Recent ChemRxiv on Biological and Medicinal Chemistry: August 13, 2024
How good are current pocket based 3D generative models? : The benchmark set and evaluation on protein pocket based 3D molecular generative models
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この論文では、タンパク質のポケットに基づいた三次元（3D）分子生成モデルの開発に焦点を当てています。このタイプのモデルの目的は、タンパク質の結合制約の下で分子グラフと3D結合構造の同時生成を実現することです。また、これらのモデルの評価のために、系統的かつ客観的な評価指標の欠如に対処するための包括的なベンチマークデータセット「POKMOL-3D」を提案しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
POKMOL-3Dというベンチマークデータセットを用いています。このデータセットには、32のタンパク質ターゲットとそれらの既知の活性化合物が含まれており、実世界のシナリオを模倣する生成モデルの多様性を評価するためのテストセットとして機能します。また、生成された分子構造とその結合構造の品質を評価するために、一連の2次元および3次元の評価指標が統合されています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、タンパク質ポケットに基づく3D分子生成モデルの評価のための最初の包括的なベンチマークデータセットを提案したことにあります。これにより、既存の3D生成モデルの効果と弱点をより深く理解し、その品質を系統的かつ客観的に評価することが可能になります。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、さらに多様なタンパク質ターゲットと活性化合物を含むデータセットの拡張、生成モデルの改良、およびより高度な評価指標の開発が挙げられます。これにより、実際の生物学的および薬理学的応用におけるモデルの有用性と精度をさらに向上させることが期待されます。
title:
How good are current pocket based 3D generative models? : The benchmark set and evaluation on protein pocket based 3D molecular generative models
author:
Ting, Ran, Haoyang, Liu, Yifei, Qin, Zhangming, Niu, Mingyuan, Xu, Jiaqiang, Wu, Xianglu, Xiao, Jinping, Lei, Hongming, Chen
date:
2024-08-12
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-2qgpb?rft_dat=source%3Ddrss
Chemoproteomics-Enabled De Novo Discovery of a Metallothionein Degrader Enables Probing Their Role in Cancer Cells
1. 与えられた論文の目的:
本研究の主な目的は、従来「ドラッグ化が困難」とされていたタンパク質の活動を調節するための新しいPROTACs（プロテオリシスターゲティングキメラ）の発見方法を提案することです。これにより、新たな病気関連ターゲットに対するPROTACsの開発を促進し、ドラッガブルなプロテオームの拡張を図ることを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、比較PROTAC対リガンドのグローバルプロテオミクス分析を用いて、E3リガーゼリクルーターと様々なシステイン反応性タンパク質リガンドを含む「未標的」PROTACプローブによって選択的にダウンレギュレートされるタンパク質を迅速に同定しました。特に、金属チオネイン2A（MT2A）に対する初のクラスアクリルアミドおよびVHLベースのPROTACを特定し、その機能と影響を詳細に調査しました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、従来のリガンドや限られたタンパク質クラスに限定されていたPROTACの適用範囲を拡大し、新規ターゲットの発見を可能にする化学プロテオミクス戦略を開発した点にあります。具体的には、MT2Aのような小さく、システインが豊富で、金属結合タンパク質の効果的なダウンレギュレーションを実現し、その結果、トリプルネガティブ乳がん細胞の移動と侵攻を減少させることができました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、他のタンパク質に対するPROTACの開発及び最適化、さらにはこの戦略を用いて同定された新しいターゲットの生物学的機能や病態生理への影響をより深く理解することが挙げられます。また、PROTACsの臨床応用に向けた安全性や効果の評価も重要な研究テーマです。
title:
Chemoproteomics-Enabled De Novo Discovery of a Metallothionein Degrader Enables Probing Their Role in Cancer Cells
author:
Alexander, Adibekian, Brittney, Racioppo, Dany, Pechalrieu, Daniel, Abegg, Brendan , Dwyer, Neal, Ramseier, Ying, Hu
date:
2024-08-12
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-4nm88?rft_dat=source%3Ddrss
Efficient Constitution of a Library of Rotenoid Analogs Active against Trypanosoma cruzi from a Digitalized Plant Extract Collection
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、天然物（NP）から生物活性化合物を特定し、評価するためのメタボロミクス手法を用いた新しいアプローチを開発し、実装することです。具体的には、Experimental Natural Products Knowledge Graph（ENPKG）を利用して、天然抽出物のデータと情報をセマンティックに豊かにし、整列させることで、生物活性化合物を抽出レベルで強調表示することができます。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、新たに取得したデジタル化された実験データと情報、および以前に報告された知識を統合するために、メタボロミクスのデータセットを利用しています。具体的には、化学クラスの化合物の発生と生物活性の結果を比較することで、生物活性化合物を特定しています。また、rotenoidsとして知られるdeguelinとrotenoneの強力な抗Trypanosoma cruzi活性を記述しています。
3. 新規性および解決された問題:
この研究の新規性は、ENPKGを使用してメタボロミクスデータセットをセマンティックに豊かにし、整列させるサンプル中心のアプローチを開発した点にあります。これにより、天然抽出物の生物活性化合物を効率的にハイライトし、特定することが可能となりました。また、モダンな代謝物注釈と単一ステップ分離手順を用いて、天然抽出物ライブラリーを迅速にアクセス可能な純粋なNPの貯蔵庫として考慮する可能性を示しました。
4. 未解決の問題:
将来的には、ENPKGのさらなる拡張と改善が必要です。また、より多くの天然物ライブラリーに対して同様のアプローチを適用し、その有効性を広範囲に検証することが求められます。さらに、生物活性化合物の同定と評価のプロセスをさらに高速化し、効率化する方法についても研究が必要です。これにより、天然物研究の選択肢が増え、天然物由来の薬物発見の努力を加速することができるでしょう。
title:
Efficient Constitution of a Library of Rotenoid Analogs Active against Trypanosoma cruzi from a Digitalized Plant Extract Collection
author:
Arnaud, Gaudry, Laurence, Marcourt, Marcel, Kaiser, Julien, Flückiger, Bruno, David, Antonio, Grondin, Jean-Robert, Ioset, Pascal, Mäser, Emerson, Ferreira-Queiroz, Pierre-Marie, Allard, Jean-Luc, Wolfender
date:
2024-08-12
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-nfsqn?rft_dat=source%3Ddrss
Path Toward High-Throughput Synthesis Planning via Performance Benchmarking
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この研究の目的は、薬物発見における化学合成のプロセスを自動化し、高スループットな合成計画を実現することです。具体的には、ASPIRE統合計算プラットフォーム（AICP）を用いて、合成経路の生成と評価を迅速に行い、広範な化学空間を探索し、有力な薬剤候補を特定することを目指しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、1.2Mの化学反応を含む知識グラフを使用しています。この知識グラフは、合成経路の検索において重要な役割を果たし、AI/MLベースの予測手法と組み合わせて使用されています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、クエリ最適化とドメイン駆動のデータエンジニアリング技術を組み合わせることで、合成経路探索時間を大幅に短縮した点にあります。その結果、AICPは約40分以内に2000のターゲット分子に対して実行可能な合成経路を自動的に特定する能力を持つ、高スループットでエビデンスベースのコンピュータ支援合成計画方法を備えることができました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
将来的には、さらに多様な化学反応や複雑な合成経路に対応できるように、知識グラフの拡張やAI/MLモデルの精度向上が必要です。また、実際の実験条件における合成経路の実装やスケールアップの問題も解決する必要があります。これらの課題に取り組むことで、薬物発見プロセスのさらなる効率化と加速が期待されます。
title:
Path Toward High-Throughput Synthesis Planning via Performance Benchmarking
author:
Gergely, Zahoránszky-Kőhalmi, Alexander G., Godfrey, Samuel G., Michael, Thierry , Masquelin, Andrew , Girvin, Hugo , Hernandez, Jeyaraman , Soundararajan, Nathan, Miller, Brett , Yang, Eduardo Luiggi, Lopez, Jennifer, King, Dhatri V. L., Penna, Sridhar , Vuyyuru, Ilia , Vorontcov, Amin , Mannaa, Maya, Choudhury, Hailey , Fox, Mihir, Bafna, Brandon, Walker
date:
2024-08-12
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-pmjn8?rft_dat=source%3Ddrss
PDB-CAT: A User-Friendly Tool to Classify and Analyze PDB Protein-Ligand Complexes
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この論文は、プロテインデータバンク（PDB）に含まれる多数の三次元生体構造データを効率的に管理し、分類するためのツール、PDBCATを提案することを目的としています。具体的には、アポ構造（apo）とホロ構造（holo）、共有結合および非共有結合リガンドタンパク質複合体を識別し分類することに焦点を当てています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、プロテインデータバンク（PDB）のPDBx/mmCIFファイルからの情報を使用しています。PDBは223,000以上の三次元生体構造データを含んでおり、これらのデータを用いて、タンパク質のリガンドに基づいて構造を分類し、変異の有無を確認するための比較を行っています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、アポとホロ構造、共有結合および非共有結合リガンドタンパク質複合体を自動的に分類するユーザーフレンドリーなツールPDBCATの開発にあります。これにより、大量の構造データを効率的に管理し、適切な情報抽出を容易にすることが可能となり、これまでの問題点であった分類の困難さを解決しました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
将来的には、より多様なタンパク質構造やリガンドの種類に対応するための機能拡張、分類精度の向上、さらには新しいタンパク質構造データの迅速な統合と分析を行うためのアルゴリズムの最適化が必要とされます。また、ツールの普及とともに、ユーザーからのフィードバックを取り入れ、機能改善を進めることも重要です。
title:
PDB-CAT: A User-Friendly Tool to Classify and Analyze PDB Protein-Ligand Complexes
author:
Ariadna, Llop-Peiró, Gerard, Pujadas, Aleix, Gimeno, Santiago, Garcia-Vallvé
date:
2024-08-12
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-54073?rft_dat=source%3Ddrss
Structure-activity relationship of inositol thiophosphate analogs as allosteric activators of Clostridioides difficile toxin B
1. 与えられた論文の目的:
与えられた論文では、Clostridioides difficileという細菌が分泌する毒素による生命を脅かす腸内感染症の問題を解決することを目的としています。この毒素の病原性は、細胞内分子であるイノシトールヘキサキスリン酸（IP6）によって調節されます。IP6は毒素のシステインプロテアーゼドメイン（CPD）に結合し、自己プロテオリシスを誘導することで、細胞質内に毒性因子を放出します。研究チームは、毒素の吸収前に腸管内で自己プロテオリシスを誘導することを目的とした、第二世代のIP6アナログを開発しました。
2. 用いられたデータや情報:
この研究では、チオリン酸／硫酸を含むIP6アナログのパネルを合成し、それらの毒素への結合親和性、自己プロテオリシスの誘導、およびカチオンとの相互作用を特徴付けました。また、最も有望な候補は細胞外カチオン濃度において溶解性があり、IP6よりも多くの負の電荷を持っているため、CPDの親和性と安定性が向上し、毒素の自己プロテオリシスが促進されることが示されました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、IP6アナログを用いて腸管内で毒素の自己プロテオリシスを誘導することに成功した点にあります。これにより、毒素が細胞に取り込まれる前に無害化される可能性があり、Clostridioides difficileによる腸内感染の病原性を回避する新たな治療戦略が提案されました。また、IP6よりも高い親和性と安定性を持つアナログの開発により、より効果的な毒素制御が可能になると考えられます。
4. 未解決問題:
将来的には、これらのIP6アナログが実際の生体内でどのように機能するかを評価するためのin vivoでのさらなる研究が必要です。また、これらの化合物の安全性、効果、および副作用に関する包括的な評価も行う必要があります。このような研究を通じて、実際の臨床応用に向けた更なるステップが求められています。
title:
Structure-activity relationship of inositol thiophosphate analogs as allosteric activators of Clostridioides difficile toxin B
author:
Bastien, Castagner, Rebecca, Cummer, Félix, Grosjean, Raphaël, Bolteau, Seyed Ehsan, Vasegh, Liam, Keogh, Simon, Veyron, Jean-François, Trempe
date:
2024-08-12
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-2cf6g-v3?rft_dat=source%3Ddrss
A Robust Crystal Structure Prediction Method to Support Small Molecule Drug Development with Large Scale Validation and Prospective Studies
1. 与えられた論文の目的:
この論文は、固体化学における結晶多形性の重要性と魅力を探求し、特に製薬業界で遅れて現れる安定な多形体が引き起こす問題に対処するために、結晶構造予測（CSP）方法を報告することを目的としています。この方法は、新しい結晶パッケージング検索アルゴリズムと機械学習力場を使用し、高い精度と効率で結晶エネルギーをランキングすることにより、製薬業界での薬剤開発における臨床製剤設計の加速と下流処理のリスク低減に寄与することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、65種類の分子に関する135の実験的に見つかった多形体形態を含む大規模で多様なデータセットを使用しています。また、機械学習を活用した力場と、階層的な結晶エネルギーランキングによる新しい結晶パッキング検索アルゴリズムを組み合わせています。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、実験的に知られている多形体を再現するだけでなく、実験ではまだ発見されていない低エネルギー多形体を提案する点にあります。これにより、現在知られている化合物の形態の開発に潜在的なリスクを提示することができます。また、盲検研究の予測結果を報告し、2つの見込み薬剤開発プロジェクトでの臨床製剤設計の加速と下流処理のリスク低減にこの方法がどのように使用されたかを示しています。
4. 将来取り組むべき未解決問題:
この研究では、新たに提案された低エネルギー多形体が実際にどのような影響をもたらすかについての詳細な実験的検証が必要です。また、さらに多様な化合物に対してこの方法の適用性を拡大し、その精度と効率をさらに向上させることも重要な課題です。
title:
A Robust Crystal Structure Prediction Method to Support Small Molecule Drug Development with Large Scale Validation and Prospective Studies
author:
Leif, Jacobson, Dong, Zhou, Imanuel, Bier, Biswajit, Santra, Chuanjie, Wu, Peter, Skrdla, Paul, Devine, Haoyu, Yu, Robert, Abel, Richard, Friesner, Lingle, Wang, Adiran, Suarez, Barbara, Almaguer
date:
2024-08-12
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-f17zp-v2?rft_dat=source%3Ddrss
Rare diseases, spotlighting amyotrophic lateral sclerosis, Huntington’s disease, and myasthenia gravis: Insights from landscape analysis of current research
1. 与えられた論文の目的:
このレビューは、希少疾患に関する科学的進歩をまとめることを目的としています。具体的には、希少疾患の分野における出版状況を調査し、現在の進歩や発展についての洞察を提供すること、さらには希少疾患の主要な概念の進化、遺伝的関連性、および治療開発の主要技術やパイプラインを議論することに焦点を当てています。また、特定の三つの希少疾患（筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、重症筋無力症）の生物学と遺伝学についての現在の知識の状況を広く概観し、課題を概説し、成長機会を評価することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
このレビューでは、CAS Content CollectionTMからのデータを用いています。このコレクションは、希少疾患に関連する科学的な進歩や発展に関する情報を含んでおり、その分析を通じて希少疾患の研究と治療開発の現状についての洞察を提供しています。
3. 新規性や解決できた問題:
このレビューの新規性は、特定の希少疾患に対する生物学的および遺伝的側面からの深い洞察を提供する点にあります。また、希少疾患の治療開発における主要技術やパイプラインについて詳細に議論し、これまでの進歩を概説しています。しかし、これらの疾患に対する治療法や予防法はまだ存在しないため、症状の治療に限定されているという問題に対処しています。
4. 未解決問題:
希少疾患の完全な治癒や予防治療の開発は、依然として大きな未解決問題として残されています。また、これらの疾患の病因の解明も進行中であり、さらなる研究が必要です。今後の研究では、これらの疾患のより効果的な治療法や予防策を開発するための努力が求められています。
title:
Rare diseases, spotlighting amyotrophic lateral sclerosis, Huntington’s disease, and myasthenia gravis: Insights from landscape analysis of current research
author:
Rumiana, Tenchov, Kavita, Iyer, Janet, Sasso, Krittika, Ralhan, Jyotsna, Jotshi, Dmitrii, Polshakov, Ankush , Maind, Qiongqiong Angela , Zhou
date:
2024-08-12
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-rkqvt-v2?rft_dat=source%3Ddrss
Hijacking the MDM2 E3 Ligase with novel BRD4-Targeting PROTACs in Pancreatic Cancer Cells
1. 与えられた論文の目的:
与えられた論文では、プロテオリシスターゲティングキメラ（PROTAC）の開発において、MDM2 E3リガーゼを利用する新しいPROTACの発見を目的としています。これは、MDM2がp53レベルを調節し細胞のホメオスタシスを維持するため、特に注目されているE3リガーゼであるためです。また、合成が容易なリガンドであるrac-Nutlin-3を使用しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、MDM2リガーゼをリクルートするためのリガンドとしてrac-Nutlin-3を用いた新しいPROTACの合成と評価が行われています。特に、新しいPROTACであるPROTAC 3が、従来のVHLベースのPROTACであるMZ1と比較して、BRD4の短いアイソフォームとc-Mycの選択的な分解を示すことが報告されています。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、MDM2リガーゼをリクルートするPROTACの開発において、合成が困難であったMDM2リガーゼのリガンドを、合成が容易なrac-Nutlin-3に置き換えることに成功した点です。これにより、MDM2ベースのPROTACの開発が容易になり、さらにBRD4の短いアイソフォームとc-Mycの選択的な分解が可能であることが示されました。
4. 未解決問題:
未解決の問題としては、他の多くのタンパク質に対しても同様の選択的分解効果が得られるかどうか、また、細胞内での長期的な影響や副作用がどの程度あるかなど、さらなる詳細な評価が必要です。また、他のE3リガーゼを利用したPROTACの開発も引き続き重要な課題です。
title:
Hijacking the MDM2 E3 Ligase with novel BRD4-Targeting PROTACs in Pancreatic Cancer Cells
author:
Mihaela, Ficu, Dan, Niculescu-Duvaz, Mohammed, Aljarah, Christopher S., Kershaw, Caroline J., Springer
date:
2024-08-09
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-m9px9?rft_dat=source%3Ddrss
Development of Peptoid-Based Heteroaryl-Decorated Histone Deacetylase (HDAC) Inhibitors with Dual-Stage Antiplasmodial Activity
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
与えられた論文は、マラリア原虫であるプラスモジウム・ファルシパルムの生活環と生存に必須であるヒストンタンパク質のアセチル化および脱アセチル化のダイナミクスをターゲットとした新しい抗マラリア薬の開発を目的としています。具体的には、窒素を含む二環式ヘテロアリール残基を取り入れた新世代のペプトイドベースのヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害剤のシリーズを提示しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、Ugiの四成分反応に基づく効率的な多成分プロトコルを用いてHDAC阻害剤を合成しました。その後、ミニライブラリーから選出された16個の化合物をスクリーニングし、最も有望な候補として6iを特定しました。6iは、無性血液期寄生虫に対して強力な活性（IC50 Pf3D7 = 30 nM; IC50 PfDd2 = 98 nM）、肝段階寄生虫に対する低サブミクロモーラー活性（IC50 PbEEF = 0.25 µM）、優れた微粒子安定性（t1/2 > 60分）、そしてHEK293細胞に対する低細胞毒性（IC50 = 136 µM）を示しました。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、ペプトイドベースのHDAC阻害剤に窒素を含む二環式ヘテロアリール残基を取り入れることにより、プラスモジウム・ファルシパルムに対する新しい治療戦略を提案している点にあります。また、合成された化合物6iは、プラスモジウム・ファルシパルムの無性血液期および肝段階に対して高い効果を示し、これによりマラリア治療薬としての有効性が示されました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
将来的には、他のプラスモジウム種に対するこれらのHDAC阻害剤の効果を評価する必要があります。また、長期的な安全性や耐性の発展に関する研究も必要です。さらに、この治療戦略が実際のマラリア感染症においてどのように機能するかの臨床試験を行うことも重要な次のステップです。
title:
Development of Peptoid-Based Heteroaryl-Decorated Histone Deacetylase (HDAC) Inhibitors with Dual-Stage Antiplasmodial Activity
author:
Finn Kristian, Hansen, Daniel, Stopper, Lais Pessanha, de Carvalho, Mariana Laureano, de Souza, Elizabeth, Winzeler, Jana, Held, Cindy-Esther, Kponomaizoun
date:
2024-08-09
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-7w3v0-v2?rft_dat=source%3Ddrss
Automated, high-resolution sampling from ex vivo adipose tissue using droplet-based microfluidics with multiplexed sensing of glycerol and fatty acid secretion
1. 目的:
この研究の目的は、マイクロフルイディクスデバイスを用いて、マウスの脂肪組織からの代謝物の分泌を高い時間分解能でサンプリングし、その動態を詳細に解析することです。具体的には、脂肪組織の機能障害が関連する疾患、例えば糖尿病、肥満、代謝症候群、がんなどの病態理解に寄与することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、約0.75 mm径のマウスの脂肪組織エクスプラントからの分泌物をサンプリングし、マイクロフルイディクスデバイス内で試薬ドロップレットと融合させることで、グリセロールまたは非エステル化脂肪酸（NEFA）の量をフルオロメトリックな酵素アッセイを用いて定量しました。このプロセスは、フルオレッセンス顕微鏡を使用して、12ナノリットルのドロップレット内で最大20秒の時間分解能で光学的に測定されました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、マイクロフルイディクスアナログ・デジタルコンバータ（µADC）を使用して、高い時間分解能で脂肪組織からの分泌物を自動的にサンプリングし、その場で複数の試薬と融合させることができる点にあります。これにより、脂肪組織のリポリシス機能が食事から断食への移行時にどのように変化するかを明確に示すことができ、グリセロールとNEFAのリポリシス振動を初めて観察しました。これは、脂肪組織の代謝動態を理解する上で重要な情報を提供します。
4. 未解決の問題:
将来の課題としては、NEFAとグリセロールの放出メカニズムが異なることが示唆されているものの、それが細胞内の代謝振動とどのように関連しているかはまだ不明です。この接続を明らかにするためのさらなる研究が必要です。また、このデバイスの機能を他の組織やスフェロイドタイプ、さまざまなアッセイ形式に適用可能かどうかの検討も重要な次のステップです。
title:
Automated, high-resolution sampling from ex vivo adipose tissue using droplet-based microfluidics with multiplexed sensing of glycerol and fatty acid secretion
author:
Christopher, Easley, Andresa, Bezerra, Robert, Judd, James, Granneman, Md, Moniruzzaman
date:
2024-08-09
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-c6k5t?rft_dat=source%3Ddrss
The Energetic Landscape of CH–pi Interactions in Protein–Carbohydrate Binding
1. 目的:
この研究の主な目的は、生物学的システムにおいて重要な役割を果たすCH-π相互作用の方向性の風景を特定することです。特に、β-D-ガラクトース残基と芳香族アミノ酸（トリプトファン、チロシン、フェニルアラニン）との間の相互作用の強度と重要性を定量化することが目的です。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、タンパク質データバンクに預けられた結晶構造から、β-D-ガラクトース残基と芳香族アミノ酸との間に形成される密接な接触のデータセットを構築しました。さらに、これらの相互作用の強度を定量化するために量子力学計算を行いました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、多くの異なる方向性を持つCH-π相互作用の詳細な分析を提供することにあります。また、トリプトファンを含むCH-π相互作用がチロシンやフェニルアラニンを含むものよりも有利な相互作用エネルギーを持つことを示しました。このエネルギーの違いは、芳香環系の電子状態とサイズによって引き起こされます。さらに、ランダムフォレストモデルを用いてCH-π相互作用のエネルギーを予測することが成功しました。
4. 未解決の問題:
今後の研究では、CH-π相互作用の強度に影響を与える他の要因をさらに詳細に調査する必要があります。また、異なるタンパク質や環境条件下でのCH-π相互作用の挙動を解明することも重要です。これにより、CH-π相互作用の理解をさらに深め、より広範な生物学的プロセスへの応用が可能となるでしょう。
title:
The Energetic Landscape of CH–pi Interactions in Protein–Carbohydrate Binding
author:
Heather, Kulik, Allison, Keys, David, Kastner, Laura, Kiessling
date:
2024-08-09
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-k3bw2?rft_dat=source%3Ddrss
Heterologous Expression of a Cryptic BGC from Bilophila sp. Provides Access to a Novel Family of Antibacterial Thiazoles
1. 目的:
この研究の主な目的は、人間の腸内マイクロバイオームにおける天然産物の発生と影響についての理解を深めることです。特に、病原性細菌の成長を促進する新しいアリールチアゾール系の天然産物、ビロチアゾールA-Fを発見し、それらの金属結合や摂取、抗生物質活性に関する機能を探求することを目指しています。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、人間のマイクロバイオームからのメタゲノミクスデータセットを分析し、未培養のビロフィラ菌株由来のbil-BGCを同定しました。さらに、遺伝子合成とBGC組み立て、異種発現、変異合成実験を通じて、新たなアリールチアゾール天然産物であるビロチアゾールA-Fを発見しました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、ビロフィラ種の病原性におけるビロチアゾールの役割を調査するための出発点として、未培養のビロフィラ菌株から新しいアリールチアゾール天然産物を発見した点にあります。また、ビロチアゾールCとEがPrecAを抑制する活性を持ち、ビロチアゾールFがβ-ラクタム抗生物質の特徴であるPblaZを誘導することを発見したことで、これらの分子が金属の結合や摂取を促進し、病原性菌株の成長を支援する可能性があると同時に、抗生物質としても機能する可能性が示されました。
