられます。しかしながら、その使用に伴う潜在的な毒性や環境への影響が問題視されています。この論文では、BACの工業的な処理方法、薬剤組成物での使用、およびBACに関連する負の影響についての情報が網羅されています。
新規性としては、BACの製剤における濃度が通常0.05%以下であるため、賦形剤として使用された場合の投与量が比較的少ないという点が挙げられます。この低濃度でも、初回投与後に潜在的なアレルギー反応が発生する可能性があることに注目が集まっています。
方法として、BACの潜在的な副作用を克服するための代替アプローチが論文内で取り上げられています。具体的な代替方法としては、BACを含む製剤の使用を避ける、あるいはBACの濃度をさらに低減するといったアプローチが考えられます。また、BACの毒性や環境への影響を評価するための研究結果が紹介されており、これには環境中でのBACの挙動や分解過程、生物への影響などが含まれています。
論文全体を通して、BACの安全性と環境への影響を詳細に評価し、その使用に際してのリスクを最小限に抑えるための情報が提供されています。
A Short Overview of Benzalkonium Chloride in Pharmaceutical Sector: Safety, Environmental Impact and Alternatives
Hayder, Issa, Batool, Wali, Niga, Othman, Sara, Rashid, Sima, Hamid 2024-06-27 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-zfj3p?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 9: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景：
抗体薬物複合体（Antibody-drug conjugates, ADCs）は、特異的な抗体の選択性と細胞毒性薬剤の効果を組み合わせた新しいクラスの免疫複合体として治療上重要性が高まっています。しかし、ADCは設計上、システインやリジン残基へのペイロード（薬物成分）の結合により、複数の薬剤分子が結合したり、結合部位が異なるなどの製品の不均一性を生じさせる構造的特徴を導入します。この複雑さを解明するためには、最先端の質量分析（MS）機器が必要です。
新規性：
本研究では、中間サイズの質量分析（middle-down mass spectrometry, MD MS）戦略を用いて、システインベースのADCミミックのペイロード結合部位を明確に特定することを目的としています。従来のMS2実験では結合部位の完全なマッピングができなかったのに対し、プロトン移動荷電低減（Proton transfer charge reduction, PTCR）を用いた単一のMS3実験が、異性体を含むすべての変更されたADCサブユニットにおいてこの目標を達成するのに十分であることが示されました。
方法：
研究では、異なるイオン活性化技術によって得られた豊富なフラグメンテーション質量スペクトルを生成するMD MSを利用しています。しかし、スペクトルの混雑により、ペイロード結合部位の正確な位置を示すフラグメントイオンが検出されないことがあります。PTCRはフラグメントイオンスペクトルを大幅に単純化し、以前は抑制されていた製品イオンの信号を明らかにすることができます。本研究では、PTCRを使用して、可変的な薬物対抗体比を持つシステインベースのADCミミックを調査し、ペイロード結合部位の明確な局在化を目指しています。さらに、PTCRに続く異なるイオン活性化技術の結果を組み合わせることで、結合部位の割り当てに対する信頼性がさらに強化されました。
Enhanced payload localization in antibody-drug conjugates using a middle-down mass spectrometry approach with proton transfer charge reduction
Luca, Fornelli, Linda, Lieu, Cynthia, Nagy, Jingjing, Huang, Christopher, Mullen, Graeme, McAlister, Vlad, Zabrouskov, Kristina, Srzentić, Kenneth, Durbin, Rafael, Melani 2024-06-27 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-qm5lh?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 10: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景：
テロメラーゼ逆転写酵素（TERT）の発現は、がんの特徴の1つであり、テロメアの長さと整合性を維持し、細胞の無限の増殖能力を可能にします。しかし、TERTは、逆転写酵素としての機能の他にも、細胞の成長と生存を支援する複数の酵素依存的および非依存的機能を持っています。これにはDNA損傷応答の強化が含まれます。TERTの逆転写酵素活性を阻害する薬剤はテロメアの伸長を防ぐことができますが、がん治療への抵抗性を媒介する他のTERT機能を制限することはできません。
新規性：
この問題に対処するために、研究者たちは構造に基づいた設計、モジュラーシンセシス、生化学的アッセイを用いて、がん細胞内のTERTをプロテアソーム分解に導くプロテオリシスターゲティングキメラ（PROTAC）を開発しました。これにより、TERTの活性部位を標的とする共有結合型阻害剤NU-1とVHL E3リガーゼリガンド(S,R,S)-AHPCを結合させたPROTACであるNU-PRO-1が生み出されました。
方法：
NU-PRO-1はがん細胞に適用され、VHL依存的かつプロテアソーム依存的なTERTの一時的な分解を誘導しました。NU-PRO-1は自体ではDNA損傷を誘発しませんでしたが、放射線照射後のDNA修復をNU-1と比較してさらに遅らせる作用を持ちました。TERT分解PROTACは、TERTの非触媒的機能の新しい化学的プローブを提供し、現在のテロメラーゼ阻害剤の限界を克服し、がん治療薬としての可能性を持っています。
Telomerase Reverse Transcriptase Degradation via a Rationally Designed Covalent Proteolysis Targeting Chimera
Grant, Frost, Karl, Scheidt, Stephen, Kron, Yue, Liu 2024-06-27 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-t9pdh-v3?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 11: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
アデノ随伴ウイルス（AAV）は、人間において病原性がないため、新興の遺伝子治療のための一般的なベクターとして使用されています。AAVのカプシド（ウイルスの外殻）を構成する主要なタンパク質は、VP1、VP2、VP3であり、これらは分子量が59 kDaから81 kDaの範囲にあります。これらのタンパク質の構造と機能の詳細な解析は、AAVベクターを用いた遺伝子治療の効率と安全性を向上させるために重要です。
新規性:
本研究では、これらのウイルスタンパク質に対してトップダウン質量分析法を適用し、高いシーケンスカバレッジを達成しました。従来の方法では、大きなタンパク質のシーケンス決定は難しく、またタンパク質断片の信号が重なることが多いために解析が複雑になります。しかし、本研究ではガスフェーズ反応を利用してプロダクトイオンの重複を減少させることで、30 kDa以上のタンパク質のシーケンス決定において、解釈しやすいフラグメンテーション質量スペクトルを得ることができるという改善点を示しました。
方法:
研究では、水親和性相互作用液体クロマトグラフィー（HILIC）を用いてタンパク質をクロマトグラフィー的に分離し、その後高解像度オービトラップフーリエ変換質量分析（FTMS）を用いてガスフェーズで特徴付けました。タンパク質のシーケンスカバレッジを向上させるために、補完的なイオン解離方法が利用されました。特に、オービトラップアセンドバイオファーマトライブリッド質量分析計を使用してプロトン移動チャージリダクションを行い、プロダクトイオン信号の重複を減少させることで、各VPタンパク質のシーケンスカバレッジを大幅に向上させることができました。VP3の場合、シーケンスカバレッジは約40%に達しました。
これらの結果は、ガスフェーズ反応を操作してプロダクトイオンを整理することで、30 kDaを超えるタンパク質のシーケンス解析における改善が達成できることを示しています。これにより、AAVを用いた遺伝子治療のためのベクター開発において、より詳細なタンパク質の構造解析が可能になります。
Top-down mass spectrometry analysis of capsid proteins of recombinant adeno-associated virus using multiple ion activations and proton transfer charge reduction
Luca, Fornelli, Jake, Kline, Jingjing, Huang, Linda, Lieu, Kristina, Srzentić, David, Bergen, Christopher, Mullen, Graeme, McAlister, Kenneth, Durbin, Rafael, Melani 2024-06-27 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-0jf0s?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 12: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
この論文の内容を背景、新規性、方法などに分けて詳しく説明します。
背景:
RNAを標的とする分子の発見は、疾患の治療や生物学的プロセスの理解において重要です。RNAに結合し機能を制御する小分子は、新しい治療薬の開発につながる可能性があります。リボスイッチは、代謝産物に応答して遺伝子の発現を調節するRNAの一部であり、特定のリガンドと結合することで構造変化を起こし、遺伝子発現を調節します。TPP、SAM、FMNリボスイッチは、それぞれチアミンピロリン酸、S-アデノシルメチオニン、フラビンモノヌクレオチドに結合することで知られています。
新規性:
本研究では、分子ドッキングを用いた新しいRNA標的分子の発見に関する最初期の応用例の一つを提示しています。これまで主にタンパク質標的に対して使用されていた分子ドッキング技術を、RNA標的分子の発見に応用することで、新たな可能性を探っています。
方法:
研究では、独自のドッキングプログラムであるFITTEDを使用して、TPP、SAM、FMNリボスイッチに対する独立したバーチャルスクリーニングキャンペーンを実施しました。予測されたドッキングスコアとポーズに基づき、商業ライブラリから14〜20の化合物を選択し、それらのリボスイッチへの結合を表面プラズモン共鳴(SPR)によって実験的に評価しました。その結果、2つの化合物がTPPリボスイッチおよびFMNリボスイッチに対して高い特異性と用量依存的な結合を示し、実験によりKD値（解離定数）がそれぞれ170μMと220μMであることが判明しました。
結論:
この研究は、核酸標的分子の発見に向けてドッキングプログラムを修正し適用することの有望さを強調しています。RNA標的分子のスクリーニングにおける分子ドッキング技術の応用は、新規治療薬の開発に寄与する可能性を示唆しています。
Docking-based Virtual Screening for the Discovery of RNA-targeting Molecules: Identification of Selective Riboswitch Binding Ligands
Nicolas, Moitessier, Maureen, McKeague, Julia, Stille, Nathania, Takyi, Omma, Ayon, Maira, Rivera, Thershan, Satkunarajah, Joshua, Pottel, Anthony, Mittermaier 2024-06-26 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-x6n6s?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 13: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景：
ナノザイムは、天然ペルオキシダーゼの代替として色素アッセイで有望視されていますが、触媒効率が低いことが問題となっている場合があります。ナノザイムベースのアッセイで信号強度を高める様々な戦略が存在する中で、基質の最適化はあまり探求されていません。ほとんどの研究では、スタンダードな酢酸ナトリウムバッファーや市販の基質（ホースラディッシュペルオキシダーゼに最適化されたもの）を使用しており、異なるナノザイムの独自の触媒特性を見落としています。
新規性：
本研究は、3,3',5,5'-テトラメチルベンジジン（TMB）を基にした基質組成の体系的な最適化を四つの一般的なナノザイム（酸化鉄、LaNiO3、MnをドープしたCeO2、プラチナナノ粒子）に対して行いました。これにより、基質組成がナノザイムベースのアッセイの開発における標準的な最適化ステップであるべきだと提案しており、成分が明らかにされていない市販の基質の使用は避けるべきだと主張しています。
方法：
LaNiO3には酢酸ナトリウムバッファーが適していることがわかりましたが、他のナノザイムについては代替バッファーが信号強度を41-68％向上させることが明らかになりました。さらに、イオン強度、有機共溶媒の種類と濃度、TMB/H2O2濃度の最適化により、信号強度、分析感度、アッセイ時間が改善されました。また、基質の最適化中に遭遇する一般的な問題点を特定し、潜在的な解決策を提案しています。
