Recent ChemRxiv on Biological and Medicinal Chemistry: November 26, 2024
In Silico Enabled Discovery of KAI-11101, a Preclinical DLK Inhibitor for the Treatment of Neurodegenerative Disease and Neuronal Injury
1. 与えられた論文の目的:
与えられた論文では、神経細胞で主に発現しているデュアルルシンジッパーキナーゼ（DLK）が、慢性疾患や神経損傷による細胞ストレスへの応答において神経変性を調節する因子であることが示されています。これにより、DLKはアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患や、化学療法による末梢神経障害などの神経損傷の治療のための魅力的な標的となります。この論文では、DLK阻害剤であるKAI-11101の発見について説明しており、この化合物が神経保護特性を持ち、マウスのパーキンソン病モデルでの用量依存的な活性を示したことが述べられています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、薬理学的な課題（例えば、効力、hERG阻害、中枢神経系への浸透性、CYP3Aの時間依存的阻害、キナーゼ選択性など）を克服するために、最先端のin silicoツールが利用されました。また、KAI-11101は優れたin vitro安全性プロファイルを示し、ex vivoの軸索断片化アッセイで神経保護特性を示し、マウスのパーキンソン病モデルで用量依存的な活性を示したことがデータとして提供されています。
3. 論文の新規性や解決された問題:
この研究の新規性は、DLKという特定のターゲットに対する新しい阻害剤KAI-11101の発見にあります。これまでの課題であったDLK阻害剤の脳内浸透性や選択性、安全性などが、in silicoツールを用いて効果的に解決されました。これにより、神経変性疾患や神経損傷の治療に向けた新たな可能性が開かれました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、KAI-11101の臨床試験における有効性と安全性の評価が必要です。さらに、長期的な効果や副作用、他の神経変性疾患への応用可能性など、より広範な研究が求められます。また、DLK阻害剤の作用機序のさらなる解明も重要な課題です。
title:
In Silico Enabled Discovery of KAI-11101, a Preclinical DLK Inhibitor for the Treatment of Neurodegenerative Disease and Neuronal Injury
author:
H. Rachel, Lagiakos, Yefen, Zou, Hideyuki, Igawa, Eric, Therrien, Morgan , Lawrenz, Mitsunori, Kato, Mats, Svensson, Felicia, Gray, Kristian K., Jensen, Markus K. , Dahlgren, Robert D. , Pelletier, Karen H. , Dingley, Jeffrey A. , Bell, Yuansong, Jiang, Hua , Zhou, Robert J. , Skene, Zhe , Nie, Zhijian , Liu
date:
2024-11-25
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-dmg3x-v4?rft_dat=source%3Ddrss
Molecular rotors are loud, highly photostable, NIR/SWIR-active molecular optoacoustic contrast agents
1. 目的:
この研究の主な目的は、光音響イメージング（PA）において、分子の回転子を利用して、近赤外/短波赤外（NIR/SWIR）の生体透過窓で高性能な小分子PA対照剤を設計することです。これにより、分子イメージングにおける酵素活性の観察が可能になります。
2. 使用データ・情報:
この研究では、トリフェニルメタンの回転子の超高速非放射性S1→S0遷移（knr）を化学的な鍵として利用しました。また、トリアリルメタンの吸収を緑/赤からNIR/SWIRにシフトさせる方法を特定し、これらの化合物が通常の参照クロモフォアに比べて1000倍以上の光安定性と5倍以上の信号強度を持つことを示しました。さらに、生細胞におけるフェムト秒過渡吸収分光法のパイオニア的な結果を用いて、knrを最大化することでPA性能のいくつかの重要な実用的側面を最適化するという概念的アプローチを支持しました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、分子の回転子を利用してPAイメージングのための小分子対照剤を設計するというアプローチにあります。これにより、従来のクロモフォアよりもはるかに高い光安定性と信号強度を持つPA対照剤を開発することができ、分子イメージングにおける酵素活性のより正確な観察が可能になりました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、この新しいPA対照剤のさらなる最適化、特に生体内での長期にわたる安定性や特異性の向上が挙げられます。また、他のイメージング手法における染料性能の合理的な改善に向けたメカニズムベースの設計の将来に対する指針として、この研究の結果をどのように応用するかも重要な問題です。
title:
Molecular rotors are loud, highly photostable, NIR/SWIR-active molecular optoacoustic contrast agents
author:
Oliver, Thorn-Seshold, Markus, Müller, Abha, Valavalkar, Vipul, Gujrati, Jan P., Prohaska, Divyesh, Shelar, Michaela, Kaltenegger, Benjamin, Dietzek- Ivanšić, Vasilis, Ntziachristos
date:
2024-11-25
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-t6zqq?rft_dat=source%3Ddrss
Chemistry of Scorpion Venom and its Medicinal Potential
1. 与えられた論文の目的:
このレビューは、サソリの毒の化学的構成を詳細に調査し、その医学的可能性を探ることを目的としています。特に、α-毒素、β-毒素、カリウムチャネル毒素（KTxs）、カルシン、抗菌ペプチドといったグループに分類される毒素のそれぞれが持つ独自の薬理学的効果に焦点を当てています。また、がん治療や抗菌療法におけるその潜在的な治療応用についても強調しています。
2. 使用されたデータや情報:
このレビューでは、サソリの毒の成分に関する既存の科学的研究やデータを基に、その化学的構成を分析しています。具体的には、サソリの毒に含まれるペプチド、タンパク質、酵素などの化合物の詳細な分析が行われており、それぞれの毒素がどのような薬理学的効果を持つかについても詳しく説明されています。
3. 新規性や解決できた問題:
このレビューの新規性は、サソリの毒の多様な化学成分を詳細に分類し、それぞれの成分が持つ可能性を医学的観点から評価した点にあります。これにより、特定の成分が特定の疾患に対してどのように作用するかの理解が深まり、新たな治療方法の開発に向けた基盤が築かれました。
4. 未解決問題:
サソリの毒を医療目的で使用する際の主な課題として、毒性と健康な細胞に対する非選択性が挙げられます。これらの問題を解決するためには、さらなる研究が必要であり、サソリの毒の成分がどのようにしてこれらの問題を克服できるかを明らかにすることが、今後の治療開発において重要とされています。
title:
Chemistry of Scorpion Venom and its Medicinal Potential
author:
Shreerang, Joshi, Khetal, Surana, Shashwat, Singh, Aditya, Lade, Nitin, Arote
date:
2024-11-22
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-32wws?rft_dat=source%3Ddrss
Sensitive RNA Synthesis Using Fluoride-Cleavable Groups for Linking and Amino Protection
1. 目的:
この研究の目的は、N4-アセチルシチジン（ac4C）のような基本的で求核的条件に不安定な修飾を含むRNAを合成するための化学的方法を開発することです。これにより、生物学的システムにおける構造的および調節的役割を果たす修飾や、さまざまな目的のために人工的に設計された修飾をRNA配列の任意の位置に導入することが可能になります。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、4-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-メトキシブタノイル（SoM）群をヌクレオベースのエキソアミノ基の保護に、そして4-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((アミノフォスファネイル)オキシ)ブタノイル（SoA）群を固相合成のリンカーとして使用しました。また、26-mer RNAの合成とRP HPLCによる精製、MALDI MS分析を行い、ac4C修飾がフッ化物脱保護条件下で完全に安定であることを示しました。