4. 未解決の問題:
今後の研究では、ビロチアゾールの具体的な作用機序や、腸内でのビロフィラ種に対するビロチアゾールの効果をさらに詳細に調査する必要があります。また、ビロチアゾールが腸内環境に与える影響全体や、他の病原性細菌との相互作用についても解明することが求められます。
title:
Heterologous Expression of a Cryptic BGC from Bilophila sp. Provides Access to a Novel Family of Antibacterial Thiazoles
author:
Tobias, Gulder, Maximilian, Hohmann, Denis, Iliasov, Martin, Larralde, Widya, Johannes, Klaus-Peter, Janßen, Georg, Zeller, Thorsten, Mascher
date:
2024-08-09
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-qlv3n?rft_dat=source%3Ddrss
Gabriel Synthesis of Aminomethyl-Bicyclo[1.1.0]butanes
1. 目的:
この研究の主な目的は、ヨード化ビシクロ[1.1.1]ペンタンとカリウムフタリミドを反応させて、フタリミド置換ビシクロ[1.1.0]ブタン(BCB)を合成し、その後ヒドラジノリシスを行うことで対応するアミノメチル-BCB製品を得ることです。これにより、新しい有機合成の方法としての可能性を探求することが目的です。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、ヨード化ビシクロ[1.1.1]ペンタンとカリウムフタリミドの反応条件、生成物の構造決定のためのNMRスペクトルや質量分析データ、およびヒドラジノリシスによるアミノメチル-BCB製品の生成条件と生成物の分析データが使用されました。これにより、反応の進行度や生成物の純度、構造を詳細に評価することができました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、ヨード化ビシクロ[1.1.1]ペンタンとカリウムフタリミドを用いた新しい反応経路を開発し、特異的なフタリミド置換BCBを合成する方法を提案した点にあります。これにより、従来の方法ではアクセスが困難だった新しい構造の有機化合物の合成が可能になりました。また、ヒドラジノリシスを利用することで、フタリミド保護基を取り除きつつ機能性アミノグループを導入することができるため、合成化学における応用範囲が広がります。
4. 未解決問題:
将来的には、この反応のスケールアップや、さまざまな置換基を持つヨード化ビシクロ[1.1.1]ペンタンに対する反応の適用性、さらにはBCB構造を利用した他の有用な化合物への変換法の開発が必要です。また、反応機構の詳細な解明や、反応の選択性や収率を向上させるための触媒や反応条件の最適化も重要な課題となります。
title:
Gabriel Synthesis of Aminomethyl-Bicyclo[1.1.0]butanes
author:
Michael, Mandler, Manivel, Pitchai, Nanjundaswamy, K.C., Sankar, Ulaganathan, Mohammad, Javeed, Pavan, Srinivas, Sourav, Roy, Sarah, Traeger, James, Mignone, Elizabeth, Jurica, Kumar, Pabbisetty, Muthalagu, Vetrichelvan, Anuradha, Gupta, Arvind, Mathur
date:
2024-08-08
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-8xc0d?rft_dat=source%3Ddrss
A Broadly Applicable Strategy to Aminate Azines Enabled by Electronically Tuned Phosphine Reagents.
1. 目的:
本研究では、ピリジンや他のアジン類をアミネートする新しい戦略を提案しています。この方法では、ホスホニウム塩中間体を介してC-N結合形成を行い、薬剤の後段階でのアミネーションやフラグメント間の結合反応など、幅広い応用が可能です。
2. 使用されたデータや情報:
ホスホニウムイオンの電子的特性を正確に調整することが重要であり、SNArハロゲン化、SNArアミネーションの連続反応を通じてC-N結合形成を実現しています。さまざまなアミン類とピリジン結合パートナーに対応できることが示されています。
3. 新規性と解決できた問題:
この研究の新規性は、ホスホニウム塩中間体を用いることにより、ピリジンやアジン類のアミネーションを効率的に行う方法を開発した点にあります。また、ホスフィン試薬の構造を迅速に変更できる能力は、偽ハライド設計において重要な特徴とされています。これにより、複雑な医薬品の後段階でのアミネーションや、異なる化合物間の結合を可能にすることができました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、さらに多様な化学構造に対してこのアミネーション戦略を適用する方法の開発、ホスホニウム塩の合成と反応条件の最適化、環境への影響を考慮した持続可能なプロセスの確立などが挙げられます。これらの問題に対処することで、より幅広い応用が期待されます。
title:
A Broadly Applicable Strategy to Aminate Azines Enabled by Electronically Tuned Phosphine Reagents.
author:
Andrew, McNally, Ren-Rong, Liu, Jeffrey N., Levy
date:
2024-08-08
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-f2vxg?rft_dat=source%3Ddrss
Accurate physics-based prediction of binding affinities of RNA and DNA targeting ligands
1. 目的:
この研究の主な目的は、リガンドが核酸に結合する親和性を正確に予測することです。これは、小分子薬剤の開発において核酸の活動を調節するために計算手法を使用することが制限されていた課題を解決することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、100以上のリガンドが含まれており、これらはDNA/RNAシステムと相互作用する異なる結合モードを示しています。一部のリガンドは部分的に露出しており、他のリガンドは深く埋め込まれています。これらのリガンドの相対的な結合自由エネルギーを予測するために、FEP+ソフトウェアとOPLS4力場の改良を利用しています。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、FEP（自由エネルギー摂動）法が核酸を標的とするリガンドに対してどの程度適用可能かを系統的に評価したことにあります。実験的に測定された値との比較で、予測の半数以上が1 kcal/mol以内に収まっており、平均二乗平均誤差（RMSE）は1.39 kcal/molで、実験的に測定された解離定数の1ログ単位以内にあります。これにより、RNAおよびDNAを対象とした薬剤発見プログラムにおいてリードシリーズの最適化を導くのに十分な精度があることが示されました。
4. 未解決問題:
核酸を標的とするリガンドの結合親和性をさらに正確に予測するための方法論の改善が必要です。また、異なるタイプの核酸やより複雑な生物学的システムでのリガンドの挙動を理解するための研究も必要とされています。これには、さらなる計算資源の拡充や、新たな計算アプローチの開発が求められるでしょう。
title:
Accurate physics-based prediction of binding affinities of RNA and DNA targeting ligands
author:
Eliud O., Oloo, Ara M., Abramyan, Anna, Bochicchio, Chuanjie, Wu, Wolfgang, Damm, David R., Langley, Devleena, Shivakumar, Dmitry, Lupyan, Lingle, Wang, Edward, Harder
date:
2024-08-08
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-706kg?rft_dat=source%3Ddrss
A new view of missense mutations in
α-mannosidosis using molecular dynamics
conformational ensembles
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、リソソーム酵素のミスセンス変異が酵素活性にどのように影響を与えるかを理解することです。特に、ヒトのリソソームα-マンノシダーゼに報告されている43個のミスセンス変異の分子的特徴を明らかにし、これらが酵素の構造と機能にどのように影響を及ぼすかを解析することに焦点を当てています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、モレキュラーダイナミクスシミュレーションによって得られた構造的アンサンブルを分析し、タンパク質の動力学、活性部位との結合、およびタンパク質の安定性への影響に関する情報を用いています。これらのデータを基に、各ミスセンス変異が持つ特性を3つのカテゴリー（タンパク質の動力学、活性部位との結合、タンパク質の安定性への影響）に割り当てています。
3. 新規性および解決された問題:
この研究の新規性は、ミスセンス変異の分子レベルでの理解を深めるために構造的アンサンブルを使用した点にあります。これにより、リソソーム貯蔵病の治療を支援するために、リソソーム貯蔵病に報告されているミスセンス変異を再評価することが可能となりました。また、各ミスセンス変異が酵素の機能に及ぼす影響を詳細に割り当てることができたことも大きな進歩です。
4. 未解決の問題:
将来的には、他のリソソーム酵素や異なる疾患におけるミスセンス変異についても同様の分析を行い、より広範な疾患の治療法の開発に寄与することが求められます。また、ミスセンス変異が酵素の構造にどのように具体的に影響を与えるかの詳細なメカニズムの解明も重要な課題です。
title:
A new view of missense mutations in
α-mannosidosis using molecular dynamics
conformational ensembles
author:
Pedro Alejandro, Sánchez-Murcia, Bruno, Di Geronimo, Santiago, Alonso-Gil, Spela , Mandl, Gibu, George, Ulrika , Ferstl, Sereina Annik , Herzog, Bojan , Zagrovic, Christoph, Nusshold
date:
2024-08-08
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-n085z-v2?rft_dat=source%3Ddrss
Ion mobility mass spectrometry unveils conformational effects of drug lead EPI-001 on the intrinsically disordered N-terminal domain of the Androgen Receptor
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、イオン移動度質量分析（IM-MS）を用いて、薬剤リードEPI-001がアンドロゲン受容体（AR-NTD）の内在性無秩序N末端ドメインにどのように作用するかを調査することです。この研究は、IDP（Intrinsically Disordered Proteins）の挙動を理解し、小分子薬剤がIDPに結合してその挙動をどのように調節するかを明らかにすることを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、IM-MSを使用して、EPI-001がAR-NTDの異なる構成要素にどのように結合するか、およびその結合がどのような構造変化を引き起こすかを調査しました。具体的には、転写活性ユニット（TAU）-1およびTAU-5を含む構成要素へのEPI-001の結合度合いを定量化し、EPI-001がTAU-5を含む構成要素に結合するときの構造変化を特定しました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、IM-MSを使用して、IDPであるAR-NTDの薬剤リードとの相互作用と構造変化を詳細に調べた点にあります。特に、EPI-001がTAU-5を含む構成要素に結合することで顕著な構造変化が生じることを突き止めたことは、IDPの薬剤開発における新たな洞察を提供します。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、他のIDPや異なる薬剤リードに対しても同様の研究を行い、IDPの結合特性や構造変化の一般的な原則を明らかにすることが挙げられます。また、EPI-001以外の小分子がAR-NTDの他の構成要素にどのように作用するかを調査することも重要です。これにより、より効果的な治療法の開発につながる可能性があります。
title:
Ion mobility mass spectrometry unveils conformational effects of drug lead EPI-001 on the intrinsically disordered N-terminal domain of the Androgen Receptor
author:
Ikhlas M. M., Ahmed, Adam, Rofe, Martyn C., Henry, Craig, Jamieson, Iain J., McEwan, Rebecca, Beveridge, Eric, West
date:
2024-08-08
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2023-f42kl-v2?rft_dat=source%3Ddrss
Towards Precision CAR T-cell Immunotherapy: extended gate FET biosensor for personalized drug monitoring
1. 目的:
この研究の主な目的は、がん患者の治療選択と最適化を個別化するために、ポータブルなポイントオブケア電子バイオセンサーを使用して、精密オンコロジーにおける意思決定を支援することです。具体的には、in vivoでの免疫療法薬の濃度と薬物動態を監視するために、拡張ゲート型電界効果トランジスタ（EG-FET）バイオセンサーの革新的な使用を示しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、EG-FETバイオセンサーを用いた測定と、マウスを用いた補完的な陽電子放出断層撮影（PET）および放射能生物分布研究を組み合わせています。これにより、EG-FETによる測定の妥当性が検証されています。また、アダプターCAR T細胞療法モデルでターゲットモジュールを検出するための新しい間接アッセイフォーマットも導入されています。
3. 新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、EG-FETセンサーを使用して、従来の電位測定の限界を克服し、複雑な放射性標識を必要としない免疫療法薬のモニタリングを実現する点にあります。EG-FETセンサーは非常に高い感度を示し、小型のTMs（scFvタイプは15分）と大型のTMs（IgG4タイプは14時間）の異なる寿命を明らかにしました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、次世代バイオセンサーのさらなる探求が挙げられます。これには、治療モニタリングの役割におけるバイオセンサーの性能をさらに向上させることや、個別化オンコロジーにおけるこれらのバイオセンサーの潜在的な利用可能性を広げることが含まれます。また、コスト、サイズ、応答時間の利点を活かし、従来の診断役割を超えた応用が期待されます。
title:
Towards Precision CAR T-cell Immunotherapy: extended gate FET biosensor for personalized drug monitoring
author:
Larysa, Baraban, Trang-Anh , Nguyen-Le, Christin, Neuber, Isli, Cela, Zeljko, Janićijević, Liliana , Rodrigues Loureiro, Lydia, Hoffmann, Anja, Feldmann, Michael, Bachmann
date:
2024-08-08
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-rvkg6?rft_dat=source%3Ddrss
MolAnchor – Explaining Compound Predictions Based on Substructures
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この論文は、医薬化学における機械学習の予測を理解するための新しいアプローチを提案することを目的としています。特に、分子レベルの詳細でモデルの理解と解釈を助ける化学的に直感的な方法を求めており、予測の結果を化学的視点からアクセス可能にするための手法を開発しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