この研究は、ナノザイムの特性に合わせた基質組成の重要性を明らかにし、ナノザイムベースのアッセイの感度と効率を向上させるための具体的な方法論を提供しています。
Enhancing Nanozyme-Based Colorimetric Assays by Optimizing Substrate Composition
Pavel, Khramtsov, Rishat, Valeev, Marina, Eremina, Mikhail, Rayev 2024-06-26 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-prpb7?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 14: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
バイオオーソゴナルなテトラジン誘発型クレイヴェージは、トランス-シクロオクテン（TCO）にリンクされたペイロードの放出において、薬物デリバリーや特にクリック切断可能なADC（抗体薬物複合体）で広範に利用される可能性を秘めています。しかし、クリニックへの応用は、クリック反応性とペイロード放出収量との間に逆相関が存在するために妨げられています。これは、体内でのTCO反応を完了させ、十分なペイロード放出を達成するために、比較的反応性の低いテトラジンを高用量で使用する必要があることを意味しています。
新規性:
本研究では、高反応性のビス-(2-ピリジニル)-テトラジンを使用した際の低いペイロード放出の主な原因が、最初に形成される4,5-ジヒドロピリダジン生成物の安定性にあることを報告しています。これは、放出をもたらす1,4-ジヒドロピリダジン異性体への異性化を妨げるものです。効率的な異性化とペイロード排除が、オルト位に水素結合性のヒドロキシルまたはアミド基を持つビス-ピリジニル-テトラジンを用いることによって達成できることを実証しました。この方法により、18倍以上反応性の高いテトラジンを用いても、96%の高い放出収量を達成することができました。
方法:
本研究では、新しいテトラジンをマウスにおけるクリック切断可能なADCの腫瘍内活性化に応用しました。新しいテトラジンは、以前に必要だった用量よりも約10倍から20倍低い用量で、ほぼ定量的なADC変換を実現し、強力な治療反応を引き起こしました。
総括すると、本研究は、高いクリック反応性とペイロード放出収量を両立させることで、薬物デリバリーシステムの効率と効果を大幅に向上させる新しいテトラジン誘発型クレイヴェージ戦略を提案しています。これは、低用量での治療が可能となり、患者への負担軽減や副作用の低減に繋がる可能性があります。
Ortho-functionalized pyridinyl-tetrazines - breaking the inverse correlation between click reactivity and cleavage yields in click-to-release
Marc, Robillard, Ron , Versteegen, Raffaella, Rossin, Freek, Hoeben, Ivo, Filot, Arthur, van Onzen, Henk, Janssen 2024-06-26 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-fvjn1-v2?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 15: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
この研究は、植物抽出物からのフィトコンスティチュエントを活用し、合成的手法を駆使して、効能を高め、耐性の可能性を低減することを目的としています。背景として、多剤耐性を持つ細菌に対して新たな抗菌剤の開発が急務であり、植物由来の化合物が新しい薬剤の源として注目されています。
新規性に関して、本研究は3つの戦略を提案しています。1つ目は、単一または複数の植物抽出物を酸や触媒のような試薬と反応させること、2つ目は、効果が不十分な薬剤と植物抽出物を組み合わせて抗菌効果を高める構造変化を誘導すること、3つ目は、目的の病気にもともと使用されていない薬剤と植物抽出物を組み合わせて新しい構造機能を探求することです。
方法論については、植物抽出物の品質と効果を保証するために、慎重な収穫、前処理、抽出プロセスが行われました。特定のフィトコンスティチュエントを分離するために様々な抽出方法と溶媒が使用され、その後クロマトグラフィーを用いてさらに精製しました。ATR-FTIR、GC-MS、および関連文献からの抗菌結果を用いてこれらの戦略を検証しました。
実際の成果としては、バナジウムやカロトロピス・プロセラの抽出物を抗生物質と組み合わせた際に、耐性菌に対して抑制ゾーンが顕著に増加する相乗効果が観察されました。GC-MS分析により、抗がん特性を持つことが知られている多数の生物活性化合物が同定され、抗菌効果を超えた潜在的な応用が示唆されました。
この研究は、革新的な組み合わせアプローチが、抗菌特性を強化した新しい化合物を生み出す可能性を示し、植物抽出物が薬剤発見と開発において持つ潜在力を強調しています。また、自然由来の製品を活用して多剤耐性と戦うことの約束を強調し、製薬アプリケーションにおける先進的な研究と開発への道を開くものです。
Transformative Natural Product-Drug Combinations Pioneering Techniques for Enhanced Efficacy Against Drug-Resistant Pathogens for drug discovery and development.
Mathew, Gideon 2024-06-26 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-0kks1-v2?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 16: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
自然界には、多様で生物活性を持つポリケチドが存在し、これらはポリケチドシンターゼ（PKS）と呼ばれる多機能の「アセンブリライン」酵素複合体によって組み立てられます。20世紀後半から、PKSのアセンブリラインを解読し、再構成および「再プログラム」する試みがいくつか行われてきました。これらの研究は、バイオ燃料やプラットフォーム化学物質などの貴重な物質を生成することを目的としています。PKSの生合成論理を習得することで、これらの酵素を持続可能な化学生産のためのスケーラブルなバイオカタリストに発展させる可能性があります。
新規性:
本研究では、マイコバクテリウム・チューベルクロシス（Mycobacterium tuberculosis、Mt）由来のPKS12という従来とは異なる「モジュラー・イテレーティブ」PKSの最初のモジュールを改変し、2-メチルゲルベルト脂肪（lipids）の生産に向けて再利用しました。これらの脂肪は産業界で広く応用されています。改変されたモジュール（[M1*]と命名）のロバストな組換え発現と精製方法を確立し、C13-C21の範囲のいくつかの2-メチルゲルベルト様脂肪の合成におけるその合成的有用性を実証しました。
方法:
さらに、隣接するβ-ケトアシルシンターゼ（KS）のプロミスキュアスなチオエステラーゼ（TE）活性を利用して、[M1*]に結合された縮合産物をワンポット生合成カスケードで放出することを研究し、適用しました。最終的に、大腸菌の脂肪酸CoAシンターゼFadDを[M1*]に結合させることで、ローリック酸から主要なターゲット化合物である2-メチルテトラデカン酸を生成することができ、安価な脂肪酸から貴重な脂肪を導出する可能性を示しました。
この研究は、[M1*]が産業上有用なゲルベルト様化学物質を生成する生合成的な可能性を示すとともに、持続可能な化学製造のためのPKSモジュールの広範な探索と応用に寄与しています。
Repurposing a Fully-Reducing Polyketide Synthase for 2-Methyl Guerbet-like Lipid Production
Michael Andrés, Herrera, Stephen, McColm, Louise-Marie, Craigie, Joanna, Simpson, Fraser, Brown, David, Clarke, Reuben, Carr, Dominic, Campopiano 2024-06-25 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-0lrh8?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 17: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
セスキテルペン合成酵素は、多様な環化機構を持ち、アミノ酸の変更がその機構をどのように変えるかについての理解が限られているため、特定の代替生成物を形成するようにエンジニアリングすることは大きな課題です。セスキテルペンは、多様な生物活性を持ち、医薬品や香料などに利用される重要な化合物群です。
新規性:
この研究では、原子レベルのシミュレーションとサイト指向変異導入（site-directed mutagenesis）を組み合わせることで、selina-4(15),7(11)-diene合成酵素（SdS）をエンジニアリングし、最終的な反応性カルボカチオンが活性サイトに閉じ込められた水分子によって消去され、複雑な水酸化セスキテルペン（selina-4-ol）が形成されるようにしました。これは、特定の水酸化セスキテルペンを意図的に生産するためのテルペン合成酵素のシミュレーションガイドされたエンジニアリングの可能性を示しています。
方法:
まず、SdSのG305E変異体が20%のselina-4-olを生産することが確認されました。酵素-カルボカチオン複合体のモデリングに基づいて、pHを変えることでselina-4-olの生産をさらに向上させることができると示唆されました。実際に、pH 6.0ではselina-4-olが主要生成物（48%）となりました。次に、SdS G305E変異体およびメバロン酸経路からの遺伝子をバクテリアBL21(DE3)細胞に組み込み、バッチ発酵によるselina-4-olの生産を10 mg/Lのスケールで実証しました。
これらの結果は、特定の複雑な水酸化セスキテルペンを生産するためのテルペン合成酵素のシミュレーションガイドされたエンジニアリングの機会を強調しています。
Simulation-guided engineering enables a functional switch in selinadiene synthase towards hydroxylation
Marc W., Van der Kamp, Prabhakar L., Srivastava, Sam T., Johns, Angus, Voice, Katharine, Morley, Andrés M., Escorcia, David J., Miller, Rudolf K., Allemann 2024-06-25 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-gzzlg-v2?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 18: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
電圧イメージングは、伝統的な細胞生理学を探る方法である電極ベースのパッチクランプ技術に重要な補完を提供します。関連するCa2+イメージングとは異なり、電圧イメージングは生体電気の変化を直接視覚化することができます。この研究では、電圧イメージングにおいて、硫酸化シリコンローダミン系染料（ベルケリーレッドセンサーオブトランスメンブレンポテンシャル、BeRST）の使用を探っています。
新規性:
この研究では、BeRSTのジメチルアニリンをジエチルアニリン基で置換することによって、BeRSTをdiEt BeRSTに変換する効果を探りました。新しいVF染料であるdiEt BeRSTは、100 mVあたり40% ΔF/Fの電圧感度を持ち、元のBeRST染料の感度30% ΔF/Fに比べて33%の増加を示しています。
方法:
diEt BeRSTは、BeRSTに比べて細胞内の明るさが約20%しかないことが分かりましたが、これはdiEt BeRSTの溶解度が低い（300 μM）ためと考えられます。BeRSTの溶解度は800 μMです。しかし、この低い細胞内明るさにもかかわらず、diEt BeRSTは複数のニューロンからの自発的および誘発された活動電位を、同時に、そして単一の試行で記録することができます。ファー・レッドの励起と放出プロファイルにより、diEt BeRSTはCa2+感受性のあるオレゴングリーンBAPTA（OGB）のような既存の細胞生理学の指標と併用することができます。海馬ニューロンでは、同時に行われる電圧とCa2+イメージングにより、従来のCa2+イメージング方法では解決できないニューロンのスパイキングパターンと頻度を明らかにしています。
この研究は、シリコンローダミンベースのBeRST指標における電圧感度と明るさを定義する構造的特徴を記述する第一歩を表しています。
Improved sensitivity in a modified Berkeley Red Sensor of Transmembrane potential
Evan W., Miller, Marisol X., Navarro, Nels C., Gerstner, Soren M., Lipman, Gabby E. , Dolgonos 2024-06-25 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-c5qdc?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 19: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