3. 新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、従来のRNA合成方法では扱えない基本的および求核的条件に不安定な修飾を含むRNAを効率的に合成できる新しい化学的方法を開発したことにあります。特に、ac4Cのような高感度のエピトランスクリプトーム修飾を含むRNAを成功裏に合成し、その修飾が合成過程で完全に安定であることを確認しました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、さらに多くの異なる感度のある修飾を含むRNAの合成方法を開発し、それらが生物学的システムでどのように機能するかを詳細に解析することが挙げられます。また、この合成法がエピトランスクリプトミクス、分子生物学、核酸治療薬の開発などの分野でどのように応用されるかを探求することも重要です。
title:
Sensitive RNA Synthesis Using Fluoride-Cleavable Groups for Linking and Amino Protection
author:
Shiyue, Fang, Alexander, Apostle, Manoj, Perera, Daniel, Middleton
date:
2024-11-22
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-mh72n?rft_dat=source%3Ddrss
Discrimination between Purine and Pyrimidine-rich RNA in Liquid-Liquid Phase Separated Condensates with Cationic Peptides and the Effect of Artificial Crowding Agents
1. 目的:
この研究は、細胞内の非コーディングRNAと固有の無秩序を持つタンパク質間で形成される膜なしオルガネラ（凝集体または共アセルベートとも呼ばれる）における液-液相分離システムの形成メカニズムを明らかにすることを目的としています。特に、個々の核酸塩基や異なるヘテロ環構造（プリン塩基とピリミジン塩基）の役割に焦点を当てています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、RNAの核酸塩基配列がカチオン性ペプチドとの相分離傾向にどのように影響するかを示すために、プリンのみのRNAデカメール（AG）5とピリミジンのみの（CU）5を用いた実験が行われました。また、ポリエチレングリコール（PEG）という高分子の存在とサイズが相分離の能力と形成された共アセルベートの安定性にどのように影響するかも調査されました。
3. 新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、RNAとタンパク質間の相分離において、RNAの核酸塩基配列が重要な役割を果たすことを明らかにした点にあります。特に、プリンのみを含むRNA配列が相分離を容易に行うのに対し、ピリミジンのみを含む配列はそうではないことを示しました。また、PEGのような高分子が共凝縮を引き起こし、相分離のダイナミクスに影響を与えることも示されました。
4. 未解決問題:
今後の研究では、RNAによる相分離の促進に関与する他の要因や、異なる環境条件下での挙動を詳細に調査する必要があります。また、実際の生物学的環境でのRNAとタンパク質の相互作用と相分離のメカニズムをさらに理解するための研究が求められています。
title:
Discrimination between Purine and Pyrimidine-rich RNA in Liquid-Liquid Phase Separated Condensates with Cationic Peptides and the Effect of Artificial Crowding Agents
author:
Pall, Thordarson, Anika L., Moller, Isis A., Middleton, Grace E., Maynard, Anna, Wang, Hsiu Lin, Li, Lachlan, Cox
date:
2024-11-22
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-hxkzg-v3?rft_dat=source%3Ddrss
PubChemLite plus Collision Cross Section (CCS) values for enhanced interpretation of non-target environmental data
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この論文では、環境、メタボロミクス、エクスポゾミクス研究のための化学物質のダイナミックなコレクションを提供することを目的としています。特に、非ターゲット高分解能質量分析法（NT-HRMS）を利用する研究で関連性のある化学物質を見つけることが主な課題です。そのため、研究者が候補となるヒットを解釈するのを助けるための関連情報とともに、適切な化学物質の情報を提供することを目指しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
PubChemからの十のアノテーションカテゴリーをコンパイルし、特許、文献、アノテーションの数、予測された分配係数（logP）値、CCSbaseを使用して予測された衝突断面積（CCS）値などの情報が強化されています。また、研究を再現可能に支援するために、Zenodoに月次バージョンがアーカイブされており、新しいインターフェースも開発されています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この取り組みの新規性は、環境およびエクスポゾミクス研究に特化した化学物質のダイナミックなコレクションを提供することにあります。また、化学物質に関する豊富な情報を提供することで、研究者がデータをより容易に解釈できるように支援しています。これにより、非ターゲット高分解能質量分析法における関連性のある化学物質の特定が容易になり、研究の効率が向上します。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
実験的なCCS値の可用性を増加させる努力が進行中であり、今後もこの分野でのデータ拡充が必要です。また、将来の開発の可能性として、さらなる化学物質の情報の拡充や、新しい分析技術の統合が挙げられます。これにより、より多くの化学物質に関する詳細なデータを提供し、研究者がさらに精度高くデータを解析できるようにすることが期待されます。
title:
PubChemLite plus Collision Cross Section (CCS) values for enhanced interpretation of non-target environmental data
author:
Emma, Schymanski, Anjana, Elapavalore, Dylan, Ross, Valentin, Groues, Dagny, Aurich, Allison, Krinsky, Sunghwan, Kim, Paul, Thiessen, Jian, Zhang, James, Dodds, Erin, Baker, Evan, Bolton, Libin, Xu
date:
2024-11-22
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-2xcsq?rft_dat=source%3Ddrss
Mechanism of DNA Chemical Denaturation
1. 目的:
この論文は、低～中程度の変性度を含むDNAの化学的変性に関する理論を展開し、特に50％の変性を可逆的な一次反応として扱っています。DNAの変性過程における水素結合、分散力、極性力、プロトン供与体/受容体比、誘電誘導、配向パラメータ、静電相互作用の影響度を明らかにし、これらの力がどのように作用するかを理解することを目的としています。
2. 使用したデータや情報:
本研究では、T4バクテリオファージDNAの化学的変性における水素結合のエンタルピー、プロトン供与体効果、プロトン受容体効果の影響を定量的に評価しました。また、配向成分や極性の凝集パラメータの一部としての役割、およびDNAヘリックスを維持する静電的（反発）力を測定するために、Hildebrand、Hansen、Karger、Snyder、Eonの方程式を用いています。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、化学的手法によるDNA変性の際の水素結合の置換メカニズムを明らかにし、化学的変性と熱的変性のプロセスが異なることを示した点にあります。また、プロトン供与体効果がプロトン受容体効果の2倍の影響を持つことを発見し、DNA変性における主要なメカニズムを特定しました。さらに、DNAの化学的変性における静電的反発と異なる引力の影響度を評価する新しい方法を開発しました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、異なるDNAや他の変性可能なシステムにおいて、特定の応用に向けて最適な変性剤を選択するための方法をさらに発展させることが挙げられます。また、DNAの変性過程における他の力（例えば、疎水性相互作用など）の役割とその影響を詳細に解析することも重要な研究テーマです。
title:
Mechanism of DNA Chemical Denaturation
author:
Mikhail, Ostrovsky, Daniel, Ostrovsky
date:
2024-11-22