論文からは具体的なデータや情報の詳細は明示されていませんが、一般的には分子構造に基づいた化学予測を行うための分子機械学習と、それを解釈するためのアンカーコンセプト（説明可能な人工知能（XAI）からの原理）を利用しています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、「MolAnchor」と呼ばれる方法を導入したことにあります。これはテスト化合物中の予済プロパティ予測を決定するサブストラクチャーを体系的に特定する方法で、モデルの決定に重要な構造的特徴に直接アクセスできるようにします。これにより、化学的な解釈可能性が保証されます。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
論文では具体的な未解決問題には触れられていませんが、一般的にはこのようなモデルのさらなる精度向上、さまざまな化学的プロパティに対する適用性の拡大、そして予測の解釈性をさらに向上させる方法の開発が考えられます。また、実験的検証との連携を深めることも重要な課題となるでしょう。
title:
MolAnchor – Explaining Compound Predictions Based on Substructures
author:
Jürgen, Bajorath, Alec, Lamens
date:
2024-08-08
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-vwvph?rft_dat=source%3Ddrss
Structure elucidation of the daptomycin products generated upon heterologous expression of the daptomycin resistance gene cluster drcAB
1. 与えられた論文の目的:
この研究の目的は、高レベルのダプトマイシン(DAP)耐性を示すMammaliicoccus sciuri株(TS92)におけるDAP耐性の遺伝的背景を解明し、その耐性機構を化学的に特定することです。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、高分解能質量分析法を用いた一般未知比較スクリーニング(GUCS)アプローチを適用し、drcABオペロンを持つStaphylococcus aureus株RN4220_Pxyl/tet-drcABを使用して、DAPがどのように化学的に変化するかを調査しました。質量分析データを用いて、DAPの構造変化を検出し、その変化の詳細を解析しました。
3. 新規性および解決した問題:
この研究で新たに発見された点は、drcABオペロンによってDAPがどのように化学的に修飾されるかの具体的なプロセスを明らかにしたことです。具体的には、DAPのキヌレニン部分のアニリン基にN-置換が生じ、その後、キヌレニンとスレオニンの間のエステル結合が水によって切断される二段階のプロセスが発見されました。これにより、DAPの構造的完全性が損なわれ、最終的に不活性化されることが示されました。
4. 未解決の問題:
今後の課題として、drcABオペロンによる耐性機構が他の抗生物質に対しても同様の影響を与えるかどうか、また、この耐性機構が他の細菌種においても見られるかどうかを調査することが挙げられます。さらに、drcABオペロンの阻害剤を開発することで、DAP耐性を持つ細菌に対する新たな治療戦略を検討することも重要です。
title:
Structure elucidation of the daptomycin products generated upon heterologous expression of the daptomycin resistance gene cluster drcAB
author:
Ulrike, Holzgrabe, Lukas, Kirchner, Tessa, Marciniak, Christine, Erk, Wilma, Ziebuhr, Oliver, Scherf-Clavel
date:
2024-08-07
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-69vlq?rft_dat=source%3Ddrss
Data Efficiency of Classification Strategies for Chemical and Materials Design
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この論文は、材料発見と特性評価を加速するためにアクティブラーニングとデザイン・ビルド・テスト・ラーン戦略を活用することを目的としています。具体的には、合成可能性、安定性、溶解性、リサイクル性、毒性などの制約条件を満たす材料の設計を対象としており、これらの制約を満たすかどうかを効率的に分類するためのアルゴリズムの効率性を評価し、推奨することを目指しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
論文では、化学および材料科学の文献から取り出した31の分類タスクを用いて、100の戦略の性能を評価しています。これらのタスクは、実際の材料の挙動を分類するためのものであり、それぞれのタスクのメタ特徴（特にノイズとシグナルの比率）に基づいて、タスクの複雑性を定量化しています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、特定の設計目標を超えて共通の材料制約を効果的に分類するためのデータ効率の良いアルゴリズムを評価し、推奨することにあります。結果として、ニューラルネットワークとランダムフォレストに基づくアクティブラーニングアルゴリズムが最も効率的であることが示され、これにより材料設計の効率が向上する可能性があるとされています。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
論文では、さらなる研究のための道筋として、データ効率の良い分類戦略の属性を特定し、これらの戦略のさらなる改善と最適化を提案しています。また、特定の制約に対するより特化したアルゴリズムの開発や、他の制約条件に対するアプローチの拡張も未解決の問題として挙げられています。
title:
Data Efficiency of Classification Strategies for Chemical and Materials Design
author:
Michael, Webb, Quinn, Gallagher
date:
2024-08-07
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-1sspf?rft_dat=source%3Ddrss
Development of tailless homologue receptor (TLX) agonist chemical tools
1. 目的:
この論文では、神経幹細胞のホメオスタシスを制御する主要な調節因子であるTLX（tailless homologue receptor）のリガンド活性化型転写因子としての機能を活用し、神経変性疾患治療におけるその可能性を探ることを目的としています。また、TLXのモジュレーションの表現型効果を探索し、ターゲットの検証を行うために、TLXリガンドの開発に焦点を当てています。
2. 使用したデータや情報:
研究では、フラグメント融合によって得られたTLXアゴニストのスカフォールドを系統的に研究し、最適化しました。構造修正を通じて、ナノモルレベルのポテンシーと結合親和性を持つ2つのTLXアゴニストを開発しました。これらのアゴニストは、高い選択性と低毒性を含む有利な化学ツールの特性を示しています。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、希少なTLXリガンドを発見し、それによってTLXの調節が神経幹細胞のホメオスタシスに及ぼす影響を詳細に調査することが可能になった点にあります。また、異なるスカフォールドを持つTLXアゴニストの開発に成功し、高い化学的多様性を持つセットとしてターゲットの同定と検証研究に使用できるようになりました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、これらのTLXアゴニストが実際の神経変性疾患モデルにおいてどのように機能するかを評価すること、さらにはこれらのリガンドの臨床応用に向けた安全性と効果の詳細な解析が必要です。また、より多くのTLXリガンドを同定し、その作用機序を解明することも重要な次のステップです。
title:
Development of tailless homologue receptor (TLX) agonist chemical tools
author:
Daniel, Merk, Emily C., Hank, Minh, Sai, Till, Kasch, Isabelle, Meijer, Julian, Marschner
date:
2024-08-07
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-xkjhd?rft_dat=source%3Ddrss
Discovery and mechanistic study of coral-derived terpene synthases reveal insights into terpene scaffolds' orthologous evolution
1. 目的:
この研究の主な目的は、サンゴ由来のテルペノイドの低供給問題に対処することであり、特に海鞭サンゴParamuricea clavataのゲノム内の全てのテルペン合成酵素（TS）を発見し研究することにより、サンゴテルペノイドの多様な化学構造とその生合成メカニズムを理解することです。また、この研究はサンゴTSの進化的発展を解明し、新しいテルペン構造の合成に向けた進化ベースのエンジニアリング取り組みを進めることを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、ゲノムマイニングを用いてParamuricea clavataの全TSを発見し、同定しました。さらに、同定されたビフロラン合成酵素PcTS1に焦点を当て、同位体ラベリング、タンパク質結晶学、量子力学/分子力学（QM/MM）計算に基づく突然変異実験を行い、PcTS1の触媒メカニズムを詳細に解明しました。また、サンゴTSの系統発生解析を行い、テルペン骨格の進化的発展についての重要な洞察を提供しました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、サンゴ由来のテルペノイドの低供給問題に対する実質的な解決策を提供する点にあります。特に、PcTS1の詳細な触媒メカニズムの解明と、それに基づいた新しいテルペン構造の合成は、サンゴテルペノイドの研究における新たな研究パラダイムを提示しました。さらに、サンゴTSの進化的発展に関する洞察は、テルペンの化学多様性とサンゴゲノムとの関連を確立しました。
4. 未解決問題:
この研究では、他のサンゴ種におけるTSの同定と機能解析、さらにはこれらの酵素を用いたより多様なテルペン構造の合成に向けた研究が必要です。また、サンゴ由来のテルペノイドの生合成経路の完全な解明と、これらの経路における調節機構の理解も今後の課題として残されています。これらの問題に取り組むことで、サンゴ由来のテルペノイドの持つ薬理活性の潜在的な応用範囲を広げることができるでしょう。
title:
Discovery and mechanistic study of coral-derived terpene synthases reveal insights into terpene scaffolds' orthologous evolution
author:
Baofu, Xu, Bao, Chen, Jingjing, Mao, Kangwei, Xu, Lijun, Liu, Wei, Lin, Yue-Wei, Guo, Ruibo, Wu, Chengyuan, Wang
date:
2024-08-06
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-9gsf6?rft_dat=source%3Ddrss
Oxytocin analogues for the oral treatment of abdominal pain
1. 目的:
この研究の主な目的は、慢性消化器系障害、特に過敏性腸症候群（IBS）や炎症性腸疾患（IBD）によって引き起こされる慢性腹痛に苦しむ多くの人々のために、新しい治療法を開発することです。特に、オキシトシン受容体（OTR）を標的とした新規の鎮痛剤の開発に焦点を当てています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、OTRの表現が大腸を支配する痛覚受容体にアップレギュレートされていること、及びオキシトシン（OT）が腸内での安定性が低いという問題点を基に、新しいOT類似体を開発しました。これら類似体は腸内での半減期が24時間以上と非常に高い安定性を示し、本来のOTと同等の効力（約3nM）を有し、OTRに対する選択性も向上しています。
3. 新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、腸内で安定性が高く、強力で、OTRに対する選択性が向上したOT類似体の最初のシリーズを合理的に開発した点にあります。これにより、慢性腹痛モデルマウスでの経口投与及び大腸標的の局所投与により、大腸の機械的過敏性が有意に減少することが示されました。これは、慢性消化器系障害の研究と治療のための新しいクラスの腸特異的経口ペプチドプローブおよび治療薬の道を開くものです。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、これらの新しいOT類似体の安全性プロファイルの詳細な評価、さらには慢性消化器系障害を持つ患者における臨床試験を通じて、その有効性と安全性を確認する必要があります。また、他の類似の慢性病状に対するこれらの類似体の有効性も検討する必要があるでしょう。
title:
Oxytocin analogues for the oral treatment of abdominal pain
author:
Markus, Muttenthaler, Thomas, Kremsmayr, Gudrun, Schober, Matthias, Kaltenböck, Bradley, Hoare, Stuart, Brierley
date:
2024-08-06
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-gchks?rft_dat=source%3Ddrss
Structural and kinetic insights into the stereospecific oxidation of R-2,3-dihydroxypropanesulfonate by DHPS-3-dehydrogenase from Cupriavidus pinatubonensis
1. 与えられた論文の目的:
この研究は、2,3-ジヒドロキシプロパンスルホン酸（DHPS）とスルホラクテート（SL）という環境に重要な有機硫黄化合物の代謝経路を理解することを目的としています。特に、Cupriavidus pinatubonensisというバクテリアがDHPSを唯一の炭素源として利用する際のDHPS-3-デヒドロゲナーゼCpHpsNの機能と構造に焦点を当てています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、CpHpsNの動力学解析を行い、R-DHPSに対する特異性とNAD+に対する高い選択性を明らかにしました。また、X線結晶構造解析を用いて、CpHpsNの3D構造を解明し、その構造がバクテリアや植物のヒスチジノールデヒドロゲナーゼと類似していること、およびZn2+中心周辺の配位幾何学が同一であることを示しました。さらに、活性部位の重要な残基として、Glu318、His319、Asp352を特定しました。
3. 新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、DHPSとSLの代謝経路における重要な酵素であるCpHpsNの詳細な機能と構造を明らかにした点にあります。特に、CpHpsNがR-DHPSをR-SLへと4電子酸化する特異的な反応メカニズムや、その活性部位の詳細な構造情報を提供しました。これにより、DHPSの代謝経路に関する理解が深まり、有機硫黄化合物の生物地球化学的サイクルにおける役割の解明に寄与しました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、CpHpsN以外の他の酵素も含めたDHPSの完全な代謝経路の解明が挙げられます。また、DHPSの代謝に関与する他のバクテリア種の同定や、異なる環境条件下でのDHPSとSLの役割のさらなる研究も必要です。これにより、有機硫黄化合物の生態系における全体的な影響をより詳細に理解することができるでしょう。
title:
Structural and kinetic insights into the stereospecific oxidation of R-2,3-dihydroxypropanesulfonate by DHPS-3-dehydrogenase from Cupriavidus pinatubonensis
author:
Mihwa, Lee, Laura, Burchill, Arashdeep, Kaur, Artur, Nastasovici, Spencer, Williams
date:
2024-08-06
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2023-891j3-v2?rft_dat=source%3Ddrss
**How should we teach medicinal chemistry in higher education to prepare students for a future career as medicinal chemists and drug designers?