炭水化物は生体高分子の主要なクラスの一つですが、その振動分光学的研究は、スペクトルが非常に混雑しており、顕著なマーカー振動が欠けているため、まだ少ないです。最近、我々はチオシアン酸にラベル付けされたグルコースを導入し、炭水化物の2D-IR分光法における振動レポーターグループの使用を示しました。
新規性:
この研究では、先行研究を拡張し、炭水化物の振動レポーターとしてアジド基の性能を明らかにしています。クリック化学での応用が起源となるアジドにラベル付けされた炭水化物は容易に入手可能です。我々は、水中でアジドにラベル付けされたグルコース、ガラクトース、アセチルグルコサミン、ラクトースをIRおよび2D-IR分光法を用いて特徴づけました。
方法:
我々の研究では、これらの吸収プロファイルが主にリング上のラベリング位置によって決定されることを発見しました。しかし、同じラベリング位置のサンプル間にも追加の変動が観察されました。さらに、これらの使用が生物学的に関連する濃度で実行可能であることも示しています。
要するに、この研究は炭水化物の2D-IR分光法におけるアジド基を振動レポーターグループとして使用することの可能性を探るものであり、ラベリング位置による吸収プロファイルの違いや、同じラベリング位置であっても炭水化物によって異なる吸収特性があることを明らかにしています。そして、これらの手法が生物学的に重要な濃度で使用可能であることを実証しています。
2D-IR spectroscopy of azide-labeled carbohydrates in H2O
Henrike M., Müller-Werkmeister, Philip, Gasse, Till, Stensitzki 2024-06-25 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-51zzb?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 20: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
この最新の研究論文は、大麻の精神活性成分であるTHCの標的タンパク質であるCB1受容体と結合する新しい合成カンナビノイドを同定するための研究です。
背景：
CB1はGタンパク質共役受容体クラスの一員で、THCの標的とされています。これまでの研究では、CB1受容体への結合に関する実験的データが報告されていましたが、それらのデータを基に、小分子のCB1親和性を予測するモデルの構築が求められていました。
新規性：
研究者たちは、既存のカンナビノイドに関する実験的結合データを用いて、in silico（コンピュータ上でのシミュレーション）モデリングを行い、CB1親和性の予測モデルを構築しました。このモデルは、分子の相対的な疎水性に対する補正係数を取り入れることで、これらの分子の結合を正確に記述することが可能になります。これは、リガンドが溶媒ではなく膜から受容体に入るという実験的証拠と組み合わされています。
方法：
著者たちは、THCのホモログ（類似構造を持つ分子）に関する分子動力学シミュレーションを行い、CB1受容体の長時間スケールの構造変化をモデリングしました。これにより、部分的なCB1アゴニストの作用機序を提案しています。さらに、親和性モデルとアゴニズム/アンタゴニズムのメカニズムを組み合わせることで、新規カンナビノイドの効果的な振る舞いと効力を計算上で予測することが可能になります。
結論：
この研究は、新しい合成カンナビノイドの活性を増加させるために、CB1受容体との結合を予測するための新しい手法を提案しています。この手法は、実験的なデータと計算化学のアプローチを組み合わせることで、新規カンナビノイドの潜在的な医薬品としての価値を予測するための有効なツールとなる可能性があります。また、この研究はいくつかの新規カンナビノイドについての予測も行っており、その結果は今後の実験的検証に役立つでしょう。
A mechanistic model explaining ligand affinity for, and partial agonism of, cannabinoid receptor 1
John, Trant, Fred, Shahbazi, Daniel, Meister, Sanam, Mohammadzadeh 2024-06-25 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2023-mbr7t-v3?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 21: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
FEgrowは、タンパク質の結合ポケットにおける一連の化合物を構築するためのオープンソースソフトウェアパッケージです。特定のリガンドコアとレセプター構造に対して、ハイブリッド機械学習/分子力学のポテンシャルエネルギー関数を使用して、提供されたリンカーと官能基の生物活性コンフォーマーを最適化します。
新規性:
この論文では、FEgrowに新しい機能が追加されたことを紹介しています。これにより、化合物の提案を自動的に、並列的に、そして迅速に構築およびスコアリングすることが可能になり、自動で新規設計（de novo design）に使用することができます。アクティブラーニングとのワークフローをインターフェースすることで、可能なリンカーや官能基の組み合わせ空間を効率的に検索する効率を向上させます。また、結晶化フラグメントによって形成された相互作用を化合物設計のスコアリングに利用し、オンデマンド化学ライブラリから入手可能な分子で化学空間をシードするオプションを導入しています。
方法:
SARS-CoV-2の主要プロテアーゼをターゲットとして、フラグメントスクリーニングからの構造情報のみを使用し、COVID Moonshotの努力によって発見された分子と高い類似性を持ついくつかの小分子を、完全に自動化された方法で同定しています。最終的に、19の化合物設計を注文してテストし、そのうち3つが蛍光ベースのMproアッセイで弱い活性を示していますが、購入する化合物の優先順位付けをさらに最適化するための作業が必要です。
要約すると、FEgrowは機械学習と分子力学を組み合わせた手法を用いて、新規化合物の設計と最適化を行うソフトウェアであり、新機能によりデータベースからの化合物の自動生成と評価が可能になり、SARS-CoV-2の主要プロテアーゼに対する有望な候補を特定したということです。また、実際の生物活性試験において、いくつかの化合物が活性を示したものの、さらなる改良が必要であることも明らかにしています。
Active learning driven prioritisation of compounds from on-demand libraries targeting the SARS-CoV-2 main protease
Daniel, Cole, Ben, Cree, Siddique, Amin, Akane, Kawamura, Mateusz, Bieniek 2024-06-24 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-xczfb?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 22: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
計算薬物発見におけるバーチャルスクリーニングキャンペーンでは、生物活性の予測が不可欠です。モデルのアーキテクチャや特徴の進化にもかかわらず、関連する訓練データの希少性と品質は大きな障壁となっています。特に、変異特異的な生物活性を理解するために重要な遺伝的変異のアノテーションはしばしば見過ごされがちです。ChEMBLのような公共の生物活性データベースによる主要な取り組みが行われていますが、これらも課題を抱えています。
新規性:
本論文では、生物種、タンパク質ファミリー、個々のターゲット、特定の変異体にわたる遺伝的変異に対してテストされた生物活性データの範囲と分布について、初めて詳細に特徴づけています。ChEMBLデータベースの遺伝的変動性の風景を詳細に描写し、タンパク質のアミノ酸置換が生物活性データの分布やモデリングに及ぼす範囲と影響を明らかにしています。
方法:
さらに、本論文では、興味のある任意のタンパク質に対してここで説明されている分析を複製し、モデリングにおけるデータの品質に関する情報に基づいた意思決定を支援するために、広範な分析リソース（Pythonパッケージとノートブック）と変異体でアノテートされた生物活性データセットを提供しています。最後に、データが豊富なタンパク質について、望ましい変異体間の生物活性プロファイルを持つ化学空間の変異体やサブセットを抽出する潜在能力が示されています。このアプローチは、より信頼性の高い生物活性モデリングに寄与し、ノイズの削減を助け、計算薬物発見における意思決定に情報を提供します。
Excuse me, there is a mutant in my bioactivity soup!
A comprehensive analysis of the genetic variability landscape of bioactivity databases and its effect on activity modelling
Olivier J. M., Béquignon, Marina, Gorostiola González, Emma, Manners, Anna, Gaulton, Prudence, Mutowo, Elisabeth, Dawson, Barbara, Zdrazil, Andrew R., Leach, Adriaan P., IJzerman, Laura H., Heitman, Gerard J. P., van Westen 2024-06-24 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-kxlgm?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 23: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
シトカラシンB（CB）はアクチン重合を阻害する作用が知られていますが、その構造活性関係（SAR）をより包括的に理解するために、本研究が行われました。アクチンのモノマーに対するCBのバーチャルドッキングを通じて、CBの機能基がアクチンの結合ポケットにある残基アミノ酸との相互作用に関与していることが明らかになりました。
新規性:
本研究では、アクチン重合阻害におけるCBの効果に関与する可能性が高い機能基（isoindolone核のNH基（N-2）、C-7およびC-20のヒドロキシ基）を同定しました。これにより、これらの機能基を化学修飾することで、CBの導出体CB1-CB4を合成し、その生物活性を分析する新たなアプローチが提案されました。
方法:
CBのC-7、N-2、およびC-20の位置に化学修飾を施し、得られた導出体CB1-CB4の生物活性をマウスのL929線維芽細胞を用いて評価しました。また、ヒトの骨肉腫細胞（U-2OS）に対する短期および長期の治療がアクチンネットワークに及ぼす影響を変動的に観察し、多核化の誘導を伴うことがあることを確認しました。C-20およびN-2にアセチル化を施した導出体は細胞内でゆっくりと変換され、高い細胞毒性を持つCBになることが示されました。
まとめ:
この研究は、CBのアクチン重合阻害における効力にはC-7のヒドロキシ基とN-2のNH機能が重要であることを強調しています。また、化学修飾によって得られた導出体は、CBと比較して減少したまたは無毒性を示し、アクチンネットワークに対する影響は導出体によって異なることが示されました。
Comprehensive cell biological investigation of cytochalasin B derivatives with distinct activities on the actin network
Philipp, Klahn, Mervic D. , Kagho, Katharina, Schmidt, Christopher, Lambert, Thomas, Kaufmann, Lili, Jia, Jan, Faix, Klemens, Rottner, Marc, Stadler, Theresia, Stradal 2024-06-24 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-qlj57-v2?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 24: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景：
ナノ粒子の表面に形成される生体分子コロナの存在とその役割は、最初は合成ナノ粒子で観察されましたが、最近では生体由来のナノ粒子、特に細胞外小胞（extracellular vesicles, EVs）においても認識され始めています。細胞外小胞は、赤血球や胎盤間葉系間質細胞（placental mesenchymal stromal cells）など様々な細胞から分泌され、生体内で情報伝達などの重要な役割を果たしています。これらの細胞外小胞が人間の血漿中に分散した際に形成される生体分子コロナは、細胞外小胞のアイデンティティや機能を決定する上で重要な要因となります。
新規性：
本研究では、赤血球由来および胎盤間葉系間質細胞由来の細胞外小胞の生体分子コロナ形成を追跡するための新しい手法を開発しました。この手法は、蛍光相関分光法（Fluorescence Correlation Spectroscopy, FCS）に基づいており、生理的条件下でのコロナダイナミクスをその場で研究することが可能です。
方法：
開発された手法を使用して、人間の血漿中で分散した細胞外小胞上での生体分子コロナの形成を追跡しました。FCSは、蛍光による信号の変動を分析することで、細胞外小胞のサイズやコロナ形成に関与する分子の動態を測定することができます。
結果：