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-gstxb-v2?rft_dat=source%3Ddrss
Development of the First-in-Class Degrader of NLRP3
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、プロテオリシス・ターゲティング・キメラ（PROTACs）を利用して、 innate immunityにおける重要な役割を果たすNLRP3を標的とする新しい治療候補を開発することです。NLRP3は、いくつかの炎症性疾患に関連しており、これまでPROTACsによって標的とされたことがありませんでした。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、diaryl sulfonylurea pharmacophoreを利用し、NLRP3阻害剤MCC950のチオフェンアナログをPROTACの組み立てに使用しました。さらに、CuAAC化学を用いて、異なるリンカーを持つヘテロバイファンクショナルな分解剤を合成し、三つの異なるE3リガーゼをリクルートしました。これらの化合物は、NLRP3およびE3リガーゼとの双方向熱安定性アッセイで評価され、さらにIL-1βの放出とNLRP3のタンパク質量を測定することで細胞活性が決定されました。
3. 新規性および解決された問題:
この研究の新規性は、NLRP3を標的とするPROTACsの開発にあります。これまでNLRP3はPROTAC技術の対象とされていなかったため、炎症性疾患に関連するこの重要なタンパク質を効果的に分解し、その機能を抑制する新しい方法を提供します。特に、PROTAC V2はVHL依存的なNLRP3の分解を引き起こし、NLRP3インフラマソームの詳細な解析に有用なツール化合物となり得ることが示されました。
4. 未解決の問題:
将来的には、PROTACsによるNLRP3の分解のメカニズムをさらに詳細に解析する必要があります。また、これらの化合物のin vivoでの効果や安全性の評価も重要です。さらに、他の炎症関連タンパク質に対するPROTACsの応用可能性や、異なる疾患モデルでの効果の検証も今後の課題となります。
title:
Development of the First-in-Class Degrader of NLRP3
author:
Michael, Gütschow, Tim, Keuler, Jonas , Engelhardt, Dominic , Ferber, Christian, Steinebach, Michael , Marleaux, Günther, Weindl, Matthias, Geyer
date:
2024-11-22
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-0z10j?rft_dat=source%3Ddrss
Biocatalytic Synthesis of a Key Chiral Delamanid Precursor
using an Engineered P450 Monooxygenase
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、抗結核薬デラマニドの重要なキラル前駆体を生成するために、化学的および立体選択的なアルケンのエポキシ化を媒介するエンジニアリングされたP450モノオキシゲナーゼを開発することです。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、社内のP450モノオキシゲナーゼパネルをスクリーニングし、5つの突然変異を含むBM3変異体が目的の変換活性を持つことを特定しました。さらに、実験室での進化と遺伝子シャッフリングを通じて、さらに3つの有益な突然変異が導入され、望ましい活性が10倍に増加し、総ターンオーバー数（TON）は3000を超えました。
3. 新規性および解決された問題:
この研究の新規性は、アルケン前駆体からキラルエポキシド中間体を一段階で生成する新たにエンジニアリングされた酵素を開発した点にあります。この酵素は98％の光学純度（e.e.）と97％以上の変換率を達成しています。これにより、デラマニドの製造において、より効率的で持続可能なルートを提供する可能性が示されました。
4. 未解決の問題:
初期の努力によりバイオカタリティック変換のスケールアップの可能性が示されましたが、このエンジニアリングされた酵素を使用したデラマニドの大規模製造への適用には、さらなる最適化と効率化が必要です。これには、酵素の安定性、反応条件のさらなる改善、および産業規模での生産プロセスの確立が含まれます。
title:
Biocatalytic Synthesis of a Key Chiral Delamanid Precursor
using an Engineered P450 Monooxygenase
author:
Nicholas, Turner, Georgia, Harris, Christopher, Taylor, William, Finnigan, Fei, Zhao, Grayson, Ford, Amy, Hutton, Ian, Rowles, Anthony, Green
date:
2024-11-22
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-qtxr5?rft_dat=source%3Ddrss
An artificial copper-Michaelase featuring a genetically encoded bipyridine ligand for asymmetric Michael additions to nitroalkenes
1. 目的:
この研究は、「自然界には存在しない」生物触媒変換を達成するための魅力的なアプローチとして、人工金属酵素（ArMs）の開発に焦点を当てています。具体的には、遺伝的にエンコードされた銅結合配位子を持つ新しい銅依存型人工マイケルアーゼ（Cu_Michaelase）を作成し、それを用いて高付加価値の医薬品関連化合物の前駆体である様々なγ-ニトロ酪酸誘導体を、良好な収率と高いエナンチオ選択性で合成することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、遺伝的にエンコードされた非標準金属結合アミノ酸（(2,2-bipyridin-5-yl)alanine、BpyA）を含むArMを用いました。さらに、方向進化によってこの酵素の最適化を行い、X線結晶構造解析を通じてCu(II)イオンがBpyA残基に結合していることを確認しました。また、動力学的研究から、進化した酵素の触媒効率の向上が両基質の見かけのKMの改善と2-アセチルアザアレンの見かけのkcatの3倍の増加によることが示されました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、非標準金属結合アミノ酸を含むArMを用いることにあり、これは初めての試みでした。また、方向進化による最適化を通じて、高収率 (>99%) と高エナンチオ選択性 (99% ee) での銅触媒アシンメトリックマイケル付加反応を実現しました。これにより、新規な生物触媒変換の可能性を示し、高価値の医薬品関連化合物の合成への道を開きました。
4. 未解決問題:
将来的には、このArMのさらなる適用範囲の拡大や、他の非標準金属結合アミノ酸を用いた新たなArMの開発が必要です。また、触媒の安定性や再利用性の向上、さらには反応条件の最適化など、実用化に向けて解決すべき課題が残されています。
title:
An artificial copper-Michaelase featuring a genetically encoded bipyridine ligand for asymmetric Michael additions to nitroalkenes
author:
Gerard, Roelfes, Ru, Jiang, Fabrizio, Casilli, Andy-Mark, Thunnissen
date:
2024-11-21
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-bb2fq?rft_dat=source%3Ddrss
Comparative Binding Studies of the Chelators Methylolanthanin and Rhodopetrobactin B to Lanthanides and Ferric Iron
1. 目的:
この研究は、メチロバクテリウム・エクストルケンスAM1のランタノイド代謝に関与する金属キレート剤であるメチロランタニン（MLL）と、構造的に関連するサイダロフォアであるロドペトロバクチンB（RPB B）の全合成とランタノイド結合に関する調査を目的としています。また、これらの金属キレート剤がランタノイドの取り込みにどのように関与しているかを多角的な分析手法を用いて調査しています。
2. 使用されたデータや情報:
本研究では、合成化学、分光学的方法、単一細胞ICP MS、LC MS分析、イオンモビリティー質量分析（IMS-MS）、量子化学計算といった多様な手法を使用しています。これらの手法を通じて、MLLとRPB Bの鉄および希土類元素との結合性や複合体形成を詳細に調査しています。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、メチロランタニン（MLL）が単なる溶解促進剤としてではなく、鉄とランタノイドの間の複雑な相互作用を通じてランタノイドの取り込みに関与している可能性を示唆している点にあります。また、RPB BとMLLが生物学的に関連する条件下でランタノイドを沈殿させることを発見したことも、金属キレート剤の理解を深める上で重要な発見です。
4. 未解決問題:
ランタノイドと鉄の間の相互作用メカニズムの詳細な解明や、これらの金属キレート剤が微生物における金属取り込みにどのように影響を与えるかの理解はまだ不十分です。さらに、MLLとRPB Bが生物学的に関連する条件下でどのように振る舞うかの詳細な研究が必要です。これらの問題の解決は、微生物による金属取り込みのメカニズムを理解する上で重要です。
title:
Comparative Binding Studies of the Chelators Methylolanthanin and Rhodopetrobactin B to Lanthanides and Ferric Iron
author:
Sophie M., Gutenthaler-Tietze, Lena J., Daumann, Michael, Mertens, Manh Tri, Phi, Patrick, Weis, Björn, Drobot, Alexander, Köhrer, Robin, Steudtner, Uwe, Karst, N. Cecilia , Martinez-Gomez
date:
2024-11-21
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-9f26t?rft_dat=source%3Ddrss
Avoidance of secondary carbocations, unusual deprotonation, and non-statistical dynamic effects in the cyclization mechanism of the 5/5/5/5-tetracyclic tetraisoquinane skeleton
1. 目的:
この研究の目的は、Melittangium boletusから得られるditerpene synthaseであるTiqSによるtetraisoquineneの生合成に関する最初の機構的研究を報告することです。具体的には、独特な5/5/5/5融合tetraisoquinane骨格の形成過程を理解し、そのメカニズムを提案し支持することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、9つのマイナーメタボライトの分離と構造解明、サイト指向突然変異、安定同位体ラベリング実験、および量子化学計算を用いて、tetraisoquinane骨格の形成メカニズムを提案し支持しました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究は、diterpeneの環化における新しいメカニズムを明らかにし、テルペノイド生合成の理解を深めることに貢献しました。また、myxobacteriaにおける新規な天然物の発見を可能にする基盤を築きました。特に、myxobacteriaにおけるテルペノイドは非常に稀であるため、この発見は特に重要です。
4. 未解決問題:
今後の研究で取り組むべき未解決問題としては、提案された環化メカニズムのさらなる詳細な検証や、他の稀なテルペノイドの生合成経路の解明が挙げられます。また、新しい天然物の生物活性や機能に関する研究も必要です。
title:
Avoidance of secondary carbocations, unusual deprotonation, and non-statistical dynamic effects in the cyclization mechanism of the 5/5/5/5-tetracyclic tetraisoquinane skeleton
author:
Jeffrey D., Rudolf, Xiuting, Wei, William, DeSnoo, Zining, Li, Wenbo, Ning, Wang-Yeuk, Kong, Dean J., Tantillo, Jordan, Nafie
date:
2024-11-21
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-3x784?rft_dat=source%3Ddrss
Understanding the Epidemiology of Asthma in Africa: Current Trends, Challenges, and Future Directions
1. 与えられた論文の目的:
アフリカにおける喘息の公衆衛生上の負担を詳細に調査し、その流行状況、地理的な偏在、環境因子、感染症、生活様式の変化などの影響因子を特定することです。また、アフリカ特有の臨床的表現やリスク要因の変動を探求し、喘息ケアの格差に焦点を当て、効果的な介入開発の障壁となっている研究のギャップを特定し、アフリカの論文に特化した喘息研究を優先し、公衆衛生戦略をカスタマイズすることを提唱しています。
2. 使用されたデータや情報:
喘息の流行に関する地理的な偏在、環境アレルゲン、大気汚染物質、感染症、生活様式の遷移に関するデータや情報を用いています。さらに、アフリカの人口に特有の臨床的表現やリスク要因の変動についても検討しています。これには、限られたヘルスケアアクセスや国際的な治療ガイドラインをアフリカの論文に適応させる課題など、ケアの格差に関する議論も含まれています。
3. 新規性や解決できた問題:
アフリカの特定の論文に焦点を当てた喘息研究の優先順位を設定し、地域社会主導の健康イニシアティブの可能性を探ることで、患者のアウトカムを向上させる新しいアプローチを提案しています。また、アフリカにおける喘息の臨床的表現やリスク要因の地域差を明らかにし、これまでの研究で不足していた長期的な研究や代表性の低い人口に関するデータの欠如を指摘しています。
4. 未解決問題:
長期的な研究や、代表性の低い人口に関するデータの不足は依然として大きな課題です。これらのギャップを埋めることで、より効果的な介入策の開発が可能になります。また、国際的な治療ガイドラインをアフリカの具体的な状況に適応させる方法の開発も引き続き必要です。さらに、喘息管理をより広い政策フレームワークに統合し、持続可能で根拠に基づいた解決策を推進する必要があります。
title:
Understanding the Epidemiology of Asthma in Africa: Current Trends, Challenges, and Future Directions
author:
Marvellous, Eyube
date:
2024-11-21
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-l4l99?rft_dat=source%3Ddrss
Collective Coordinates and Facilitated Conformational Opening during Translocation of Human Mitochondrial RNA Polymerase (POLRMT) from Atomic Simulations
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、人間のミトコンドリアの転写中における単一サブユニットRNAポリメラーゼ（RNAP）の転位を研究することです。これを達成するために、全原子分子動力学（MD）シミュレーションを利用して、構造サンプリングと次元削減分析における集合座標（CV）の精緻化を図りました。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、人間のミトコンドリアDNA依存性RNAポリメラーゼ（POLRMT）の伸長複合体をモデル化し、転位前後のモデルに対して平衡MDシミュレーションを実施しました。さらに、異なる潜在的転位経路（指のサブドメインの構造変化との結合の有無）を広範囲にサンプリングし、選択された原子CVセットに対して次元削減手法として時間遅延独立成分分析（tICA）とマルコフ過程の変分アプローチのニューラルネットワーク実装（VAMPnets）を比較しました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、POLRMTの転位がNTP結合によって促進され、これにより通常は安定化されない転位後の指のサブドメイン開口を可能にすることが示唆された点です。また、転位が無駄に進行することなく、NTPの初期結合や取り込みのための指の開口につながる可能性があります。VAMPnets分析によって予測されたNTP結合によって促進された転位のタイムスケールは数百マイクロ秒に達し、これは以前の実験的検出によって示唆されたPOLRMT伸長サイクルの最後のポスト触媒的動力学ステップと一致します。
4. 残された未解決問題:
将来的には、NTP結合/触媒モチーフを分析に含めることで予測されるタイムスケールが若干増加するため、NTP結合活動に関連する追加のタンパク質動態を考慮する必要があります。また、POLRMTのメカノケミカルカップリング機構のさらなる詳細な理解とその制御方法の開発が必要です。
title:
Collective Coordinates and Facilitated Conformational Opening during Translocation of Human Mitochondrial RNA Polymerase (POLRMT) from Atomic Simulations
author:
Shannon, McElhenney, Jin, Yu
date:
2024-11-21
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-kwx47?rft_dat=source%3Ddrss
Peptide-Carbazolyl Cyanobenzene Conjugates: Enabling Biomolecule Functionalization via Photoredox and Energy Transfer Catalysis
1. 与えられた論文の目的:
この研究は、カルバゾールイソフタロニトリル誘導体（Cz（I）PN）を用いた新しいペプチド配列の合成方法を開発し、それらが有機化学における光触媒として、また有機発光ダイオード（OLED）においてどのように応用され得るかを探ることを目的としています。具体的には、ペプチドのC末端の光媒介脱炭酸化機能化とシステイン選択的SNAr反応を用いた2つの効率的な方法を紹介しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、カルバゾールベンゾニトリル（CzBN）誘導体とペプチド-3CzIPN（トリスカルバゾールイソフタロニトリル）共役体の合成に成功し、これらの共役体が示す遅延蛍光特性、赤外電位の範囲、高い励起状態エネルギーを測定しました。また、これらの共役体の光触媒活性を、ペプチドC末端の光媒介脱炭酸化アルキニル化、水溶性ペプチド共役体を用いたアクアスメディアでのチオールエン反応、そしてペプチド-CzIPN共役体を用いたタンパク質の標識化によって示しました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、カルバゾールイソフタロニトリル誘導体をペプチドに組み込む2つの新しい方法を開発した点にあります。これにより、ペプチド共役体が光触媒としての機能を持つことが示され、複雑な生物学的システムにおける近接駆動型光化学の可能性を拓いたことです。また、生細胞内でのターゲットタンパク質の近接標識化を実現し、抗体ベースのイメージングとの優れた重なりを示しました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、これらのペプチド共役体の光触媒としての効率と選択性をさらに向上させること、また、より多様な生物学的標的に対する標識化方法の開発が挙げられます。さらに、生体内での安全性や代謝に関する詳細な研究も必要です。
title:
Peptide-Carbazolyl Cyanobenzene Conjugates: Enabling Biomolecule Functionalization via Photoredox and Energy Transfer Catalysis
author:
Jerome, Waser, Xing-Yu, Liu, Wei, Cai, Anne-Sophie, Chauvin, Beat, Fierz
date:
2024-11-20
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-4jms8?rft_dat=source%3Ddrss
3D Printing Technologies and Automation in Food Processing Industry: An
Innovative Marketing Approach for Health and Digital Gastronomy Perspective
1. 目的:
この論文の目的は、3D食品印刷技術の発展によりカスタマイズされた、視覚的に魅力的な食品の開発を可能にすること、およびデジタルガストロノミーに関する包括的なレビューを提供することです。さらに、料理芸術における3D印刷の影響と、食品生産プロセスの最適化における自動化の役割を探求することを目指しています。
2. 使用したデータや情報:
この論文では、新しいプリンターやレシピの開発に関するデータや情報を用いています。これにより、形状、色、テクスチャー、風味、栄養のカスタマイズが可能になります。また、宇宙探査やヘルスケアなどの様々な分野での応用可能性についても言及しています。
3. 新規性と解決された問題:
この論文の新規性は、3D食品印刷技術を用いて食品のカスタマイズを実現し、特に形状、色、テクスチャー、風味、栄養の各要素を個別に調整することができる点にあります。これにより、個々のニーズに応じた食品の提供が可能となり、特に特定の健康条件を持つ人々や、宇宙飛行士のための食品提供など、新たな解決策を提供しています。
4. 未解決の問題:
将来的には、3D食品印刷技術のさらなる精度向上と速度の向上、材料の多様性の拡大が求められます。また、食品の安全性や規制との整合性、広範な市場への適応など、実用化に向けた課題がまだ多く残されています。これらの問題に対処することが、技術の普及と革新を促進する鍵となります。
title:
3D Printing Technologies and Automation in Food Processing Industry: An
Innovative Marketing Approach for Health and Digital Gastronomy Perspective
author:
Srithuvaragan, Ratnavel, Adam, Schiffer, Nitin, Sahai
date:
2024-11-20
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-q37xr?rft_dat=source%3Ddrss
Ferritin Protein Nanocages for Selective Separation and Recovery of Critical Metals
1. 目的:
この研究の主な目的は、クリーンエネルギー技術の需要を満たし、鉱石採掘の環境への影響を削減するために、廃棄物からの重要金属をリサイクルすることです。具体的には、複雑な金属混合物を含む廃液から高品質の金属を選択的に分離し回収することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、フェリチンという自己組織化するタンパク質ナノケージを用いたことが特徴です。フェリチンナノケージは、多孔性で中空の構造を持ち、内部に超電荷を帯びた表面を有しています。これにより、コバルト（Co2+）、ニッケル（Ni2+）、リチウム（Li+）などの金属カチオンを主に静電的相互作用によって吸着し、その空洞内に局在させることができました。吸着等温線からは、Co2+とNi2+の吸着がLi+に比べて格段に効果的であることが示されました。
3. 新規性および解決した問題:
この研究の新規性は、フェリチンナノケージを用いて、環境に優しい方法で金属の選択的回収を行う点にあります。特に、Co2+とLi+の混合物からほぼ95%純度の固体炭酸塩としてCo2+を選択的に回収することができました。これは、単一ステップの沈殿により、穏やかな条件下で行われ、Li+は溶液中に残りました。これにより、化学的、エネルギー的、資源的消費が高く、財政的コストが大きく、危険な副産物を生産する従来の戦略の限界を克服しました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、他の金属イオンに対するフェリチンナノケージの選択性と効率をさらに向上させること、さらに広範な廃棄物ストリームでの実用化に向けたスケールアップの研究が挙げられます。また、フェリチンナノケージの再利用性や長期的な安定性に関する詳細な研究も必要とされます。
title:
Ferritin Protein Nanocages for Selective Separation and Recovery of Critical Metals
author:
Meng, Wang, Yifei, Ma, Zhiqian, Han
date:
2024-11-20
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-jr89d?rft_dat=source%3Ddrss
Similarity-based profiling of hydrazone-containing scaffolds active against leishmania amastigotes
1. 目的:
このレビューは、ヒドラゾン含有スキャフォールドがリーシュマニア症に対する抗リーシュマニア薬としての可能性を探ることを目的としています。特に、リーシュマニア・アマストゴートを標的としています。
2. 使用されたデータや情報:
このレビューでは、構造的に類似したヒドラゾン誘導体を分析・比較するために、分子の3D電子形状特性に焦点を当てた戦略を採用し、分子アラインメント技術を用いています。伝統的な官能基分析にのみ依存するのではなく、形状ベースのプロファイリングアプローチを採用して、抗リーシュマニア活性に関連する鍵となる構造的特徴を明らかにしています。また、特に細胞内アマストゴートに対して顕著な活性を示す化合物に焦点を当てて、ヒドラゾンベースの化合物に関するデータを体系的にまとめています。
3. 新規性や解決できた問題:
このレビューの新規性は、伝統的な分析方法に頼ることなく、形状ベースのプロファイリングと分子アラインメント戦略を用いて、抗リーシュマニア活性に寄与するヒドラゾン誘導体の構造的特徴を特定した点にあります。これにより、有望な化合物の同定とその作用機序の可能性を探ることができました。
4. 未解決問題:
これらの化合物の正確な分子標的はまだ完全には理解されておらず、さらなる調査が必要です。また、ヒドラゾンスキャフォールドの効果、生物利用可能性、および安全性を向上させるための最適化に向けた洞察を提供してはいますが、これらの面でのさらなる改善が求められます。
title:
Similarity-based profiling of hydrazone-containing scaffolds active against leishmania amastigotes
author:
Euzébio, Guimarães Barbosa, Jheynne, Laina Alves de Lima, Samara , Beatriz de Abreu Pinto, Rita , Yanka Pereira da Silva, Lamark , Carlos I, Alessandro , Kappel Jordão
date:
2024-11-20
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-zxm1t-v2?rft_dat=source%3Ddrss