A teacher´s perspective.**
1. 与えられた論文の目的:
この論文は、医薬化学教育において学生が習得すべき重要なスキル、能力、基礎知識を特定し、それに基づいて効果的な教育戦略を提案することを目的としています。これにより、将来の医薬化学者や薬剤設計者としてのキャリアに備えるための学生の準備を支援することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この記事では、関連するステークホルダーの分析に基づいて、学習成果としての重要なスキル、能力、基礎知識を特定しています。具体的なデータソースや情報は詳細には記述されていませんが、教育者、業界の専門家、既存の教育カリキュラムの評価などから得られた情報が含まれている可能性があります。
3. 論文の新規性や解決できた問題:
この論文の新規性は、医薬化学の分野における最近の概念的および技術的なパラダイムの変化を踏まえ、教育に必要なスキルセットの変化に対応する教育戦略を提案している点にあります。これにより、教育プログラムが現代の医薬化学の要求に即して更新されることを促進し、学生が実際の職場で求められる能力を身に付けることができるようになります。
4. 未解決問題:
将来の課題としては、提案された教育戦略の実際の効果を評価し、継続的にカリキュラムを更新していく必要があります。また、技術の進展や医薬化学の分野のさらなる進化に伴い、新たなスキルや知識が求められる可能性があるため、教育内容を柔軟に調整し続けることが重要です。
title:
How should we teach medicinal chemistry in higher education to prepare students for a future career as medicinal chemists and drug designers?A teacher´s perspective.
author:
Philipp, Klahn
date:
2024-08-06
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-24brz?rft_dat=source%3Ddrss
Effect of Remote Silyl Groups on the Hydrolytic Stability and Rapid Photocleavage of Carbamates
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
与えられた論文では、クマリン系光分解可能分子の新しい分子設計概念を提案しています。この設計は、化学生物学ツールとして理想的な光分解可能分子を作成することを目的としており、光刺激の波長を柔軟に調整できるクマリンベースの分子の利点を生かしつつ、その限界を克服することを目指しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
論文では、クマリン系分子の構造変更による光分解効率の問題と、水環境および酵素条件下での加水分解の安定性に関する問題を指摘しています。さらに、シリル基を遠位位置に導入することで光分解効率が向上し、分子の加水分解安定性が大幅に向上するというデータを提供しています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
新規性としては、シリル基を遠位位置に導入することで、クマリンベースの分子の光分解効率を向上させると同時に、水環境や酵素条件下での加水分解安定性を大幅に向上させる点が挙げられます。これにより、従来のクマリン系分子の問題点であった加水分解の不安定さと光分解効率の低下を解決しています。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
未解決問題としては、提案された分子設計が実際の生物学的応用においてどの程度効果的であるかを検証するための詳細な生物学的評価が必要です。また、さらなる構造改良により、特定の生物学的条件下での効率や安定性をさらに向上させる可能性があります。
title:
Effect of Remote Silyl Groups on the Hydrolytic Stability and Rapid Photocleavage of Carbamates
author:
Masahiko , Yoshimura, Tomoko, Inose, Ryuto, Sasayama, Chihiro, Mori
date:
2024-08-06
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-vrvwd?rft_dat=source%3Ddrss
A kinetic trapping approach for facile access to 3FaxNeu5Ac and a photo-crosslinkable sialyltransferase probe
1. 目的:
この研究の目的は、シアル酸（Neu5Ac）をシアルトランスフェラーゼ（STs）の阻害剤として利用するために、3FaxNeu5Acを用いたCMP-3FaxNeu5Acの合成方法を開発し、その効果を検証することです。特に、フルオロが軸方向にあることが重要であり、その立体選択的な導入が課題となっています。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、シアル酸アルドラーゼを用いて3-フルオロピルビン酸と2-アセトアミド-2-デオキシ-D-マンノピラノース（ManNAc）から3FNeu5Acを合成し、その後、CMP-シアル酸シンテターゼをカップリングしてCMP-3FaxNeu5Acを生成する方法を用いました。また、短い反応時間と高活性のCMP-シアル酸シンテターゼを使用することで、CMP-3FaxNeu5Acを選択的に合成することができました。
3. 新規性と解決できた問題:
この研究の新規性は、フルオロを軸方向に立体選択的に導入する方法を開発した点にあります。従来、フルオロの立体制御が困難であったが、CMP-シアル酸シンテターゼとのカップリングにより、キネティックトラップ法を用いて3FaxNeu5Acの立体化学的に制御されたアクセスを可能にしました。また、この方法はシアルトランスフェラーゼST6Gal1と特異的にフォトクロスリンクするCMP-3FaxNeu5Acのフォトクロスリンカブルバージョンの合成にも応用可能であることを示しました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、この合成法を他のシアル酸やシアルトランスフェラーゼの種類に拡張すること、さらにはこの阻害剤の生体内での効果や安全性を詳細に評価することが挙げられます。また、合成効率の向上や、他の生物学的ターゲットに対する応用可能性の探求も重要です。
title:
A kinetic trapping approach for facile access to 3FaxNeu5Ac and a photo-crosslinkable sialyltransferase probe
author:
Matthew S., Macauley, Dhanraj, Kumawat, Taylor E., Gray, Cole R., Garnier, Duong T., Bui, Zhixiong, Li, Zeinab , Jame-Chenarboo, Jeremy , Jerasi, Warren O. , Wong, John S., Klassen, Chantelle J. , Capicciotti
date:
2024-08-06
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-gfqt2?rft_dat=source%3Ddrss
Phosphorylation Strongly Affects the Inhibition of Human Carbonic Anhydrase I CO2 Hydration Activity
1. 与えられた論文の目的:
この研究は、ヒトの炭酸脱水酵素I（hCA I）におけるリン酸化の影響を調査することを目的としています。特に、Ser51位のリン酸化模倣変異（S51E）が酵素の触媒効率と、スルホンアミドおよび陰イオンによる阻害感受性にどのような影響を与えるかを明らかにすることが目標です。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、リコンビナント発現システムを用いて、野生型hCA IとS51E変異体hCA IのCO2水和活性を比較しました。また、41種類のスルホンアミドと37種類の小分子陰イオンを用いた阻害研究も行われ、キネティックアッセイを通じて、触媒ターンオーバー率（kcat）や基質親和性（KM）などのパラメーターが測定されました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究は、hCA IのSer51位におけるリン酸化が触媒活性と阻害剤の感受性に与える影響を具体的に示した点で新規性があります。S51E変異は触媒ターンオーバー率を増加させる一方で、基質親和性を大幅に低下させ、全体の触媒効率を50％以上低下させることが明らかになりました。また、多くの効果的なスルホンアミド阻害剤や陰イオンがS51E変異体に対して顕著に低い阻害効果を示すことが判明しました。
4. 未解決問題:
この研究では、リン酸化がhCA Iの機能に与える影響についての理解を深めましたが、他のリン酸化部位がhCA Iや他のhCA同族体にどのような影響を与えるかは未だ明らかではありません。また、リン酸化による変化が病態生理にどのように関与するかの詳細なメカニズムの解明も必要です。これらの問題に対処することで、より効果的な病気治療のためのプロテオフォーム特異的阻害剤の開発が進むことが期待されます。
title:
Phosphorylation Strongly Affects the Inhibition of Human Carbonic Anhydrase I CO2 Hydration Activity
author:
William, Donald, Andrea, Angeli, Vivian, De Luca, Xiaojing, Huang, Daniel, Winter, Clemente, Capasso, Claudiu, Supuran
date:
2024-08-05
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-nmrqj?rft_dat=source%3Ddrss
Exploration of cryptic pockets using enhanced sampling along normal modes: A case study of KRAS G12D
1. 目的:
この研究の主な目的は、静的なアポ構造で隠されているリガンド結合部位、特に暗号的ポケットを発見することにより、新たな治療機会を開拓することです。また、天然のリガンド結合部位がタンパク質の変異体で保存されている場合に、標的選択的リガンドを設計するためにアロステリック暗号的ポケットが有用になる可能性があります。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、野生型KRASとG12D変異体に対して、重み付きアンサンブル分子動力学シミュレーションを使用し、内在する正規モードを進行座標として適用しました。さらに、400マイクロ秒を超える全原子シミュレーションをキセノン、エタノール、ベンゼンなどの複数の共溶剤の有無において実施し、潜在的な結合ポケットを探索するために3つの異なる方法で軌道を分析しました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、KRASタンパク質の暗号的ポケットを探索するための新しいアプローチを開発した点にあります。特に、KRASG12C変異体におけるSwitch-II暗号的ポケットの同定や、その部位を標的とする抗癌剤のFDA承認は、暗号的ポケットが製薬上の課題を解決する上での重要性を強調しています。また、既知の抑制剤MRTX1133のリガンド結合シミュレーションを行うことで、KRASG12Dの暗号的ポケットの性質と、これらのポケットの形成における構造選択対誘導適合メカニズムの役割に光を当てました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、このアプローチを他のタンパク質やその変異体に適用し、さらに多くの暗号的ポケットを同定すること、およびこれらのポケットに対する効果的なリガンドを設計することが挙げられます。また、暗号的ポケットの動的な性質とその生物学的機能との関連をさらに深く理解することも重要です。
title:
Exploration of cryptic pockets using enhanced sampling along normal modes: A case study of KRAS G12D
author:
Neha, Vithani, She, Zhang, Jeffrey P., Thompson, Lara A., Patel, Alex, Demidov, Junchao, Xia, Alexander, Balaeff, Ahmet, Mentes, Yelena A. , Arnautova, Anna , Kohlmann, J. David, Lawson, Anthony, Nicholls, A Geoffrey , Skillman, David N. , LeBard
date:
2024-08-05
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-6jf2b?rft_dat=source%3Ddrss
Rising Threats of Antimicrobial Resistance (AMR) In Herbal Therapies: A Comparative Analysis of Home-Prepared and Commercial Remedies for Typhoid, Malaria and Stomach Ulcer
1. 目的:
この研究の主な目的は、ナイジェリアのカドゥナ州において市場で販売されているハーブ製品と正統派に準備されたハーブカクテルレジメンの微生物汚染を定量化し、胃潰瘍、腸チフス、マラリア熱の治療にどのように寄与しているかを評価することです。特に、これらの製品が抗微生物耐性（AMR）の増加にどのように影響しているかを調査することが目的です。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、カドゥナ市場で販売されているハーブ製品と、胃潰瘍、腸チフス、マラリア熱を治療するためのハーブカクテルレジメンの標本を分析しました。標本からは、シゲラ属、サルモネラ属、大腸菌、黄色ブドウ球菌などの細菌の存在とその抗生物質耐性パターンを調査しました。
3. 新規性と解決できた問題:
この研究は、特定のハーブ製品が抗生物質耐性菌の温床となり得ることを明らかにし、それが公衆衛生上のリスクを引き起こす可能性があることを示しました。特に、多くのハーブ製品が世界保健機関（WHO）の基準を超える細菌汚染レベルを持っていることが判明しました。これにより、ハーブ製品の安全性と品質管理の強化の必要性が強調されました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、ハーブ製品の安全性と効果を確保するための厳格な品質管理基準の確立が挙げられます。また、抗生物質耐性菌の拡散を防ぐための新しい抗生物質治療法の開発も重要です。これらの問題に対処するためには、さらなる研究と国際的な協力が必要です。
title:
Rising Threats of Antimicrobial Resistance (AMR) In Herbal Therapies: A Comparative Analysis of Home-Prepared and Commercial Remedies for Typhoid, Malaria and Stomach Ulcer
author:
Samuel, Ambo Dennis, Mathew, Gideon, Kuzmin, Anton
date:
2024-08-05
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-vlm2n-v2?rft_dat=source%3Ddrss
Probing Bioinorganic Electron Spin Decoherence Mechanisms with an Fe2S2 Metalloprotein