研究結果から、赤血球由来の細胞外小胞と胎盤間葉系間質細胞由来の細胞外小胞は、異なるコロナダイナミクスを示すことが明らかになりました。具体的には、赤血球由来の細胞外小胞がより多くのタンパク質との交換を行っていることが示されました。これは、生体分子コロナのダイナミクスが細胞外小胞の細胞起源に関連している可能性を示唆しており、循環する細胞外小胞を特徴づける異質性、そしておそらくはバイオナノスケールのアイデンティティの追加レベルを明らかにしています。
Extracellular vesicles of different cellular origin feature distinct biomolecular corona dynamics
Annalisa, Radeghieri, Angelo, Musicò, Andrea, Zendrini, Santiago, Gimenez Reyes, Valentina, Mangolini, Lucia, Paolini, Miriam, Romano, Andrea, Papait, Antonietta Rosa, Silini, Paolo, Di Gianvincenzo, Arabella, Neva, Ornella, Parolini, Camillo, Almici, Sergio, Moya, Paolo, Bergese, Marina, Cretich 2024-06-24 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-65x2m-v4?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 25: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景：
非小細胞肺癌（NSCLC）において、EGFR（上皮成長因子受容体）の古典的な変異（L858Rまたはエクソン19の欠失）を持つ患者に対するEGFRチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）の第一世代、第二世代、第三世代が有効であることが確認されています。しかしながら、治療中にEGFRキナーゼドメインに追加の変異が生じることで、TKI抵抗性を獲得し、病気の進行が起こることが問題となっています。特に、T790MとC797Sの両方の抵抗性変異を持つEGFR変異体は、承認されているすべてのEGFR TKIに対して耐性を示します。
新規性：
本研究では、物理学に基づいた計算主導のリード同定アプローチを用いて、T790MとC797Sの両方を持つ古典的なEGFR変異に対して可逆的に阻害する、構造的にユニークなイミダゾ[3.2-b]ピラゾール誘導体を特定しました。これらの化合物は、EGFR WT（ワイルドタイプ）を避けることで、既知のEGFR WTが引き起こす皮膚毒性を避けることができます。
方法：
イミダゾ[3.2-b]ピラゾール誘導体のプロファイリング中に、CYP3A4/5の時間依存的阻害（TDI）を引き起こすバイオアクティベーションのメカニズムを解明し、バイオアクティベーションを抑制し、TDIリスクを軽減するための鍵となる修正を見出しました。代表的なリード化合物31は、生化学アッセイにおいてEGFR L858R/T790M/C797SをKi = 2.1 nMで阻害し、Ba/F3細胞アッセイにおいてEGFR del19/T790M/C797SをIC50 = 56.9 nMで阻害しました。また、31の重水素化アナログ（38）は、Ba/F3 EGFR del19/T790M/C797S CDXモデルにおいて、50 mg/kg BIDで47％、100 mg/kg BIDで92％の用量依存的な腫瘍成長抑制を示しました。
Discovery of a Novel Mutant-Selective Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitor Using in silico Enabled Drug Discovery Platform
Hideyuki, Igawa, Zef A., Konst, Eric , Therrien, Mee, Shelley, Pieter H., Bos, Ana, Negri, Andreas, Verras, Jiaye, Guo, Markus, Dahlgren, Adam, Levinson, Brendan T., Parr, Suresh E., Kurhade, Prashant, Latthe, Rajesha, Shetty, Sridhar, Santhanakrishnan, Katherine, Amberg-Johnson, Alan, Futran, Christian, Atsriku, Robert, Pelletier, Zhijian, Liu, Jeffery A., Bell, Sathesh, Bhat, Mats, Svensson, Aleksey I., Gerasyuto, Heidi , Koldsø 2024-06-21 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-5rzt9-v2?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 26: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景：
Clostridioides difficileは、命に関わる重篤な腸内感染を引き起こす細菌であり、その感染症状は細菌が分泌する毒素によって引き起こされます。この毒素の病原性は、細胞内分子であるイノシトールヘキサキスホスフェート（IP6）によって調節されています。IP6は毒素のシステインプロテアーゼドメイン（CPD）に結合し、自己プロテオリシスを誘発し、細胞質内で毒性因子を解放します。
新規性：
研究チームは、毒素の摂取前に腸管内で自己プロテオリシスを誘発し、病原性を回避することを目的とした、第二世代のIP6アナログを開発しました。これらのアナログは、細胞外カチオン濃度において溶解性があり、IP6よりも負の電荷を多く持っているため、CPDへの親和性と安定性が向上し、毒素の自己プロテオリシスを促進します。
方法：
研究チームは、チオリン酸および硫酸を含むIP6アナログのパネルを合成し、これらの毒素への結合親和性、自己プロテオリシスの誘発、およびカチオンとの相互作用を特徴付けました。最も有望な候補は、細胞外カチオン濃度において溶解性があり、IP6とは異なります。IP6アナログはIP6よりも負の電荷が多く、CPDの親和性と安定性を向上させ、毒素の自己プロテオリシスを強化します。研究データは、チオリン酸バイオミメティックスを用いたIP6の最適化が、天然のリガンドよりも毒素の自己プロテオリシスを誘発する能力が高いことを示しており、さらなる体内での研究を正当化しています。
Structure-activity relationship of inositol thiophosphate analogs as allosteric activators of Clostridioides difficile toxin B
Bastien, Castagner, Rebecca, Cummer, Félix, Grosjean, Raphaël, Bolteau, Seyed Ehsan, Vasegh, Liam, Keogh, Simon, Veyron, Jean-François, Trempe 2024-06-21 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-2cf6g-v2?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 27: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
キナーゼは魅力的な薬剤標的ですが、高い選択性を持つキナーゼ阻害剤の設計は依然として困難です。選択性は、キナーゼのパネルに対して評価されることもありますが、より望ましいのは複雑なプロテオーム内での評価です。ターゲットに光親和性ラベリングを可能にするプローブは、このプロセスを促進することができます。
新規性:
本論文では、いくつかのキナーゼ阻害剤や薬剤、薬候補に見られるイミダゾピラジン骨格に基づく光親和性プローブについて報告しています。これらのプローブは、キナーゼ阻害剤の設計において高い選択性を達成する上で新たなアプローチを提供する可能性があります。
方法:
化学プロテオミクスの実験を通じて、異なるプローブ間で様々なオフターゲットが見出されています。これらのオフターゲットは、プローブの違いによって変化します。イミダゾピラジン骨格とその1位の置換体のサイズ、空間配置、剛性の違いがプローブ間の差異に関連していることを示唆するインシリコ解析が行われています。
以上のように、この研究はキナーゼ阻害剤の選択性を評価する新しい手法を提案し、その有効性を化学プロテオミクスの実験によって示しています。プローブの構造的な違いがターゲットの選択性にどのように影響するかを解析することで、より選択性の高いキナーゼ阻害剤の開発に寄与することが期待されます。
Proteome selectivity profiling of photoaffinity probes derived from imidazopyrazine-kinase inhibitors
Steven, Verhelst, Dimitris, Korovesis, Christel, Merillat, Rita, Derua 2024-06-21 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-fnpc7?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 28: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
CRISPR-Casシステムは外来DNAを特異的に標的とする機構を進化させてきました。これらの特性は、バイオセンサーとして魅力的です。しかし、現在のCRISPR-Casバイオセンサーには、信号発生能力が弱いという主要な欠点があります。これは通常、核酸増幅によって補われますが、これにより診断プロセスに時間と複雑さが加わり、多くの臨床応用での実用性が制限されます。
新規性:
本論文では、既存のレポーターに変更を加えることなく、「ドロップイン」として機能するCas12a用の新しい基質を提示しています。このレポーターは容易に入手可能であり、Cas12aによる切断時にFRETペアを用いて2つの信号を生成します。これらの信号を比率的に使用することで、アッセイの性能が向上し、複数のCRISPR-Cas12aアッセイの結果までの時間が短縮されます。
方法:
研究者たちはこの新しいレポーターを徹底的に特徴づけ、信号発生能力が向上した理由をより深く理解し、現在の標準CRISPR-Casレポーターと比較しました。最後に、新しいレポーターの実世界での有用性を示すために、臨床サンプル中のヒトパピローマウイルスの分析に応用しました。
この論文は、CRISPR-Cas12aベースのアッセイで使用される既存のレポーターと交換可能で、カスタム合成や特殊な分析機器に依存せず、多くの研究者がアクセス可能な、新しい信号生成基質の設計によって信号能力を向上させるという代替戦略を提案しています。その結果、CRISPR-Cas12aアッセイの実用性が向上し、特に臨床現場での迅速な診断に貢献する可能性があります。
FRETting about CRISPR-Cas assays: Dual-channel reporting lowers detection limits and times-to-result
Daniel Ashley, Richards, Jacob, Lesinski, Nathan, Khosla, Carolina, Paganini, Bo, Verberckmoes, Heleen, Vermandere, Andrew, deMello 2024-06-21 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-rrvb6-v2?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 29: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
光をトリガーとする分子ツールは、高い空間的・時間的制御を可能にすることで、オプトバイオロジーの分野において顕著な進歩を促しました。これらのプローブは、生物学的に互換性のある波長で高い感光性を必要とし、安全かつ効率的に生物学的応答を引き起こす必要があります。
新規性:
本研究では、四極子アンテナがクマリン系フォトケージを感作し、可視光（ワンフォトン）または生物学的透明性近赤外（NIR）ウィンドウでの二光子励起によってカルボン酸のペイロードを放出する、多色性で水溶性のシステムを提案しています。特に注目すべきは、分子設計により、光分解量子収率が50％向上し、近赤外線をトリガーとする酢酸の放出において記録的な感光性が得られたことです。
方法:
研究では、これらの分子ツールが、パーキンソン病の遺伝子細胞モデルにおける障害を受けたリソソームのpHを効果的に正常化することを実証しています。これにより、神経変性疾患の光療法管理において、これらの光活性化ツールが有望な候補であることが示されています。
以上のように、この研究は、生物学的応答を引き起こすための光感度を高める新しい分子設計を提案し、さらにそれが神経変性疾患モデルにおいて有効であることを実験的に確認しています。これは、病気の治療に光を利用する新たな可能性を開くものです。
Synergistic Energy-Harvesting Coumarin Photocages Enabling Lysosomal pH Rescue
Mireille, BLANCHARD-DESCE, Maxime, Klausen, Victor, Dubois, Jean-Baptiste, Verlhac, Benjamin, Dehay 2024-06-21 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-p8hbw?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 30: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