Chemoproteomic identification of a phosphohistidine acceptor: Insights into posttranslational regulation of glycolysis
1. 与えられた論文の目的:
ヒスチジンリン酸化は比較的未探究のタンパク質リン酸化形態であり、特に細菌において広く存在するにもかかわらず、その調節機構や生理的機能はよく理解されていません。この研究では、安定したヒスチジンリン酸化アナログを用いたケモプロテオミクス戦略を開発し、大腸菌におけるヒスチジンリン酸化を認識するタンパク質を同定することを目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、安定したヒスチジンリン酸化アナログを利用してプローブを開発し、それを用いて大腸菌内のヒスチジンリン酸化を認識するタンパク質をラベル付けしました。既知のヒスチジンリン酸化認識タンパク質だけでなく、多数の潜在的な新規受容体も明らかにしました。
3. 新規性や解決された問題:
この研究の新規性は、ヒスチジンリン酸化を認識するタンパク質を同定するためのケモプロテオミクス戦略の開発にあります。また、ヒスチジンリン酸化が糖新生においてどのように機能するかを示すことに成功しました。具体的には、ヒスチジンリン酸化によってヒスチジン249位の糖新生酵素フォスホフルクトキナーゼ-1（PfkA）の活性が低下し、その逆リン酸化がヒスチジン特異的リン酸化酵素SixAによって行われ、PfkAの活性が回復することが示されました。
4. 未解決問題:
ヒスチジンリン酸化の調節機構や生理的機能に関する理解はまだ不完全であり、これらのメカニズムが他の細菌種やさらには高等生物においてどのように機能するかを解明することが今後の課題です。また、ヒスチジンリン酸化を介した他の生物学的プロセスへの影響もさらに調査する必要があります。
title:
Chemoproteomic identification of a phosphohistidine acceptor: Insights into posttranslational regulation of glycolysis
author:
Solbee, Choi, Seungmin, Ahn, Kyung Hyun, Cho, Sung Kuk, Lee, Jung-Min, Kee
date:
2024-11-20
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-vh5mm-v3?rft_dat=source%3Ddrss
Synthesis of Palladium Nanoparticles by Electrode-Respiring Geobacter sulfurreducens Biofilms
1. 目的:
この研究の主な目的は、Geobacter sulfurreducensという電気活性微生物を利用して、持続可能な条件下で貴重金属のナノ粒子（NP）を合成する方法を開発することです。これらのナノ粒子は産業的に重要な化学生産のための触媒として価値がありますが、従来の化学的及び固体状態の合成法はエネルギーを多く消費し、有害な副産物を生じることが問題とされています。電気活性微生物を用いた合成法は、これらの問題を解決する可能性があります。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、電気化学リアクター内でGeobacter sulfurreducensのバイオフィルムを成長させ、Pd(II)を添加しています。使用された主な技術は、電気化学、分光法、電子顕微鏡です。これらの技術を用いて、Pd(II)添加前後の代謝電流の生成、電極呼吸と可溶性Pdの還元の同時進行、バイオフィルムに局在したPd NPの合成が確認されました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、電気活性微生物を用いて電極上で直接ナノ粒子を合成する方法を開発した点にあります。これにより、エネルギー消費が少なく、環境に優しい方法で貴重金属ナノ粒子を合成することが可能となりました。また、この方法は有害な副産物を生成しないため、従来の方法に比べて環境負荷が低減されます。
4. 未解決問題:
将来的には、この技術をさまざまな種類の金属に対して応用すること、また、合成されるナノ粒子のサイズや形状をより精密に制御する方法の開発が必要です。さらに、大規模生産へのスケールアップや、実際の産業プロセスへの統合に向けた研究が求められています。
title:
Synthesis of Palladium Nanoparticles by Electrode-Respiring Geobacter sulfurreducens Biofilms
author:
Marko, Chavez, Magdalene, MacLean, Mohamed, El-Naggar, Nir, Sukenik, Sukrampal, Yadav, Carolyn, Marks
date:
2024-11-20
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2023-w5dbg-v2?rft_dat=source%3Ddrss
Protein-Based Enzyme Bionanoreactor for Efficient CO2 Mineralization under Benign Conditions
1. 与えられた論文の目的:
この研究は、二酸化炭素のキャプチャーと隔離（CCS）のための新しいアプローチとして、AaLS-13タンパク質ナノケージを基盤とした酵素バイオナノリアクターを用いた効率的なCO2の鉱化を促進する方法を提案しています。これにより、環境に優しいCCSの代替手段を提供し、ナノテクノロジー、バイオメディカル、環境アプリケーションでの酵素触媒の最適化に新たな洞察を与えることを目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、自己組織化するルミザン合成酵素AaLS-13タンパク質ナノケージを用いています。AaLS-13ナノケージは、その内部に金属カチオンを集中させることができ、この構造がカチオンの可用性を高める重要な役割を果たします。また、ナノケージ内に炭酸脱水酵素を封入することで、CA触媒と金属カチオンの濃縮を統合し、触媒性能を大幅に向上させています。
3. 新規性と解決した問題:
従来のCCS手法では高pH条件が必要であり、資源集約的で環境にも悪影響を及ぼすことが多いですが、AaLS-13ナノケージを使用することで、穏やかな条件下で効率的にCO2を鉱化することが可能になりました。これにより、環境に優しい方法でCO2を処理する新たな可能性が開かれ、酵素とナノケージの相互作用を利用して局所的な微環境を調整し、酵素触媒を最適化する方法についての理解が深まりました。
4. 未解決の問題:
今後の課題として、このバイオナノリアクターのスケールアップや実用化に向けた研究が必要です。また、さまざまな環境条件下での安定性や効率のさらなる向上、他のタイプの酵素やナノ構造との組み合わせによる機能の拡張など、多角的なアプローチが求められます。
title:
Protein-Based Enzyme Bionanoreactor for Efficient CO2 Mineralization under Benign Conditions
author:
Meng, Wang, Yifei, Ma
date:
2024-11-20
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-9zp2l?rft_dat=source%3Ddrss
Hydride Transfer Stereospecificity in Methenyl-Tetrahydromethanopterin: Donor-Dependent Effects
1. 与えられた論文の目的:
この研究は、メチレン-テトラヒドロメタノプテリンの挙動を単純化したモデルを用いて水溶液中での非酵素的ヒドリド転移反応を調べ、活性化エネルギーや立体特異性に影響を与える要因を特定することを目的としています。これにより、プテリン関連の酵素触媒作用の理解を深め、プテリンベースの生物触媒の設計に役立つ洞察を提供することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
研究では、メチレン-テトラヒドロメタノプテリンの単純化されたモデルの挙動を水溶液中でモデル化し、同様に単純化されたメテニル-テトラヒドロメタノプテリンモデルへの様々なドナーからの非酵素的ヒドリド転移を調査しました。特に、C-H結合の反応性を高めるプロ-S配向での立体配向や、カチオン性誘導体が小さいドナーからSi面へのヒドリドユニットを優先的に受け入れる傾向などが観察されました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究は、非酵素的なヒドリド転移反応の立体化学と活性化エネルギーに影響を与える要因を明らかにしました。特に、メチレン-テトラヒドロメタノプテリンがプロ-S配向でC-H結合の反応性を高める立体配向を採ること、及びそのカチオン性誘導体がドナーのサイズによってヒドリド受け入れの優先面が変わることが新たな発見です。これにより、プテリン関連酵素のカタリシスメカニズムや立体特異性の起源についての理解が進みました。
4. 未解決の問題:
この研究では、様々なドナーサイズによる立体特異性の変化や逆転現象についての理解を深めましたが、具体的な立体化学のメカニズムや、他の類似の非酵素的反応との立体化学の違いについての詳細な解明が今後の課題として残されています。また、この研究成果を基にしたプテリンベースの新たな生物触媒の開発も重要な次のステップです。
title:
Hydride Transfer Stereospecificity in Methenyl-Tetrahydromethanopterin: Donor-Dependent Effects