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この研究は、量子情報を保存し操作する手段として、パラマグネティックな分子量子ビット（キュービット）の開発に焦点を当てています。特に、生物分子プラットフォームを利用して、より複雑な化学環境でのデコヒーレンス現象を研究し、分子生物学やタンパク質工学のアプローチを活用することを目的としています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、電子伝達メタロプロテインであるプチダレドキシンの交換結合されたST = ½ Fe2S2活性部位を使用しました。低温でのデコヒーレンス率を測定し、これが超微細相互作用によって支配されるデコヒーレンス機構であることを明らかにしました。また、単一点突然変異への空間的感度と溶媒同位体交換の時間的感度をモニタリングするためのデータも用いられました。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究は、生物分子を用いた量子センサーの設計と構築に向けた一歩を示しています。従来の分子系で観察された異方性とは対照的に、超微細相互作用によるデコヒーレンス機構を利用して、タンパク質と溶媒の寄与など、デコヒーレンスに対する空間的効果を探る新しい方法を提供しました。さらに、点突然変異や溶媒同位体交換の監視において、空間的および時間的感度を実証しました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、さらに多様な生物分子システムにおけるデコヒーレンス機構の解明や、生物分子量子センサーの具体的な応用範囲と効率の向上が挙げられます。また、実際の生物学的または医学的環境での使用に向けた量子センサーの安定性や感度の最適化も重要な未解決問題です。
title:
Probing Bioinorganic Electron Spin Decoherence Mechanisms with an Fe2S2 Metalloprotein
author:
Ryan, Hadt, Christian, Totoiu, Alec, Follmer, Paul, Oyala
date:
2024-08-02
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-b37sc?rft_dat=source%3Ddrss
Aging device: tau protein transposes the telomere fragment into promoter/enhancer to promote gene copy number decrement regulation
1. 目的:
この研究の目的は、タウ蛋白の異常なリン酸化と凝集がアルツハイマー病に与える顕著な影響の理由を解明することであります。具体的には、タウ蛋白の病理機構を生物情報学的手法を用いて調査し、神経変性疾患におけるその役割を明らかにすることを目指しています。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、タウ蛋白のドメインを調べるために、プロテインドメイン検索ツールなどの生物情報学的手法を使用しました。タウ蛋白が持つドメインには、ピルビン酸キナーゼ、ホスファターゼ、テロメア結合、テロメア転位、HNH cas9、レプリコン結合、ヘリカーゼ、DNAポリメラーゼ、ヌクレアーゼ、転写因子様、プロモーター結合（TATA-box）、エンハンサー結合（Homeobox, MADS-box, HMG box）、ミトコンドリア局在とmtDNAポリメラーゼなどが含まれています。
3. 新規性および解決した問題:
この研究は、タウ蛋白がエイジングデバイスと関連したドメインを持っていることを明らかにしました。タウ蛋白のピルビン酸キナーゼドメインがATPエネルギーを供給し、エイジングデバイスの機能を助けること、さらにHNH Cas9、逆転写酵素、トランスポゼースドメインがテロメアの「TAA」シーケンスを切断し、ガイドRNAシーケンスを転写するメカニズムを解明しました。これにより、ストレス損傷がタウ蛋白の凝集とリン酸化を引き起こし、エイジングデバイスを不合理に停止させるプロセスが理解されるようになりました。
4. 未解決の問題:
タウ蛋白のエイジングデバイス関連機能が具体的にどのように神経変性疾患、特にアルツハイマー病や筋萎縮性側索硬化症と関連しているのかの詳細な機構はまだ完全には解明されていません。また、タウ蛋白の異常な活動がどのようにして病理状態を引き起こすのか、その詳細な分子レベルでの理解も必要です。これらの問題に対処するために、さらなる研究が必要です。
title:
Aging device: tau protein transposes the telomere fragment into promoter/enhancer to promote gene copy number decrement regulation
author:
wenzhong, liu, hualan, li
date:
2024-08-02
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-z0wk1-v2?rft_dat=source%3Ddrss
When metal complexes evolve, and a minor species is the most active: the case of bis(phenanthroline)copper in the catalysis of glutathione oxidation and hydroxyl radical generation
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この研究は、がん組織における過剰な銅を結合し、反応性酸素種（ROS）の生成を触媒し、最終的には酸化ストレスと細胞死を引き起こすことができる酸化還元活性複合体を形成するために、銅リガンドを用いた抗がん目的の調査を目的としています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、実験的および計算的な実験を通じて、Cu-Phen2の種の進化が生理的に関連のあるGSH濃度でどのように進行するかを報告しています。また、pH 7.4では主に銅(I)-GSHクラスターが形成されるが、GSH（GS-Cu-Phen）と三元複合体を形成する銅(I)に結合したPhenの少数種が酸化活性種であることが示されています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、細胞内局在が銅ベースの薬物の種の形成に大きく影響すること、および少数種が最も酸化的および生物学的に活性が高い可能性があることを強調しています。特に、リソソームの酸性化を阻害することにより、Cu-Phen2の毒性が低下することが細胞培養研究で示されました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
将来的には、異なるpH条件下での銅(I)-GSHクラスターとGS-Cu-Phen複合体の動態をさらに詳細に調査すること、また、これらの複合体が具体的にどのようにして細胞内での酸化ストレスや細胞死を引き起こすかのメカニズムを解明する必要があります。さらに、これらの複合体の臨床応用に向けた安全性と効果の評価も重要な課題です。
title:
When metal complexes evolve, and a minor species is the most active: the case of bis(phenanthroline)copper in the catalysis of glutathione oxidation and hydroxyl radical generation
author:
Enrico , Falcone, Peter, Faller, Vincenzo, Vigna, Hemma, Schueffl, Francesco, Stellato, Silvia , Morante, Bertrand, Vileno, Merwan, Bouraguba, Gloria, Mazzone, Olivier, Proux, Emilia, Sicilia, Petra, Heffeter
date:
2024-08-02
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-zhswk-v2?rft_dat=source%3Ddrss
Hydrazide-based class I HDAC inhibitors with HDAC3 preference completely reverse chemoresistance in a synergistic manner in platinum-resistant solid cancer cells
1. 与えられた論文の目的:
この研究では、亜鉛結合グループとして置換ヒドラジド基を持つペプトイドベースのHDAC阻害剤（HDACi）を合成し、それらの化合物の生化学的HDAC阻害アッセイおよびシスプラチン耐性があるがん細胞株に対する抗増殖活性を評価することを目的としています。特に、シスプラチン耐性があるがん細胞において化学抵抗性を逆転させる新しいHDACiの開発に向けた有望なリード構造を特定することが目的です。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、合成されたペプトイドベースのHDACiのうち、特にプロピルまたはブチル置換を持つヒドラジド誘導体（化合物5および6）を評価しました。これらの化合物はクラスI HDAC（HDAC1-3）に対して非常に強い選択的阻害活性を示し、低ナノモルのIC50値を持ち、HDAC3に対して顕著な選択性を示しました。さらに、これらの化合物は細胞毒性アッセイでentinostatよりも優れた効果を示し、シスプラチン耐性の卵巣がん細胞株A2780と頭頸部がん細胞株Cal27において化学抵抗性を逆転させる能力を持っていることが確認されました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、ヒドラジド誘導体を亜鉛結合グループとして持つ新しいペプトイドベースのHDACiを開発し、特にシスプラチン耐性がん細胞に対して化学抵抗性を逆転させる可能性を持つ化合物を同定した点にあります。また、これらの化合物はentinostatよりも優れた効果を示し、シスプラチンとの併用による強い相乗効果を示すことで、DNA損傷、p21、プロアポトーシスBIMの発現を増加させ、カスパーゼ媒介のアポトーシスと細胞死を引き起こすことができました。
4. 未解決の問題として残されていること:
今後の研究では、これらの化合物の臨床前試験を進め、さらに詳細な安全性評価や効果の検証が必要です。また、他のがん種や他の耐性メカニズムを持つがん細胞に対する効果の評価も重要です。これにより、より広範ながん治療における応用可能性を探ることが求められます。
title:
Hydrazide-based class I HDAC inhibitors with HDAC3 preference completely reverse chemoresistance in a synergistic manner in platinum-resistant solid cancer cells
author:
Finn Kristian, Hansen, Fabian B., Kraft, Lukas, Biermann, Alexandra, Hamacher, Matthias U., Kassack, Linda, Schäker-Hübner, Maria, Hanl
date:
2024-08-02
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-txxrk-v2?rft_dat=source%3Ddrss
In Vivo Molecular Imaging of Breast Cancer Metabolic Heterogeneity Using [1-13C]Pyruvate-d3 Hyperpolarized By Reversible Exchange With Parahydrogen
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この研究は、代謝MRIを使用して、がんの代謝を研究し、治療反応の早期発見を可能にすることを目的としています。具体的には、ハイパーポライズされた[1-13C]ピルビン酸を使用して、がん細胞の代謝活動を詳細に観察し、診断医学における新たな可能性を開拓することを目指しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、SLIC-SABREという新しい方法を用いて、生体適合性のあるハイパーポライズされたピルビン酸水溶液を迅速かつコスト効率良く生成しました。また、トランスジェニック乳がんマウスモデル（MMTV-PyMT）を使用して、実際のがん組織での代謝イメージングを行い、異なる腫瘍部位での代謝プロファイルを調査しました。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、SLIC-SABRE技術を用いて、高スループットでユーザーフレンドリーなハイパーポライズメディアの生成を可能にした点にあります。これにより、より広範囲でのルーチン使用が可能となり、がん研究や診断腫瘍学の進歩に貢献する可能性があります。また、異なる腫瘍部位での代謝プロファイルを明らかにしたことで、腫瘍細胞の増殖やアポトーシスのレベルと乳酸からピルビン酸への比率の関連性を示唆しました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
未解決の問題としては、異なる種類のがんや他の疾患モデルでのSLIC-SABRE技術の適用可能性の検証が挙げられます。また、ハイパーポライズされたピルビン酸を用いた代謝イメージングの精度や解像度をさらに向上させるための研究も必要です。さらに、臨床試験におけるこの技術の有効性と安全性を評価することも重要な次のステップです。
title:
In Vivo Molecular Imaging of Breast Cancer Metabolic Heterogeneity Using [1-13C]Pyruvate-d3 Hyperpolarized By Reversible Exchange With Parahydrogen
author:
Andreas, Schmidt, Stefan, Petersen, Luca, Nagel, Philipp, Groß, Robert, Willing, Lisa, Heß, Julia, Mitschke, Nicole, Klemm, Judith, Treiber, Christoph, Müller, Stephan, Knecht, Ilai, Schwartz, Michael, Bock, Dominik, von Elverfeldt, Maxim, Zaitsev, Eduard, Chekmenev, Jan-Bernd, Hövener, Andre, Martins, Franz, Schilling, Thomas, Reinheckel, Moritz, Weigt
date:
2024-08-01
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-qk0fh?rft_dat=source%3Ddrss
Diastereoselective Dearomative 1,3-Dipolar Cycloaddition of
Bicyclobutanes with Pyridinium Ylides: A Modular Approach to Multisubstituted Azabicyclo[3.1.1]heptanes
1. 目的:
この研究の主な目的は、バイシクロブタンとピリジニウムイリドの間の1,3-双極子環化付加反応を用いて、ジアステレオ選択的なピリジン脱芳香族化を介してアザバイシクロヘプタンを形成する方法を開発することです。この化学反応は、Csp3が豊富な薬剤候補の設計において有用な骨格を提供する可能性があります。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、マイクロスケールのハイスループット実験を用いて、触媒を必要としない高収率および高選択性を実現する条件を特定しました。また、常温常圧下で市販の試薬と溶媒を使用して反応が進行することが示されています。
3. 新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、バイシクロブタンとピリジニウムイリドを用いた1,3-双極子環化付加反応において、触媒を使用せずに高収率と高選択性を達成した点にあります。これにより、複雑な骨格を持つ化合物を効率的に合成する新たな方法が提供されました。また、生成される環状融合アザバイシクロ[3.1.1]ヘプタンは、さらなる変換のための多様な合成ハンドルを持っており、合成の柔軟性が向上しています。