アセチルコリン（ACh）は、多様な神経生理機能に影響を与える重要な神経伝達物質です。その重要性にも関わらず、AChのシナプス前終末における単一エキソサイトーシス（細胞外への分泌）イベントの自発的なバーストを、サブミリ秒の時間分解能で捉えることができる定量的な方法が不足しています。
新規性:
本研究では、超高速アンペロメトリックAChバイオセンサーを提示しています。このセンサーは、コリン作動性細胞の軸索終末における単一のプレシナプスエキソサイトーシスイベントを電気化学的に記録し、サブミリ秒の時間分解能を実現しています。これにより、AChの放出をより正確に計測することが可能になります。
方法:
センサーは、合成リポソームベシクルを用いた電気分析測定によるキャリブレーションを通じて、単一エキソサイトーシスイベントで放出されるACh分子の絶対数を定量化することができます。アンペロメトリックタイムトレースの特徴付けにより、スパイクの形状、時間スケール、シナプス小胞融合孔を通じて放出されるAChの量において異なる7種類の電流スパイクタイプが明らかにされました。これは、これらの細胞における複数のエキソサイトーシスモードの存在を示唆しています。最大の定量放出は、およそ8000個のACh分子と推定され、これは完全なエキソサイトーシスを表している可能性が高いです。一方で、約5000個のACh分子の部分的な放出は、部分的なエキソサイトーシスモードに対応しています。
さらに、V-ATPase阻害剤であるバフィロマイシンA1を局所的に投与すると、コリン作動性細胞はエキソサイトーシスイベント中に放出されるAChの頻度と量の両方が増加することが観察されました。
このAChセンサーは、微量のAChを監視し、単一細胞レベルでの調節機構を研究する手段を導入しており、健康な脳機能の理解、病理の解明、および障害の薬物治療の最適化に不可欠です。
Analyzing Fusion Pore Dynamics and Counting the Number of Acetylcholine Molecules Released by Exocytosis
Ann-Sofie, Cans, Yuanmo , Wang, Pankaj, Gupta, Ajay, Pradhan, Jörg, Hanrieder, Henrik , Zetterberg 2024-06-20 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-fvcvk?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 31: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
タンパク質の構造には順序立った領域と無秩序な領域があり、後者をIntrinsically Disordered Regions (IDRs)と呼びます。IDRsは多様な構造を取り得るため、その統計的アンサンブルを特徴づけることは実験的にも計算的にも大きな課題です。これまでに、分子動力学（MD）シミュレーションを用いてIDRsの広大な構造空間をサンプリングするための様々なプロトコルが開発されてきました。
新規性:
本研究では、Replica exchange solute tempering (REST)という既存の最良の方法を基準として、他の方法との比較を行い、実験的に測定可能な量に基づいて結果を評価しています。さらに、本研究では新しいプロトコルであるProbabilistic MD chain growth (PMD-CG)を提案しています。これは、flexible-mecanoや階層的チェーン成長法を組み合わせ、三ペプチドのMD軌跡から得られる統計データを出発点としています。
方法:
PMD-CGは、IDR配列の全ペプチド三重体に対する構造プールを適切に計算した後、極めて迅速に構造アンサンブルを提供します。この方法をテストするために選ばれたシステムは、p53腫瘍抑制タンパク質のC末端ドメインからの20残基領域（p53-CTD）です。REST法で得られた構造アンサンブルに基づいて計算された測定可能な量と、PMD-CGで得られた構造アンサンブルに基づいて計算された量がよく一致していることが示されました。
要約すると、この研究はIDRsの統計的アンサンブルの特徴づけに新しい計算手法を提案し、実験的に測定可能な量に基づいてその有効性を検証しています。特に、新しいPMD-CGプロトコルは、従来のREST法と比較して迅速に構造アンサンブルを生成することが可能であり、p53-CTDのようなIDRの研究において有用なツールとなる可能性があります。
Statistical accuracy of molecular dynamics-based methods for sampling conformational ensembles of disordered proteins
Adolfo, Bastida, José, Zúñiga, Federico, Fogolari, Miguel A., Soler 2024-06-20 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-qp7pq?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 32: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
GABA受容体（GABAARs）は中枢神経系において抑制的な役割を果たす五量体のリガンド依存性イオンチャネルです。これらは、一般麻酔薬、鎮静薬、抗てんかん薬、及び抗不安薬といった広く使用されているGABAARsの正のアロステリック調節剤（PAMs）の標的です。しかしながら、これらのPAMsの構造的に近い類似体は、興奮を引き起こす負のアロステリック調節剤（NAMs）です。
新規性:
抑制的および興奮的なバルビツール酸塩の構造活性関係（SAR）の比較から、フェノバルビタールのスパイロ類似体が中間的なアロステリック活性を持つ可能性が示唆されました。50種類以上のスパイロ類似体が合成され、麻酔薬の作用を逆転させる能力と、GABA誘発性脱感作を増強する能力について特徴づけられました。これらのうちいくつかは、GABA誘発性脱感作には何の作用もせずに麻酔薬の作用を逆転させました。これらは新しいクラスのGABA作動薬であり、無効のアロステリックリガンドとして機能します。
方法:
合成されたスパイロ類似体は、GABAARsのPAMsによる鎮静作用を逆転させる潜在性を持っており、GABAARsのサブユニットにおける突然変異が原因で起こる疾患の振る舞いを調節する可能性を提供します。これらの類似体がGABAARsに与える影響を調べるために、薬理学的な評価が行われました。具体的には、これらの化合物がGABA誘発性脱感作をどのように変化させるか、また麻酔薬の作用をどのように逆転させるかを分析する実験が行われたのです。
The Action of Positive Allosteric Modulators of the GABAAR Can Be Reversed by Novel Spiro Barbiturates
Dimosthenis, Koinas, Xiaojuan, Zhou, Bo, Wu, Karol S., Bruzik, Keith W., Miller 2024-06-20 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-zv1rs?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 33: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
プロテオーム解析は、生物学的な研究や病気の診断、治療において重要な役割を果たしています。従来の質量分析法は、プロテオームの広範な解析を可能にしてきましたが、サンプルの純化、分離、プロテアーゼによるタンパク質の分解などの工程が必要であり、またポストトランスレーショナル修飾（PTMs）の存在が解析を複雑にしています。これに対し、非破壊的でラベルフリーの単一分子アプローチが求められていました。
新規性:
この研究では、ナノポアを使用してタンパク質を一様かつ一方向に展開し、透過させることができる新しいバッファー溶液の設計を報告しています。この技術は、タンパク質のアミノ酸残基がナノポアを約1/µsの定速で逐次的に通過することを可能にし、質量分析法の多くの制限を克服する潜在的な代替法として機能します。また、ポストトランスレーショナル修飾が存在しても、大部分のプロテオームを同定することが可能です。
方法:
研究では、ナノポアを通過する際のタンパク質による電流ブロックの代理として機能する「ポア排除体積」の信号を低周波数（10-20 KHz）でサンプリングし、体積精度70 Å3でデジタル化する手法を用いています。この手法により、人間のプロテオーム（Uniprot id UP000005640_9606）の全配列に基づいた計算により、約70%のタンパク質が同定可能であることが示されています。アルゴリズムを改良することで、同定率を95%以上に高めることができ、100個のナノポアのアレイを使用することで、約1.5時間で約10^9個のタンパク質を同定・計数することが可能です。
この研究は、修飾されていないナノポアに基づく最小限の非破壊的かつ単一分子のラベルフリー手法であり、プロテオームの全動的範囲にわたる混合物中の全タンパク質を、純化・分離、プロテアーゼによる分解、または転移制御用の酵素なしで処理することが原理的に可能です。
Single molecule identification and quantification of whole proteins without purification, proteolysis, or labeling: a computational model
G, Sampath 2024-06-20 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-lpwfp?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 34: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
世界中で心血管疾患は死亡原因の一つとして非常に高い割合を占めています。そのため、新しい治療法の開発が緊急に求められており、新しい薬剤ターゲットの探索が重要です。ACKR3は典型的でないケモカイン受容体であり、プロトロンビンイベント（血栓形成）や心血管イベントの発展に関連しているとされています。
新規性:
この研究では、ACKR3をアゴニスト（活性化剤）とする一連の新規小分子化合物を設計、合成、評価しました。これらの化合物は、低ミクロモルからナノモル範囲の潜在性を持ついくつかの有望なアゴニストを生み出す結果となりました。特に、化合物23と27はβ-アレスチンリクルートメントアッセイにおいて、それぞれEC50 = 111 nM、Emax = 95%、およびEC50 = 69 nM、Emax = 82%という高い活性を示しました。これらの化合物はACKR3に対して選択性を持ち、ACKR2、CXCR3、およびCXCR4に対してはそのような活性は示しませんでした。
方法:
いくつかのアゴニストは、フローサイトメトリー実験におけるP-セレクチンの発現減少についての調査にかけられました。特に、化合物23と27は血小板凝集抑制において最も高い効力を示し、それぞれ最大80%と97%の抑制を達成しました。最も有望な化合物、特に27は、良好な溶解性、代謝安定性を有し、細胞毒性も示さなかったため、血小板媒介性血栓症の治療のための潜在的なツール化合物としての可能性を示唆しています。
以上のように、この最新論文は心血管疾患治療の新たな道を開くACKR3アゴニストの開発に関する研究であり、その背景、新規性、および方法論について詳細に述べられています。
Novel Small-Molecule Atypical Chemokine Receptor 3 (ACKR3) Agonists: Design, Synthesis, and Pharmacological Evaluation for Antiplatelet Therapy
Thanigaimalai, Pillaiyar, Alp, Bayrak, Martyna, Szpakowska, Valerie , Dicenta-Baunach, Manuel , Counson, Alexander, Rasch, Anne-Katrin , Rohlfing, Andy , Chevigné, Meinrad , Gawaz, Stefan, A. Laufer 2024-06-19 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-thjwc?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 35: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景：
アリールハライドのエーテル化とアミノ化は、豊富なビルディングブロックを用いて構造活性関係を迅速にスキャンするために、並列医薬品化学において一般的に使用される反応です。従来の方法と比較して、電気化学的手法によるアリールエーテル化とアミノ化は、広範な官能基耐性と拡張された求核剤の範囲を示します。しかしながら、電気化学的ライブラリ合成のための堅牢でスケール変換可能なワークフローが必要です。
新規性：
本論文では、フロー中での自動化された電気化学合成プラットフォームによるC-Xアリル化（X = NH、OH）ライブラリの合成について述べています。包括的なDOE（実験計画法）により、30種を超えるアリールハライドスキャフォールド、多様なアミン（電子不足のスルホンアミド、スルホキシミン、アミド、アニリンを含む）およびアルコール（ペプチド内のセリン残基を含む）にわたって高収率を生成する最適なプロトコルが特定されています。
方法：