author:
David, Saez, Nery, Villegas-Escobar, Carlos, Castillo, Cesar, Oporto-Duhart
date:
2024-11-20
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-gjshn?rft_dat=source%3Ddrss
Discovery of Clonixeril as a Sub-Femtomolar Modulator of the Human STING Receptor
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、ヒトSTING（hSTING）のモデルを分子動力学（MD）で平衡化し、コンピューターベースのスクリーニングを通じて、最も強力な非ヌクレオチドhSTING調節剤であるクロニキセリル（CXL）を発見することです。これにより、STINGを介した innate immunity（先天性免疫）の調節を理解し改善することが目指されています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、ヒトSTINGのアゴニストモデルとアンタゴニストモデルを分子動力学で平衡化し、これを基にコンピューターベースのスクリーニングを行いました。更に、CXLのSTINGに対する作用モードを解析するために、in vitro（試験管内での実験）およびin cellulo（細胞内での実験）での評価、THP 1細胞を用いたルシフェラーゼレポーター試験、HEK293細胞でのさらなる特性評価、および生物物理学的・生化学的手法を用いた研究が行われました。
3. 新規性や解決された問題:
この研究の新規性は、非ヌクレオチド型としては最も強力なhSTING調節剤であるCXLを発見した点にあります。CXLは非常に低い濃度でhSTINGを抑制する能力を持ち、その抑制効果はEC50が1nM以上と1fMから100aMの範囲で二つの異なる作用モードを示しました。これにより、STINGを介したIFN-1の産生を強力に抑制することが示され、STINGターゲットの新たな治療薬開発に向けた重要な情報が提供されました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、CXLの安全性プロファイルやin vivo（生体内での）での効果、長期的な副作用などの詳細な評価が必要です。また、CXLの作用機序のさらなる詳細な解明や、他の非ヌクレオチドhSTING調節剤との比較研究も重要です。これらの研究を通じて、STINGをターゲットとした新たな治療薬の開発につながる可能性があります。
title:
Discovery of Clonixeril as a Sub-Femtomolar Modulator of the Human STING Receptor
author:
Wayne, Guida, Robert, Sparks, William, Lawless, Sarah, Lawless, Mark, Eschenfelder, Rainer, Metcalf, Kenyon, Daniel, Anna, Kharitonova, Grace, Binder, Jamie, Nunziata, Sauradip, Chaudhury, Christine, Gambino, Michelle, Wilde, Donna, Trask, Linette, Harding, Jaret, Crews, Mansi, Gopu, Emilia, Dalamangus, Robert, Green, Elizabeth, Nompleggi, Paul, Thompson, Niketa, Patel, Rekha, Patel, Guy, Bradley, Wesley, Brooks, Mildred, Acevedo-Duncan, Alan, Mullen, James, Leahy, Timothy, Tran, Kathy, Yang
date:
2024-11-19
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-bxr73-v2?rft_dat=source%3Ddrss
Glutathione in the noncanonical biosynthesis of teredinibactins
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、Teredinibacter turnerae T7901という海洋のシップワーム（木材を食べる貝類）の共生細菌によって合成される、β-レゾルシクリックチアゾリンジペプチドであるテレジニバクチンの生合成経路を解明することです。また、その生合成経路を模倣して、自然界に存在するテレジニバクチンだけでなく、非自然なテレジニバクチンも合成することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、テレジニバクチンのチアゾリン部分がグルタチオンとその代謝物から非典型的なペプチドアゾリン経路を通じてどのように合成されるかを明らかにするために、飼育試験を行いました。また、生合成反応を模倣することにより、自然および非自然なテレジニバクチンを合成しました。
3. 新規性や解決された問題:
この研究の新規性は、テレジニバクチンの生合成における非典型的なペプチドアゾリン経路の存在を初めて明らかにしたことにあります。これにより、グルタチオンとその代謝物がチアゾリン部分の合成にどのように関与しているかを理解することができました。また、生合成反応を模倣する方法により、新たな化学的アプローチを提供し、芳香族アゾリン結合体の生物学的および化学的アプローチの範囲を広げることができました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、非自然なテレジニバクチンのさらなる合成や、これらの化合物の機能的な特性についての詳細な研究が挙げられます。また、テレジニバクチンの生合成経路のさらなる詳細な解析や、他の生物種における類似の経路の存在についても調査する必要があります。これにより、新しい生物活性化合物の発見や新たな薬剤の開発につながる可能性があります。
title:
Glutathione in the noncanonical biosynthesis of teredinibactins
author:
Bailey, Miller, Youjung, Sung, Eric, Schmidt
date:
2024-11-19
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-ph6m0?rft_dat=source%3Ddrss
The role of structural, pharmacokinetic and energy properties in the high-throughput prediction of redox potentials for organic molecules with experimental calibration
1. 目的:
この研究の主な目的は、小さな有機化合物の酸化還元（レドックス）ポテンシャルを予測することです。レドックスポテンシャルは多くの化学的および生物学的電子移動反応を促進する重要な特性であり、その実験的測定は時間とコストがかかるため、計算手法を用いてこのポテンシャルを予測することが研究の目的です。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、様々な記述子（構造的および機能的特性、分子エネルギー、薬物様性質）を用いてレドックスポテンシャルを予測しました。具体的には、Gaussian Process Regression（GPR）モデルを使用し、3つの有機分子データセットでモデルの訓練とテストを行いました。さらに、訓練済みのモデルをキノンの実験データセットに対してテストし、その予測が実験データとよく相関することを示しました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、複数の分子記述子、DFTエネルギー、薬理動態特性を組み合わせることで、小さなデータセットに適したGPRモデルを用いてレドックスポテンシャルを予測することにあります。これにより、従来特定のデータセットにのみ適用可能だったレドックス予測器を、より幅広いデータセットに適用可能にしました。
4. 未解決の問題:
今後取り組むべき未解決の問題としては、さらに多くの化合物に対してモデルの一般化能力を高めること、また、実験データとの相関をさらに向上させるための記述子の最適化やモデルの改良が挙げられます。これにより、より正確で信頼性の高いレドックスポテンシャル予測が可能になることが期待されます。
title:
The role of structural, pharmacokinetic and energy properties in the high-throughput prediction of redox potentials for organic molecules with experimental calibration
author:
Apurva, Kalia, Vladimir, Porokhin, Benjamin, Blackburn, Robyn, Alba, Caroline, Ajo-Franklin, Emily , Mevers, Soha, Hassoun
date:
2024-11-19
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-w7w7l?rft_dat=source%3Ddrss
A Solvatochromic Near Infrared Fluorophore Sensitive to the Full Amyloid Beta Aggregation Pathway