4. 未解決の問題:
将来的には、この化学反応のメカニズムの詳細な解析や、さらなる応用範囲の拡大が求められます。また、この反応を用いて得られる化合物の生物活性や薬理学的特性の評価も重要な課題です。これにより、実際の薬剤としての応用可能性が明らかになるでしょう。
title:
Diastereoselective Dearomative 1,3-Dipolar Cycloaddition of
Bicyclobutanes with Pyridinium Ylides: A Modular Approach to Multisubstituted Azabicyclo[3.1.1]heptanes
author:
David, Leitch, Kushal, Dhake, Kyla, Woelk, Liam, Krueckl, Faith, Alberts, James, Mutter, Matthew, Pohl, Gilian, Thomas, Muskan, Sharma, Jaelyn, Bjornerud-Brown, Nahiane, Pipaon Fernandez, Nathan, Schley
date:
2024-08-01
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-59vs5?rft_dat=source%3Ddrss
Targeted Genome Mining Facilitates the Discovery of a Promiscuous, Hyperthermostable Amidase from Thermovenabulum gondwanense with Notable Nylon-Degrading Capacity
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、ナイロンのリサイクル技術を向上させるための新しいバイオテクノロジーを特定することです。具体的には、環境中のマイクロプラスチックの蓄積というグローバルな健康問題に対処するために、ポリアミドを分解できる耐熱性酵素の同定を行っています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、ターゲットゲノムマイニングを用いて、ポリアミドを分解可能な耐熱性酵素を特定しました。さらに、Thermovenabulum gondwanenseから得られた新たなタンパク質TvgCの特性を詳細に調査し、その安定性やナイロン-6およびナイロン-6,6フィルムの分解能を評価しています。
3. 新規性と解決できた問題:
この研究の新規性は、TvgCという新たな超耐熱性タンパク質の同定にあります。TvgCは93度Cの高い融解温度を持ち、60度Cで1週間放置しても加水分解活性が検出されなかったことから、非常に高い安定性を示しています。また、ナイロン-6だけでなく、分解が難しいとされるナイロン-6,6も効率的に分解できる点が特筆されます。これにより、従来のナイロン分解酵素よりも高い効率でナイロン-6フィルムを変換できることが示されました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、TvgCの効率と活性をさらに向上させるための工学的改良が挙げられます。また、環境中でのプラスチック分解プロセスの実用化に向けて、他の種類のプラスチックに対する分解能や、大規模なリサイクルシステムへの統合可能性の検討が必要です。
title:
Targeted Genome Mining Facilitates the Discovery of a Promiscuous, Hyperthermostable Amidase from Thermovenabulum gondwanense with Notable Nylon-Degrading Capacity
author:
Graeme W., Howe, Esther R., Hoffman, Alana M. M., Rangaswamy, Jeffrey W., Keillor
date:
2024-08-01
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-wn5jd?rft_dat=source%3Ddrss
Structrual Dynamics of Human deoxyuridine 5'-triphosphate nucleotidohydrolase (dUTPase)
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、ヒトの核関連デオキシウリジン5'-トリホスファートヌクレオチドヒドロラーゼ（dUTPase）の構造的ダイナミクスをNMRにより初めて詳細に調査することです。この酵素はがん治療の伝統的なヌクレオチドアナログ治療との併用療法において興味深い薬剤標的として浮上しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、dUTPaseのアポ形態、加水分解に抵抗性のある修正基質である2'-デオキシウリジン5'-a,b-イミドトリホスフェート（dUpNHpp）との複合体、および生成物である2'-デオキシウリジンモノフォスフェート（UMP）との複合体における構造ダイナミクスを調べました。リラクゼーション分散実験により、ミリ秒からマイクロ秒の範囲での遅いダイナミクスが観察され、基質アナログの結合によりさらに遅くなり、観察可能な異質性に至りました。
3. 新規性や解決された問題:
この研究の新規性は、dUTPaseの全構造ダイナミクスをNMRにより初めて報告した点にあります。また、非加水分解性基質アナログが酵素を酵素触媒キネティクスサイクルの一部とされていた立体異性化ステップで捕捉することが示唆されました。これにより、酵素の機能と動態の理解が深まり、効果的な薬剤設計への道が開かれました。
4. 未解決の問題:
今後の研究では、他の基質や異なる条件下でのdUTPaseの構造ダイナミクスの詳細な調査が必要です。また、酵素の異質性や動態が具体的な生物学的機能や病理学的状態にどのように影響するかの詳細な解析が求められます。さらに、この酵素の動態を標的とした新しい阻害剤の開発も重要な課題です。
title:
Structrual Dynamics of Human deoxyuridine 5'-triphosphate nucleotidohydrolase (dUTPase)
author:
Johan, Isaksson, Ravdna, Sarre, Olena, Dobrovolska, Patrik, Lundström, Diana, Turcu, Tatiana, Agback, Øyvind, Halskau
date:
2024-08-01
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-d6mg0-v2?rft_dat=source%3Ddrss
Screening and Simulation Study of Efficacious Antiviral Cannabinoid Compounds as Potential Agents Against SARS-CoV-2
1. 与えられた論文の目的:
新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）とCOVID-19パンデミックの持続に対処するため、新たな治療法の必要性が強調されています。この研究では、カンナビノイドという薬理学的エージェントがその抗ウイルス特性により注目され、SARS-CoV-2の重要なウイルスタンパク質との相互作用を分子ドッキングとシミュレーション技術を用いて探求し、潜在的な治療効果を特定することを目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、カンナビノイド薬とSARS-CoV-2ウイルスタンパク質との間の相互作用を探るために分子ドッキングとシミュレーション技術が使用されました。特に、スパイクタンパク質の活性部位での結合エネルギーを分析し、CannabiscitrinやCannabisin DなどのリガンドがSARS-CoV-2受容体に対して最も高い結合親和性を示す結果が得られました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、カンナビノイドがSARS-CoV-2のウイルスの進入と複製を阻害する可能性があることを示唆した点にあります。また、カンナビノイドがCB2受容体に結合することにより、SARS-CoV-2感染における免疫調節作用がある可能性も示されました。これまでの研究ではあまり注目されていなかったカンナビノイドの抗ウイルス特性と免疫調節機能に光を当てることができました。
4. 未解決問題としての提案:
今後の研究では、カンナビノイド薬のSARS-CoV-2に対する具体的な抑制メカニズムをさらに詳細に解析する必要があります。また、計算上の発見を裏付けるために、実験的な検証と臨床試験が必要です。このような研究を進めることで、カンナビノイドが実際にCOVID-19の治療薬として有効かどうかを明らかにすることが求められます。
title:
Screening and Simulation Study of Efficacious Antiviral Cannabinoid Compounds as Potential Agents Against SARS-CoV-2
author:
VIVEK, YADAV, Mahima, Devi
date:
2024-08-01
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2023-nf6mq-v2?rft_dat=source%3Ddrss
Electroredox N-Heterocyclic Carbene-Catalyzed Enantioselective (3+3) Annulation of Enals with 2-Naphthols
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
与えられた論文は、不斉電気触媒を用いてエナンチオエンリッチ化合物を構築する効率的かつ環境に優しい手法を開発することを目的としています。具体的には、N-ヘテロ環式カルベン（NHC）を触媒とするラジカル反応を用いた不斉変換を進展させることが目標です。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、電子を緑色の酸化剤として用いること、イオウ化物が促進するβ-炭素活性化、電気レドックスカルベン触媒と水素発生反応（HER）のカップリングを利用したデータが使用されています。また、機構研究とサイクリックボルタンメトリーによるデータも提供されており、反応がBreslow中間体の直接的な単一電子酸化（SET）を介して進行することが示唆されています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、NHC触媒を用いたラジカル反応における不斉変換の開発にあります。これまで困難であったこの種の反応を、イオウ化物の促進と電気化学的手法を組み合わせることで実現し、環境に優しい方法でキラルなナフトピラン-3-オンを高収率および高エナンチオ選択性で合成することが可能になりました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
未解決の問題としては、この手法の一般性と適用範囲の拡大が挙げられます。特定の化合物に対する効率や選択性が高い一方で、他の多くの化合物への応用可能性についてはさらなる研究が必要です。また、反応機構のさらなる詳細な解明も重要な課題です。
title:
Electroredox N-Heterocyclic Carbene-Catalyzed Enantioselective (3+3) Annulation of Enals with 2-Naphthols
author:
Prabal, Banerjee, Akkattu T. , Biju, Vikas, Kale, Sayan , Shee, Shiv, Dutt, Nidhi, Sinha
date:
2024-08-01
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-xrx41?rft_dat=source%3Ddrss
pH-sulfate synergy regulates processing and mechanics of mussel byssus protein condensates
1. 目的:
この研究は、ムール貝のビッサスが海洋環境でアンカーとして機能するためにどのように形成されるかの理解を深めることを目的としています。具体的には、pHと硫酸アニオンがビッサスタンパク質の凝縮体の構造的および機械的応答にどのように影響を与えるかを調査し、天然のビッサス形成過程におけるこれらの要因の役割を明らかにすることが目標です。さらに、この研究は持続可能なプラスチックや組織工学用材料のバイオインスパイアード材料処理に関連する洞察を提供することを意図しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、光学ツイーザーマイクロレオロジー、FRAP、共焦点ラマン分光法、NMR、およびクライオ電子顕微鏡を使用して、再組換えビッサスタンパク質（mfp-1）から作られた凝縮体のpHおよび硫酸依存の構造的および機械的応答を調査しました。これらの技術を用いて、凝縮体のタンパク質濃度、粘弾性応答の変化、および異なる化学条件下での分子間相互作用の違いを分析しました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、ビッサスタンパク質の凝縮体の構造と機械的特性がpHと硫酸アニオンの存在下でどのように変化するかを明らかにした点にあります。特に、塩基性条件と硫酸イオンの存在下での凝縮体のタンパク質濃度の増加と粘弾性応答の硬化を観察し、これが分子間相互作用の制御によって凝縮体の粘弾性を調整する重要な相互作用であることを示しました。これにより、自然界でのビッサス形成過程の理解が深まりました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、他のビッサスタンパク質や異なる環境条件下での凝縮体の挙動をさらに詳細に調査することが挙げられます。また、得られた知見を基に、実際のバイオインスパイアード材料の開発や改良にどのように応用できるかの具体的な戦略を立てる必要があります。これには、凝縮体の形成や固化過程を制御する新たな方法の開発も含まれるでしょう。
title:
pH-sulfate synergy regulates processing and mechanics of mussel byssus protein condensates
author:
Matthew J., Harrington, Hamideh R., Alanagh, Magda G., Sánchez-Sánchez, Michael R., Wozny, Yeganeh, Habibi, Candace, Jarade, Tara, Sprules, Mike, Strauss, Anthony, Mittermaier, Adam G., Hendricks
date:
2024-08-01
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-w1g7v?rft_dat=source%3Ddrss
Nylon Analogue Substrates Allow for Continuous Quantification of Polyamidase Activity in Nylon-Degrading Enzymes
1. 目的:
この論文の主な目的は、ナイロン分解酵素（特にアミノヘキサノエートオリゴマーヒドロラーゼ、NylC酵素）の研究とそのバイオレメディエーションへの応用です。具体的には、これらの酵素の熱安定性を向上させるためのプロテインエンジニアリングの進展を報告し、また新しい高スループットスクリーニング手法を開発して、これらの酵素の触媒活性を向上させる可能性を探ることです。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、ナイロン構造を模倣したポリアミド類似基質の設計、合成、および酵素的加水分解を行いました。特に、ダイアミド類似体2、4、5の加水分解を光散乱アッセイを用いて連続的かつ定量的に観察しました。また、反応生成物は液体クロマトグラフィー結合質量分析法によって特徴づけられ、NylC酵素による基質の認識に必要な構造要素についての洞察を得ました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、ナイロン構造を模倣した新しい類似基質を用いたことと、光散乱アッセイを使用した新しい高スループットスクリーニング手法の開発にあります。これにより、NylC酵素の触媒活性を効率的にスクリーニングすることが可能となり、熱安定性の高いナイロナーゼ酵素のスクリーニングが高速で行えるようになりました。また、この手法はセルライセートにも適用可能であり、プロテインエンジニアリングの取り組みをさらに前進させることができます。