反応シーケンスは、市販の機器上で自動化され、アニリンおよびアリールエーテルのライブラリを生成するために使用されます。フロー中でのポテンショスタティック交互極性の前例のない適用は、蓄積する電極のパッシベーションを避けるために不可欠です。さらに、これにより反応が空気中で、支持電解質なしに、そして連続したランにおいて高い再現性を持って行うことが可能になります。私たちの方法は、フロー電気化学を使用して、求核剤に依存しないC-Xアリル化ライブラリを迅速に生成するための強力な手段を表しています。
Enabling Electrochemical C-O and C-N Arylation Libraries using Alternating Polarity in Flow
Alexander X, Jones, Jennifer , Morvan, Koen P L, Kuijpers, Dayne, Fanfair, Bingqing, Tang, Karolina, Bartkowiak, Lars, Van eynde, Evelien, Renders, Scott , Wolkenberg, Jesus, Alcazar, Peter JJA, Buijnsters, Mary-Ambre, Carvalho 2024-06-19 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-rr07j?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 36: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
この研究は、抗菌耐性に対処するために、米藁抽出物を用いたアルミニウムナノ粒子（AlNPs）の環境に優しい合成法を提示しています。
背景：
抗菌耐性は、現代医療における重要な課題の一つです。従来の抗菌剤に対する耐性が高まる中、新たな抗菌材料の開発が求められています。ナノテクノロジーはその解決策として注目されており、特にアルミニウムナノ粒子（AlNPs）は、その優れた抗菌特性により注目されています。しかし、ナノ粒子の合成はしばしば環境に負荷をかける過程を伴います。この研究は、農業廃棄物である米藁を利用することで、環境に優しいナノ粒子合成法を提案しています。
新規性：
この研究の新規性は、米藁抽出物（Rs-AlNPs）を用いたAlNPsの合成方法にあります。これは、農業廃棄物を有効活用し、環境負荷を減らすことを目指しています。また、この方法は農業廃棄物を価値のある材料に変換し、抗菌耐性問題に対する持続可能な解決策を提供することを目的としています。
方法：
合成されたAlNPsは、ATR-FTIR分光法により、ハイドロキシル基、アルカン基、オーバートーン、カルボニル基などがナノ粒子形成に関与していることが示されました。SEM（走査電子顕微鏡）分析により、AlNPsは平均直径70-103 nmで、主に球形でわずかに凝集していることが明らかになりました。EDX（エネルギー分散型X線分析）により、アルミニウムが主要元素（49.11%）であることが確認され、カリウム（24.99%）、マグネシウム（11.26%）、シリコン（6.82%）が大きく寄与していることが明らかになりました。これは米藁の組成と一致しています。XRD（X線回折）分析により、主要な結晶相としてマイクロクライン（42%）、エンスタタイト（21%）、クォーツHP（16%）、オスミライト（20%）が同定され、高いアルミニウム含有量を示しました。抗菌テストでは、Staphylococcus aureusとEscherichia coliに対する用量依存的な効果が示されました。S. aureusに対しては、50 µgで8.0 mmの抑制ゾーンが100 µgで16.0 mmに増加し、E. coliに対しては、25 µgで2.0 mmの抑制ゾーンが100 µgで14.8 mmに増加しました。
この研究の結果は、Rs-AlNPsが効果的な抗菌剤としての潜在力を持つことを強調しており、農業廃棄物を使用したナノ粒子合成の持続可能なアプローチを浮き彫りにしています。これは、抗菌耐性に対抗するための実現可能な解決策を提供するものです。
Eco-Friendly Synthesis of Aluminium Nanoparticles from Rice Straw Extract: A Novel Approach to Combat Antimicrobial Resistance in Staphylococcus aureus and Escherichia coli
Mathew, Gideon, Nathan , Aliyu Dikko 2024-06-19 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-07bbb?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 37: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
本報告では、光照射によりシングレット酸素を生成することが設計された光活性タンパク質であるminiSOG（mini Singlet Oxygen Generator）の電子状態に関する高水準の電子構造計算について述べています。
背景として、miniSOGは、細胞内でのシングレット酸素の発生源として利用されることが期待されており、そのメカニズムを理解することは、生物学的および医学的応用において重要です。シングレット酸素は、細胞内での光動力療法や細胞イメージングにおいて重要な役割を果たします。
新規性としては、リボフラビン（RF）クロモフォアを含むモデルシステムに焦点を当て、酸素とクロモフォアの組み合わせたシステムの電子状態と、それらのカップリングについて計算を行っています。これまでの研究では、シングレット酸素の生成メカニズムについては仮説が提唱されていましたが、本研究ではそれを具体的に支持する計算結果を提供しています。
方法としては、電子構造計算を用いて、光感作過程をより深く理解するために、関連する電子状態とその相互作用を計算しています。具体的には、RFのトリプレット状態（RF(T1)）と酸素分子（O2(3Σ− g )）の間でのインターシステムクロッシングによりシングレット酸素が生成される可能性、また、同じキャラクターを持つシングレット状態を通じたトリプレット励起エネルギー転移によるシングレット酸素の生成が可能であることを示唆しています。さらに、酸素によって促進される内部転換を介してクロモフォアのトリプレット状態が生成される経路も示唆されています。
これらの結果は、シングレット酸素の生成に関連する電子状態とその相互作用についての理解を深め、miniSOGの機能に関する以前に提唱されたシナリオを具体的に支持しています。
A computational study of possible mechanisms of singlet oxygen generation in miniSOG photoactive protein
Goran, Giudetti, Anastasia R., Blinova, Bella L., Grigorenko, Anna I., Krylov 2024-06-19 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-vz6cr-v3?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 38: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
薬物発見において、アルケミカル絶対結合自由エネルギー（ABFE）計算は大きな可能性を秘めていますが、しばしば計算コストが非常に高く、実用的な問題があります。ABFE計算のポテンシャルを解き放つためには、計算コストと人間の介入を減らすことができる効率的な自動化されたABFEワークフローが必要です。
新規性:
本研究では、λウィンドウの自動選択、アンサンブルに基づく平衡状態の検出、およびレプリケート間統計に基づいたサンプリング時間の適応的割り当てに基づく完全自動化されたABFEワークフローを提示します。このワークフローは、計算コストの削減と人間の介入の削減を目指しています。
方法:
λウィンドウの自動選択: 中間状態の一貫したオーバーラップを持つ状態の選択が迅速で堅牢であり、実装が簡単であることを発見しました。
平衡状態の検出: ランのアンサンブルの初期と最終部分での自由エネルギー推定値間の対t検定により、堅牢な平衡状態の検出を達成しました。
サンプリング時間の適応的割り当て: レプリケート間統計に基づいてサンプリング時間を適応的に割り当てることで、効率化を図ります。
また、全アルゴリズムに対して合理的なデフォルトパラメータを決定し、完全なワークフローが非適応スキームに比べて同等の結果を生み出し、しばしば平衡状態への到達を加速することを示しました。この完全なワークフローは、オープンソースパッケージA3FEに実装されており、GitHubで利用可能です（https://github.com/michellab/a3fe）。
Automated Adaptive Absolute Binding Free
Energy Calculations
Julien, Michel, Finlay, Clark, Daniel, Cole, Graeme, Robb 2024-06-18 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-3ft7f?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 39: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
ラテンアメリカは高い植物多様性を示しており、これは様々な地形や気候に支えられたコロンビアの全生物地理区域にも反映されています。にもかかわらず、コロンビアのフローラに関する科学的理解は未だ不完全です。現在の研究は、特にコーヒー地域における植物由来のコロンビアの天然物に関する科学出版物について議論する必要性に対処しています。これは、利用可能な情報を探求し、これまでに行われた研究を強調する大きな取り組みの一部です。その結果、コロンビア当局は最近、この生物多様性をより良く研究し活用するためのプログラムを立ち上げました。
新規性:
コロンビアにおける天然物に関連する研究は、いくつかの情報源に分散しており、それを認識しコンパイルすることは困難です。また、化合物の構造解明に焦点を当てた研究は比較的最近のもので、過去20年間にのみ報告されています。そして、見つかった結果によると、それは非常に豊富ではありません。この研究は、コロンビアのコーヒー地域で植物由来の天然物に関する研究の現状をレビューすることを目的としています。
方法:
この目的を達成するために、過去数年間の英語出版物に焦点を当てたWeb of Science（WoS）およびScopusから取得した文献に関する書誌計量分析を実施しました。分析には、最も生産的な著者と主要な研究トピックをBibliometrixを使用して特定することが含まれています。また、研究が公開されたジャーナルのH指数と四分位数ランキングを分析することによって、出版物の影響と可視性を調査しました。さらに、VOSviewerを使用して主要なテーマとトレンドを視覚化するためのキーワード分析も実施されました。この包括的なレビューは、コロンビアのコーヒー地域における植物由来の天然物に関する研究の発展と方向性に洞察を提供し、最も影響力のある研究と新興の関心分野を強調しています。
Bibliometric Analysis from Colombia's Coffee Region Natural Products derived from plants: Insights from the Literature
José L., Medina-Franco, Johny R., Rodríguez-Pérez, Héctor F., Cortés-Hernández, Hoover A. , Valencia-Sanchez, Oscar M., Mosquera-Martinez 2024-06-18 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-g5k2g?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 40: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
この最新のレビュー論文では、自律型実験室（SDL: Self-driving laboratories）の技術の現状とその科学的な応用、さらには研究と産業における潜在的な影響について深く分析しています。以下にその内容を背景、新規性、方法という観点から詳しく説明します。
背景：
SDL技術は、実験ワークフローの自動化と実験計画の自律化を通じて、科学的方法の加速化を約束しています。化学や材料発見の研究分野において、研究の加速を大きく進める可能性を持っています。SDLは、実験の設計、実行、データ収集、解析を自動化することで、伝統的な手法に比べて研究のスピードと効率を飛躍的に向上させることが期待されています。
新規性：
このレビューはSDLの技術についての最先端の情報を提供し、様々な科学分野にわたる応用例とそれに伴う研究や産業における影響を探ります。また、SDLを可能にする技術についての概観も提供しており、ハードウェア、ソフトウェア、そして実験室インフラとの統合についても触れています。SDLが薬物発見、材料科学、ゲノミクス、化学など、多岐にわたる科学領域でどのように重要な貢献をしているかを探究しています。
方法：
SDLの異なる自動化レベルに関する実世界の例を包括的にレビューしており、それぞれの領域に関連する課題と限界についても議論しています。SDLの実装における具体的なアプローチや、実験の自動化を実現するための技術的な側面、データ処理と分析のためのアルゴリズムやソフトウェアの開発についても詳細に説明しています。
以上のように、このレビュー論文はSDL技術の現状と応用、そしてそれが研究と産業にもたらす可能性についての深い洞察を提供しています。
Self-Driving Laboratories for Chemistry and Materials Science
Gary, Tom, Stefan P., Schmid, Sterling G., Baird, Yang, Cao, Kourosh, Darvish, Han, Hao, Stanley , Lo, Sergio, Pablo-García, Ella M., Rajaonson, Marta, Skreta, Samantha , Corapi, Naruki, Yoshikawa, Gun Deniz , Akkoc, Felix, Strieth-Kalthoff, Martin, Seifrid, Alán , Aspuru-Guzik 2024-06-18 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-rj946-v2?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 41: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
タンパク質の翻訳後修飾（PTMs）は、タンパク質の構造、相互作用ネットワーク、機能の調節において中心的な役割を果たしています。特に注目される修飾部位は、チロシン（Tyr）の芳香族側鎖で、リン酸化やニトロ化などの修飾を受けます。これらのTyr-PTMsは生物学的、生理学的に重要ですが、これらの修飧が人間の健康や病気にどのように寄与するかについての理解はまだ不完全です。この知識のギャップは、これらのPTMsを模倣する天然アミノ酸が存在しないこと、およびタンパク質に芳香族PTMsを特異的に導入するための合成ツールが欠如していることに起因しています。
新規性:
本研究では、常温条件下でパラジウムを介したS-C(sp2)結合形成を利用して、タンパク質に芳香族PTMsを特異的に化学的に導入する簡便な方法を提案しています。この方法により、合成されたり、組換えで発現されたシステインを含むペプチドやタンパク質に対して、新規のPTMs（例えば、チロシンのニトロ化やリン酸化アナログ）を数分以内に良好な収率で組み込むことができます。
方法:
我々のアプローチの多様性を示すために、MycおよびMaxタンパク質のニトロ化およびリン酸化アナログを含む、10種類の特異的に修飾されたタンパク質の調製を行いました。さらに、特異的にニトロ化およびリン酸化されたα-Synタンパク質のフォーカスライブラリを作成し、これらの競合する修飾がα-Synの立体構造の集合体化をin vitroで調節する役割を初めて解明することを可能にしました。この戦略は、合成または半合成アプローチに比べて利点があり、組換えタンパク質にまれに探求される芳香族PTMsを迅速かつ選択的に転移することを可能にし、バイオマーカーの発見、メカニズム研究、薬物発見のための均一な翻訳後修飾タンパク質の新しいライブラリの生成を容易にします。
A Versatile Method for Site-Specific Chemical Installation of Aromatic Posttranslational Modification Analogs into Proteins
Muhammad, Jbara, Xiaoxi , Lin, Shaswati , Mandal, Raj V. , Nithun, Rajasekhar , Kolla, Bouchra , Bouri, Hilal A. , Lashuel 2024-06-17 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-v46r0?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 42: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
タンパク質の骨格によって生成される分子内電場が、活性部位に作用し、酵素触媒を促進するということは広く認識されています。この電場効果は、いくつかの理論モデルによって説明され、それぞれが異なる程度で直感的に理解されています。
新規性:
この論文では、電場が反応物のフロンティア軌道のエネルギー整列を容易にするという、電場の基本的な効果を示しています。これは、高価鉄オキソヘムタンパク質（カタラーゼ、ペルオキシダーゼ、ペルオキシゲナーゼ/モノオキシゲナーゼ）における電場の影響を解明するために適用されます。
方法:
このモデルは、ペルオキシダーゼ活性部位内のスピン分布に対する観測された電場誘導変化を容易に説明し、シトクロムP450活性部位モデルにおけるエポキシ化と水酸化経路の遷移を説明します。化学的な電場効果の直感的な解釈のための戦略は、活性部位のフラグメントの軌道の応答とそのエネルギー整列を分析することにあります。
また、電荷再分配に関与するフラグメント軌道間のエネルギー差は、反応性複合体の化学的硬さ/軟さを測る尺度として機能し、この尺度とその電場に対する感受性は、電場の反応性と選択性への影響を定量的に評価するための単一パラメータモデルを提供します。
結論:
したがって、このモデルは静電気的な事前組織化を記述し、その操作方法を提供するための追加的な視点を提供します。電場が酵素触媒に与える影響を理解し、それを操作する方法を提案することにより、酵素の反応性や選択性を改善する新しい手法を提供する可能性があります。
Electric fields imbue enzyme reactivity by aligning active site fragment orbitals
Timothy, Wilson, Mark, Eberhart, Travis, Jones, Anastassia, Alexandrova 2024-06-17 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-zgx7z?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 43: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
Campylobacter jejuni（カンピロバクター・ジェジュニ）は、世界で年間約5億5000万件の感染が報告されている、食品媒介性の胃腸炎の最も一般的な原因です。C. jejuniの細胞外小胞（EVs）は病原性において重要な影響を与えますが、宿主の腸上皮細胞への侵入における役割はほとんどわかっていません。体外モデルは組織の複雑さを欠き、EVsと人間の腸上皮細胞との間の動的な相互作用を正確に再現することができません。動物感染モデルは倫理的な懸念を引き起こします。
新規性:
このギャップを埋めるために、我々はマイクロフルイディックプラットフォームを提案しています。このプラットフォームはインピーダンスセンサーを統合しており、C. jejuni EVsと人間の腸上皮細胞との相互作用をリアルタイムで監視することができます。
方法:
このマイクロフルイディックデバイスで培養されたCaco-2上皮細胞は、自発的な3D形態形成を行い、球状構造体のように空間的に組織化されました。機能試験により、C. jejuniの分泌物とEVsはプレート上で培養されたCaco-2に対して有意な細胞性毒性を持つことが明らかになりました。しかし、3Dで培養されたCaco-2球状構造体は、C. jejuniの分泌する病原因子の毒性に対して高い抵抗性を示しました。インピーダンス分光法と顕微鏡観察を組み合わせることで、このプラットフォームは細胞の空間的成長をリアルタイムでモニタリングし、3D形態で組織化された腸上皮細胞に到達し損傷を与えるEVsの能力を敏感に検出することができました。
したがって、開発されたマイクロフルイディックデバイスは、宿主-微生物相互作用を調査するための有望なプラットフォームを提供し、胃腸炎に関する生物医学研究に広範な影響を与える可能性があります。
Microfluidic platform integrating Caco-2 spheroids-on-chip for real-time investigation of intestinal epithelial interaction with bacterial extracellular vesicles
Silvia Tea, Calzuola, Debora, Pinamonti, Francesco, Rizzotto, Jeanne, Malet-Villemagne, Céline, Henry, Christine , Péchaux, Jean-Baptiste, Blondé, Emmanuel, Roy, Marisa, Manzano, Goran, Lakisic, Sandrine, Truchet, Jasmina, Vidic 2024-06-17 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-jf41x?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 44: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
本報告は、抗HIV薬であるレナカパビルの重要なキラル中間体を合成するために、エンジニアリングされたアミノトランスフェラーゼの開発について述べています。レナカパビルは新しいクラスのHIV逆転写酵素阻害剤であり、その有効性と安全性から注目されている薬剤です。しかし、そのキラル中間体を合成する過程は、立体的に要求されるケトン基質のために、化学合成において困難が伴います。
新規性:
新規性は、特に立体的に障害のあるケトン基質に対して活性を示さなかった出発点のテンプレート(TA25)から、目的のアミノトランスフェラーゼ活性を引き出すために、「サブストレートウォーキングアプローチ」と呼ばれる手法を採用した点にあります。このアプローチにより、TA25に6つの変異を導入することで、目的のキラルアミン製品を90%の変換率と、望ましいS-エナンチオマーに対して99%以上の光学純度(e.e.)で得ることができるエンジニアリングされたアミノトランスフェラーゼが開発されました。
方法:
方法としては、指向性進化という技術を用いています。これは、生物の自然進化の原理を模倣して、特定の化学反応に対する酵素の活性や選択性を改善するために、酵素の遺伝子に意図的に変異を導入し、最適な変異体を選択するプロセスです。本研究では、4ラウンドの指向性進化を通じて、6つの変異をTA25に導入しました。これにより、レナカパビルの製造における工業的なバイオカタリストとして価値のあるテンプレートとしての酵素が得られました。
このように、本報告では、キラル中間体の合成における化学合成の課題を解決するために、生物学的な手法を用いた革新的なアプローチを採用し、高い光学純度と変換率を達成するエンジニアリングされたアミノトランスフェラーゼの開発に成功したことが示されています。
An Engineered Aminotransferase for the Synthesis of a Key Chiral Intermediate of Lenacapavir
Nicholas, Turner, Grayson, Ford, Amy, Hutton, Fei, Zhao, Georgia, Harris, Ian, Rowles, Anthony, Green, William, Finnigan 2024-06-14 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-nxd14?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 45: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
ヒスチジンのリン酸化は、タンパク質のリン酸化の形態としてまだ十分に研究されていません。特に細菌において、リン酸化ヒスチジン（pHis）部位が広く存在していますが、そのリン酸化調節や生理機能についてはよく理解されていません。
背景として、本研究では、大腸菌におけるpHisを認識するタンパク質を同定するために、安定したpHisアナログを使用するケモプロテオミクス戦略を開発しました。このプローブは、既知のpHis認識タンパク質に成功裏に標識され、リン酸フルクトキナーゼ-1（PfkA）など多くの潜在的なpHis受容体を明らかにしました。PfkAは、主要な糖解酵素であり、本研究でヒスチジンリン酸化の対象となることが示されました。
新規性としては、PfkAがヒスチジン249の位置でリン酸化されること、そしてこれが輸送キャリアタンパク質PtsHによって媒介され、酵素活性を低下させることを実証しました。このリン酸化は、pHis特異的なホスファターゼであるSixAによって逆転され、PfkAの活性が回復されることも明らかになりました。
方法としては、安定したpHisアナログを用いたケモプロテオミクス戦略を使用し、大腸菌内のpHis認識タンパク質を同定しました。このプローブを使って、既知のpHis認識タンパク質だけでなく、新たなpHis受容体も発見しました。
本研究によって、糖解酵素の新しい翻訳後の調節機構が明らかにされ、ヒスチジンのリン酸化が細菌の代謝制御においてより広い役割を果たしていることが示唆されました。これはヒスチジンリン酸化の生理的重要性と調節メカニズムを理解する上で重要な進歩です。
Chemoproteomic identification of a phosphohistidine acceptor: Insights into posttranslational regulation of glycolysis
Solbee, Choi, Seungmin, Ahn, Kyung Hyun, Cho, Sung Kuk, Lee, Jung-Min, Kee 2024-06-14 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-vh5mm?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 46: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