4. 未解決の問題:
将来的には、この高スループットスクリーニング手法をさらに改良し、より多くのナイロン類似基質に対するNylC酵素の活性を評価する必要があります。また、触媒活性を改善するためのプロテインエンジニアリングのアプローチをさらに発展させ、実際の環境中でのナイロン汚染物質のバイオレメディエーションへの応用に向けた研究が求められます。
title:
Nylon Analogue Substrates Allow for Continuous Quantification of Polyamidase Activity in Nylon-Degrading Enzymes
author:
Jeffrey, Keillor, Alana, Rangaswamy, Francis, Roy
date:
2024-07-31
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-2t7jc?rft_dat=source%3Ddrss
Semisandwich cobalt(III) complexes as antitumor agents: high intracellular ROS activity and low in vivo toxicity
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この研究の主な目的は、1-アミジノ-2-チオ尿素（グアニリルチオ尿素）をリガンドとして使用するCpCo(III)錯体を合成し、その抗腫瘍効果を評価することです。特に、HeLa細胞株とHepG2細胞株を用いて体外での評価を行い、これらの錯体の細胞毒性、活性酸素種（ROS）の生成、アポトーシス経路の活性化、および細胞周期の進行に与える影響を調査しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、合成されたCpCo(III)錯体の構造を特徴づけるために、様々な化学的および物理的手法が使用されました。また、HeLaおよびHepG2細胞株に対するこれらの錯体の細胞毒性を評価するために、細胞生存率試験が行われました。さらに、ROSの生成、アポトーシス経路の活性化、細胞周期の進行の影響を調べるための生化学的アッセイが用いられました。最後に、Caenorhabditis elegansをモデル生物として使用して、錯体の急性毒性を評価しました。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、1-アミジノ-2-チオ尿素という特定のリガンドを用いたCpCo(III)錯体の合成とその抗腫瘍活性の評価にあります。これまでの研究では、この種のリガンドを用いたCpCo(III)錯体の抗腫瘍効果はほとんどまたは全く調査されていなかったため、新たな抗癌剤としての可能性を探ることができました。また、錯体が細胞毒性を示す機構を部分的に解明することができ、特にROS生成とアポトーシス経路の活性化が重要な役割を果たしていることが示されました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
この研究では、Cp*Co(III)錯体の抗腫瘍効果の機構が完全には解明されていません。特に、どの分子標的が関与しているのか、また、他の種類のがん細胞株に対する効果はどうか、という点が未解決の問題として残っています。さらに、長期的な毒性や薬物動態の評価も必要であり、これらの問題に対処するためのさらなる研究が求められています。
title:
Semisandwich cobalt(III) complexes as antitumor agents: high intracellular ROS activity and low in vivo toxicity
author:
Rodriguez Martinez, Ricardo, Zulima , Aguado, Alejandro , Soriano-Jarabo, Marcos , Orduña, Guillermo , Cásedas, Pablo , Martínez-Vicente, Pilar , García-Orduña, Cristina, Moliner, M. Pilar , del Río
date:
2024-07-31
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-kk2j7?rft_dat=source%3Ddrss
Ribosomal Synthesis of Ketone-containing Peptide Backbone via O to C Acyl Shift
1. 目的:
この研究の主な目的は、自然界に存在しない新しい構造を持つペプチドバックボーンを作成することです。具体的には、リボソーム製品のバックボーンに組み込まれたケトンとしてのC-C結合を形成する戦略を開発することが目標です。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、デヒドロラクチック酸モチーフを含むペプチドがα,γ-ジケトアミドへと迅速に異性化することを発見しました。この異性化は、形式的なOからCへのアシルシフトによって自発的に起こります。デヒドロラクチック酸モチーフは、リボソーム的にまたは固相合成を用いて導入され、その後酸化によって生成されます。生理的pHでのインキュベーションによりα,γ-ジケトアミドが生成され、これを多様なヌクレオフィル、例えばヒドラジンやヒドロキシルアミンを用いてピラゾールやオキシムを形成します。
3. 新規性と解決した問題:
この研究は、ペプチドバックボーン内でC-C結合を形成する反応の最初の例を提供し、また、多様なバックボーンに組み込まれたヘテロサイクルを生成するための最初のリボソーム戦略を提供します。これにより、自然産物の生物活性に似た特性を持つ遺伝的にエンコードされた分子の発見が加速される可能性があります。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、この新しいC-C結合形成戦略をさらに発展させ、より多様な化学的多様性を実現する方法を模索することが挙げられます。また、これらの新しいバイオポリマーの生物学的機能や応用可能性を詳細に調査する必要があります。
title:
Ribosomal Synthesis of Ketone-containing Peptide Backbone via O to C Acyl Shift
author:
Carly, Schissel, Alanna, Schepartz, Matthew, Francis, Helena, Roberts-Mataric, Isaac, Garcia, Hana, Kang
date:
2024-07-31
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-bkzp3?rft_dat=source%3Ddrss
Structural optimization of oxaprozin for selective inverse Nurr1 agonism
1. 与えられた論文の目的:
この研究は、パーキンソン病やアルツハイマー病において有望な実験戦略とされるNurr1の薬理学的調節に焦点を当てています。具体的には、Nurr1の活性をブロックする逆アゴニストの開発の進捗と、oxaprozinがどのようにしてNurr1の逆アゴニストおよびRXRアゴニストとして機能するかの構造活性関係を解明することを目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、oxaprozinという化合物がNurr1の逆アゴニストおよびRXRアゴニストとしてどのように機能するかを調べるために、構造活性関係の詳細な解明が行われました。これには、化合物の構造を変更してRXRアゴニズムまたはNurr1逆アゴニズムを選択的に促進する構造的決定要因を特定する作業が含まれています。
3. 新規性や解決された問題:
この研究の新規性は、Nurr1の逆アゴニストとして機能する化合物の構造活性関係を包括的に解明し、それによってNurr1の選択的逆アゴニストの開発を可能にした点にあります。これまでNurr1の構成的活性をブロックする逆アゴニストの開発は進んでいなかったため、この研究は重要な進展を示しています。
4. 未解決の問題:
将来的には、開発された逆アゴニストの臨床応用に向けての安全性と効果を評価する必要があります。また、Nurr1およびRXRに対するより高い選択性と効力を持つ化合物の開発も引き続き重要です。これにより、副作用を最小限に抑えつつ、疾患に対する治療効果を最大化することが期待されます。
title:
Structural optimization of oxaprozin for selective inverse Nurr1 agonism
author:
Sabine, Willems, Romy, Busch, Felix, Nawa, Marco, Ballarotto, Felix F., Lillich, Till, Kasch, Úrsula, López-García, Julian A., Marschner, Lorena A., Rüger, Beatrice, Renelt, Julia, Ohrndorf, Silvia, Arifi, Daniel, Zaienne, Ewgenij, Proschak, Jörg, Pabel, Daniel, Merk
date:
2024-07-30
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-3bm54?rft_dat=source%3Ddrss
Prioritization of Novel Anti-infective Stilbene derivatives by Combining Metabolomic Data Organization and a Stringent 3R-infection Model in a Knowledge Graph
1. 与えられた論文の目的:
多剤耐性結核（MDR-TB）の増加する脅威に対処するため、新たな治療法の開発が急務とされています。この研究では、抗生物質耐性に対抗する新しい治療ソリューションを見つけるために、アメーバDictyostelium discoideumとMycobacterium marinumを利用した革新的な3R感染モデルを使用し、抗感染活性を評価しました。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、Pierre Fabre Library（PFL）から取得した1,600種類の植物エキスをスクリーニングし、未標的UHPLC-HRMS/MS分析を行いました。また、高解像度HPLCマイクロ分画と生物活性プロファイリングを用いて、抗感染活性を持つ天然物質を特定しました。さらに、知識グラフ（KG）を使用して、異なるデータを統合し、スチルベン類豊富なエキスの合理的な選択を行いました。
3. 新規性や解決した問題:
この研究の新規性は、アメーバとマイコバクテリウムを用いたモデルを使用して特定の抗感染活性を評価した点にあります。また、多様な植物エキスからスチルベン類を同定し、その中から新しい化合物を発見し、抗感染活性を持つことを確認しました。これにより、多剤耐性結核への新たな治療候補としての可能性を示しました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、発見されたスチルベン類の化合物が実際に人間での結核治療に有効であるかを確認する臨床試験が必要です。また、これらの化合物の製造方法や、安全性に関する詳細な研究も求められます。さらに、他の植物エキスに含まれる可能性のある未発見の抗感染化合物の探索も続ける必要があります。
title:
Prioritization of Novel Anti-infective Stilbene derivatives by Combining Metabolomic Data Organization and a Stringent 3R-infection Model in a Knowledge Graph
author:
Olivier Auguste, Kirchhoffer, Luis, Quiros-Guerrero, Jahn, Nitschke, Louis-Félix, Nothias, Frédéric, Burdet, Laurence, Marcourt, Nabil, Hanna, Florence, Mehl, Bruno, David, Antonio, Grondin, Emerson Ferreira, Queiroz, Marco, Pagni, Thierry, Soldati, Jean-Luc, Wolfender
date:
2024-07-30
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-zwx80?rft_dat=source%3Ddrss
Exploring the interaction of lipid bilayers with curcumin-laponite nanoparticles: implications for drug delivery and therapeutic applications
1. 目的:
この研究の主な目的は、クルクミンの臨床的な有効性を制限している問題、つまりその低い生体利用率を改善することです。クルクミンは、抗炎症、抗酸化、抗菌の特性を持っているため、関節炎、神経変性疾患、さまざまながんの治療に有益ですが、その迅速な代謝と低溶解度により生体内での利用率が低いです。研究では、ラポナイトという合成ナノクレイを用いたクルクミン-ラポナイトナノ粒子をキャリアとして使用し、これによりクルクミンの安定した放出と制御されたデリバリーを目指しています。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、クルクミン-ラポナイトナノ粒子と固体支持リピッド二重層との相互作用をモニタリングするために、中性子反射率測定、原子間力顕微鏡、石英結晶マイクロバランスを使用した減衰測定、および赤外分光法といった先進的な技術を使用しました。これらの技術を通じて、ナノ粒子の安定性とクルクミンの制御された放出が確認されました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、クルクミンのデリバリーを改善するためにラポナイトという特殊なナノ材料を使用した点にあります。ラポナイトは大きな表面積、二重の電荷、溶液中での安定性という独特な特性を持っており、これがクルクミンの放出をより制御しやすくすることに寄与しました。これにより、クルクミンの生体利用率が向上し、その臨床的な効果が増大する可能性が示されました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、クルクミン-ラポナイトナノ粒子の安全性と有効性をさらに詳細に評価することが挙げられます。特に、長期間にわたる生体内での影響や、さまざまな疾患モデルでの効果の検証が必要です。また、ナノ粒子の製造プロセスの最適化や、さらに効果的なクルクミンの放出方法の開発も重要な研究領域となります。
title:
Exploring the interaction of lipid bilayers with curcumin-laponite nanoparticles: implications for drug delivery and therapeutic applications
author:
Alberto, Alvarez-Fernandez, Armando , Maestro, Ester, Verde-Sesto, Miriam, Peña-Figueroa, Nisha, Pawar
date:
2024-07-30
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-xxlpl?rft_dat=source%3Ddrss
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