クオラムセンシング（QS）は、細胞密度の変化に応じて細菌が反応し、集団行動をとることを可能にするシステムです。QSを妨害することは、病原性のブロック、バイオファウリングの軽減、バイオテクノロジーの支援といった戦略を提供する可能性があります。多くの一般的なグラム陰性細菌は、化学的シグナルであるN-アシル L-ホモセリンラクトン（AHL）に反応して遺伝子転写を調節するLuxR型QS受容体を使用しています。最もよく研究されているLuxR型受容体は、「連合型」メカニズムを介して作用します。つまり、リガンド結合に伴い二量体化し、DNAと結合します。対照的に、あまり研究されていない「解離型」LuxR型受容体は、リガンドがない状態でDNAに結合し、リガンド結合によってDNAから解離します。
新規性:
本研究では、植物病原体であるPantoea stewartiiに存在する解離型LuxR型受容体であるEsaRの合成調節因子を、AHLの構造を基に報告しています。解離型受容体を調節する化学ツールはこれまでにほとんど特定されていませんでした。このようなプローブは、解離型受容体が連合型LuxR型受容体に比べて体外でより安定である可能性があるため、LuxR型QSのメカニズム研究への新しい入り口を提供することができます。
方法:
本研究では、EsaRの合成調節因子の活性を、細胞ベースのEsaRレポーターや表現型アッセイを使用して評価しました。EsaRのアゴニスト活性に関連する特定の構造的特徴を同定し、その中には他のLuxR型受容体で活性を示す合成リガンドと比較可能なものもありました。以前の合成AHLミミックの研究とは対照的に、EsaRのアンタゴニストは本研究では見つかりませんでした。
結果:
これらの結果は、EsaRのリガンド応答メカニズムを調査するための化学的戦略を提供し、解離型LuxR型受容体に対する競争的なアンタゴニストを開発するためには異なるアプローチが必要であることを示唆しています。
Chemical probes to control a dissociative LuxR-type quorum sensing receptor in Gram-negative bacteria
Helen, Blackwell, Irene, Stoutland, Guadalupe, Aguirre-Figueroa 2024-06-14 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-mmfn9?rft_dat=source%3Ddrss
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Question 47: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景：
リボスイッチは、環境因子やリガンドの結合などの外部刺激に応じて遺伝子の調節を行います。Thermotoga petrophilaのフッ化物感知リボスイッチは、フッ化物の細胞毒性に対する抵抗性に関わる複雑な調節RNAと考えられています。このリボスイッチの調節メカニズムを支える構造とダイナミクスの詳細は現在まで議論されています。
新規性：
この研究では、パルス電子常磁性共鳴（ESR/EPR）分光法を用いて、アングストロームからナノメートル範囲の距離を検出し、リボスイッチの異なる領域の構造的柔軟性を調べることを実証しました。これまでの生物物理学的手法では容易に得られなかったリボスイッチの構造的組織と柔軟性に関する洞察を提供します。
方法：
研究では、PELDOR（パルス電子-電子二重共鳴）を使用して、フリーなアプタマー、マグネシウム(II)が結合したアポ形態、フッ化物が結合したホロ形態の3つの形態における感知ドメインの類似した事前組織化を明らかにしました。さらに、19F ENDOR（電子-核二重共鳴）を用いて、フッ化物結合ホロ形態の活性部位の構造を調査しました。事前の構造情報なしに得られた距離分布を、結晶構造に基づいてシミュレーションされたスピンラベルのコンフォメーションモデリングと比較しました。PELDORは長距離を探ることでRNAバックボーンの異なる構造的柔軟性を明らかにし、ENDORはリガンド結合部位での低い構造的異質性を示しました。
結論的に、サブアングストロームの精度を持つPELDORとENDORの組み合わせにより、リボスイッチの構造的組織と柔軟性に関する洞察が得られ、他の生物物理学的手法では容易に得られない情報を提供することができました。
Pulsed EPR methods in the angstrom to nanometre scale shed light on the conformational flexibility of a fluoride riboswitch
Bela, Bode, Laura , Remmel, Andreas, Meyer, Katrin, Ackermann, Gregor , Hagelüken, Marina, Bennati 2024-06-14 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-f8czr?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 48: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
細胞生物学、診断学、治療学などの分野では、標的認識の特異性が非常に重要です。従来の抗体ベースの方法は単一の抗原を認識することに焦点を当てていますが、さらなる特異性のレベルとして、同時に2つの抗原を標的にする技術が求められています。
新規性:
本研究では、2つの膜タンパク質であるPD-L1とCD3を抗原として認識するDNAベースの分子論理ANDゲートを導入しています。このANDゲートは、対応する抗体-オリゴヌクレオチド複合体を介してこれらのタンパク質を同時に標的にすることができます。このような分子精密ツールの概念証明は、2つの入力信号をAND演算で処理し、出力信号に変換することで、高特異性の診断や治療介入への新たな道を開きます。
方法:
研究では、細胞膜のモデルシステムとして機能するリポソームナノディスクに埋め込まれた2つの膜タンパク質を用いています。抗体-オリゴヌクレオチド複合体を入力信号とし、このDNA論理ゲートは、両方の標的タンパク質に結合することでのみ完全に活性化されます。出力信号は、磁気ビーズ抽出による標的の分離や、潜在的な光熱療法のためのDNAタグ付き金ナノロッドによる機能化など、後続のアクションを容易にします。
この新しいアプローチは、複数の抗原を同時にターゲットにすることで、診断や治療の精度を高める可能性を秘めています。また、DNA論理ゲートを使用することで、より複雑な生物学的プロセスを模倣し、制御する新しい方法を提供することが期待されます。
DNA-based AND logic gate as a molecular precision tool: selective recognition of protein pairs in lipid nanodiscs and subsequent binding of gold nanorods
Michelle, Hechler, Sayantan, De, Helene, Giesler, Barbara, Saccà, Sebastian, Schlücker, Sven, Brandau, Mingpan, Cheng 2024-06-14 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-dv0pj?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 49: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
薬剤発見プログラムのヒット同定段階では、目的とするターゲットに対する所望の生物学的活性を持つ新規化学スキャフォールドの設計が行われます。一般的なアプローチの一つに、既知の化学物質に基づいて新規スキャフォールドを手作業で設計する「スキャフォールドホッピング」があります。このアプローチの主な制約は、化学空間の探索が狭いことであり、生物学的活性、選択性、望ましい特性空間の維持または改善に困難を伴うことがあります。また、これらの設計を取り巻く初期の構造活性関係（SAR）データの欠如もあり、リード最適化に進むための最適でないスキャフォールドを選択するリスクがあります。
新規性:
これらの制約に対処するために、我々は「AutoDesigner - Core Design（CoreDesign）」という、デノボ（新規）スキャフォールド設計アルゴリズムを提案しています。このアプローチは、クラウド統合型のデノボ設計アルゴリズムであり、目的とする生物学的ターゲットに対して化学スキャフォールドを体系的に探索し、洗練することができます。アルゴリズムは、構造的新規性、物理化学的属性、ポテンシー、選択性を含む定義されたプロジェクトパラメーターに従い、シリコ内で数百万から数十億に及ぶ分子を設計、評価、最適化します。この方法により、CoreDesignは新規スキャフォールドを生成するだけでなく、FEP+ポテンシー予測を使用して各スキャフォールドを取り巻く初期SARを探索することもできます。CoreDesignは、定量可能な結合親和性を持つ単一のリガンドと初期の結合仮説のみを必要とし、実験データが限られていることが多いヒット同定段階に特に適しています。
方法:
CoreDesignの実世界での薬剤発見設定での有効性を検証するために、我々はPLK1よりも改善された選択性を持つ新規でポテントなWee1阻害剤の設計にそれを適用しました。単一の既知リガンドから出発して、CoreDesignは230億以上の分子を迅速に探索し、スキャフォールドごとに平均4化合物を持つ1,342の新規化学シリーズを同定しました。重要なことに、すべての化学シリーズは事前に定義された特性空間の要件を満たしていました。この大量のデータを迅速に分析し、合成のための化学スキャフォールドを優先順位付けするために、我々はシリコ内特性のt-Distributed Stochastic Neighbor Embedding（t-SNE）プロットを利用しました。化学空間のプロジェクションにより、我々はすべてのヒット同定要件を満たす構造的に新規な5-5融合コアを迅速に特定することができました。いくつかの化合物が合成され、アッセイされ、Wee1に対して良好なポテンシーとPLK1に対する優れた選択性を示しました。
結果から、CoreDesignはヒット同定プロセスを大幅に加速し、初期SARの利用可能性によってデリスクされた高品質な化学スキャフォールドを前進させることにより、薬剤発見キャンペーンの成功確率を高めることができることが示唆されます。
AutoDesigner - Core Design, a De Novo Design Algorithm for Chemical Scaffolds: Application to the Design and Synthesis of Novel Selective Wee1 Inhibitors
Sathesh, Bhat, Pieter, Bos, Fabio, Ranalli, Emelie, Flood, Shawn, Watts, Daigo, Inoyama, Jennifer, Knight, Anthony, Clark, Andrew, Placzeck, Jiashi, Wang, Aleksey, Gerasyuto, Sarah, Silvergleid, Wu, Yin, Shaoxian, Sun, Robert, Abel 2024-06-14 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-nxrg6-v2?rft_dat=source%3Ddrss
下記の文章は論文アブストラクトをもとに Retrieval-Augmented Language Modeling (RALM) により生成された文章であり、正確性は保証しません。
Question 50: 文脈として与えられた最新論文の内容を、背景、新規性、方法などに分けて、詳しく説明してください。
背景:
銅（Cu）は細胞の代謝において重要な役割を持つ遷移金属です。多くのがんでCu+の恒常性がアップレギュレートされ、腫瘍形成に寄与しています。しかし、がん細胞内のCu+恒常性を標的とする治療戦略は、小分子のCu+キレーターが細胞内のCu+シャペロン、酵素、またはリガンドに比べて結合親和性が低いため、あまり探究されていません。
新規性:
この課題に対処するため、我々はCu+シャペロンに触発された超分子アプローチを導入し、がん細胞内のCu+恒常性を乱すことでプログラム細胞死を誘発する手法を紹介します。Nap-FFMTCGGCRペプチドは、細胞内Cu+シャペロンで保存されているユニークなMT/CGGCモチーフの存在により、Cu+に対して高い結合親和性と選択性を持ちながら、がん細胞内でナノファイバーに自己組織化します。
方法:
Nap-FFMTCGGCRは、トリプルネガティブ乳がん細胞（MDA-MB-231）に対して細胞毒性を示し、Cu+依存性の共シャペロンスーパーオキシドジスムターゼ1（SOD1）の活性を阻害し、酸化ストレスを誘発します。対照的に、Nap-FFMTCGGCRは正常なHEK 293T細胞にはほとんど影響を与えません。コントロールペプチドは、Cu+恒常性を成功裏に乱すためには自己組織化とCu+結合がシナジーを発揮しなければならないことを示しています。我々は、金属イオンの組織化による親和性の増強が、疾患関連の金属イオン恒常性に対処する新しい治療戦略を開くことを示しています。
Chaperone-derived Cu(I)-binding peptide nanofibers disrupt copper homeostasis in cancer cells
David, Ng, Tanja, Weil, Jeena M., Thekkeyil, Julian, Link, Jian, Zhang, Luis Andre, Baptista, Hendrik R. A., Jonker, Iain, Harley, Petri, Turunen, Liyang, Cui, Ingo, Lieberwirth, Katharina, Landfester, Robert, Graf, Manfred, Wagner, Jianghong, Rao 2024-06-14 https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-v04mz-v2?rft_dat=source%3Ddrss
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