1. 目的:
この研究の主な目的は、アルツハイマー病に関連するアミロイドベータペプチド（Aβ42）の凝集を追跡し、その凝集過程の初期段階からプラーク形成に至るまでの環境に敏感なスペクトルシフトを用いて詳細に解析することです。このプロセスを理解することで、神経変性の分子メカニズムを明らかにしようとしています。
2. 使用されたデータや情報:
研究では、溶媒感受性蛍光体であるゾルバトクロミックフルオロフォア（Phazr-N3）を使用しています。Phazr-N3は、極性に依存した蛍光発光の変化を示し、トルエン中で630nmから水溶液中で703nmへと最大吸収がシフトします。また、Aβ42の凝集誘発時に即時のゾルバトクロミック変化を観察し、24時間にわたって複数の相が現れることが示されました。さらに、合成プラークのスペクトルイメージングにより、生細胞や脂質結合タンパク質の存在下でのPhazr-N3の蛍光強度が背景に対して4000倍以上になることが確認されました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、Aβ42の凝集過程をリアルタイムで追跡し、その分子メカニズムを詳細に解析できるゾルバトクロミックプローブ（Phazr-N3）の開発にあります。これにより、アミロイドベータの凝集初期段階からプラーク形成までの過程を、従来の方法よりも詳細かつ迅速に評価することが可能となりました。また、非凝集状態のAβ42に対するPhazr-N3の低ミクロモル親和性や、凝集体の急速な相分離と遅い脱水過程も明らかにされました。
4. 未解決問題:
将来的には、Phazr-N3を用いたAβ42の凝集過程のさらなる詳細な解析が必要です。特に、異なる環境下での凝集動態や、他の神経変性関連ペプチドとの比較研究が求められます。また、Phazr-N3の蛍光特性をさらに改良し、より高感度かつ特異的なプローブ開発が望まれることで、アルツハイマー病の早期診断や治療法の開発に寄与する可能性があります。
title:
A Solvatochromic Near Infrared Fluorophore Sensitive to the Full Amyloid Beta Aggregation Pathway
author:
Bruce, Cohen, Zeming, Wang, Line, Kristensen, Yen, Ho, Luis, Valencia, Kyleigh, Range, Behzad, Rad, Corie, Ralston
date:
2024-11-18
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-vd53f?rft_dat=source%3Ddrss
Design, Synthesis, and Unprecedented Interactions of Covalent Dipeptide-Based Inhibitors of SARS-CoV-2 Main Protease and its Variants Displaying Potent Antiviral Activity
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、SARS-CoV-2の主要プロテアーゼ（Mpro）を標的とする抗ウイルス治療薬の開発です。Mproは新型コロナウイルスの複製と感染の進行に重要な役割を果たしているため、この酵素を阻害することが、効果的な治療戦略となり得ます。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、様々なシステイン反応性のエレクトロフィルを持つ小分子ペプチドミメティクスのシリーズを設計し、合成しました。複数の化合物がSARS-CoV-2 Mproの強力な阻害剤として特定され、特に化合物8n、8p、8r、10a、10c、10fが低いIC50値を示しました。また、これらの化合物はカテプシンLを阻害する効果もあり、SARS-CoV-1およびMERS-CoVのMproに対しても活性を示しました。さらに、Calu-3細胞での試験では、いくつかの阻害剤がナノモルレンジで高い抗ウイルス活性を示し、細胞毒性は認められませんでした。
3. 新規性及び解決した問題:
この研究の新規性は、SARS-CoV-2 Mproとの共結晶構造を明らかにし、酵素の触媒残基Cys145に共有結合すること、および基質結合ポケット内での特異的かつ前例のない相互作用を示した点にあります。また、化合物8nと10cは、特に8nが、自然発生的なニルマトレルビル耐性変異体、特にE166Vに対して効果的であることが確認されました。これらの化合物は代謝安定性も高く、有利な薬物動態特性を持つため、さらなる臨床前開発の適切な候補となります。
4. 未解決の問題:
今後の研究では、これらの化合物の臨床試験に進むためのさらなる安全性評価が必要です。また、より多くの変異株に対する効果の検証や、他のウイルスプロテアーゼに対する阻害効果の評価も重要です。さらに、これらの化合物の製造プロセスの最適化や、投与方法、用量の検討も求められます。
title:
Design, Synthesis, and Unprecedented Interactions of Covalent Dipeptide-Based Inhibitors of SARS-CoV-2 Main Protease and its Variants Displaying Potent Antiviral Activity
author:
Thanigaimalai, Pillaiyar, Philipp, Flury, Nadine, Krüger, Katharina, Sylvester, Julian, Breidenbach, Ghazl, Al Hamwi, Jingxin, Qiao, Yan , Chen, Cheila, Rocha, Mateus, Serafim, Elany, Barbosa da Silva, Stefan, Pohlmann, Antti, Poso, Thales, Kronenberger, Katharina, Rox, Anthony, O’Donoghue, Shengyong, Yang, Sträter, Norbert, Michael, Gütschow, Stefan A., Laufer, Christa E., Müller
date:
2024-11-18
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-7mf2j?rft_dat=source%3Ddrss
Interactions of sucrose and trehalose with lysozyme in different media: a perspective from atomistic and coarse-grained molecular dynamics simulations
1. 与えられた論文の目的:
本研究の主な目的は、薬剤や凍結保存生物材料などでタンパク質を安定化するための添加剤としての二糖類の有効性とその分子機構を理解することです。特に、スクロースやトレハロースを含む水溶液でのリソザイムの挙動を詳細に調べ、タンパク質の安定化メカニズムを明らかにすることを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、リソザイムを含むスクロースまたはトレハロースの水溶液と、様々なイオン（Cl−、NaCl、ZnCl2、CaCl2の0.1M）を用いた古典的な原子レベルの分子動力学（MD）シミュレーションと粗視化シミュレーションを実施しました。特に、粗視化シミュレーションはより希薄な系で実施され、タンパク質と二糖類分子の大きな構造や可能な凝集体を解明するために用いられました。
3. 新規性および解決できた問題:
この研究の新規性は、二糖類が一般に、特にトレハロースがタンパク質のダイナミクスを遅らせるメカニズムを分子レベルで明らかにした点にあります。二糖類がタンパク質の水和水に結合し、トレハロースはスクロースよりも水との水素結合を多く形成することで、タンパク質分子内の水素結合の数を減少させ、これがタンパク質の動的遅延と安定化に寄与することを示しました。また、イオンの存在がタンパク質のダイナミクスと安定性に影響を与えることも発見され、特にZnCl2を添加することでスクロースのタンパク質凝集防止能が大幅に向上することが判明しました。
4. 未解決問題:
この研究ではタンパク質の安定化メカニズムについて重要な知見を提供しましたが、二糖類とタンパク質との相互作用の詳細な動的過程や、他の種類の二糖類や異なる環境条件下での挙動についての理解はまだ不完全です。また、二糖類と塩類の相乗効果についても、その詳細な分子機構をさらに解明する必要があります。これらの問題に対するさらなる研究が、医薬品などの分野でのタンパク質安定化戦略の最適化に寄与するでしょう。
title:
Interactions of sucrose and trehalose with lysozyme in different media: a perspective from atomistic and coarse-grained molecular dynamics simulations
author:
Inna, Ermilova, Jan, Swenson
date:
2024-11-18
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-1t02z?rft_dat=source%3Ddrss
Metabolic changes in living human lymphoma cells intervening NAD+ metabolism as revealed by NAD(P)H-fluorescence lifetime imaging and para-hydrogen induced polarization NMR.
1. 与えられた論文の目的:
この研究は、生きている細胞内での特定の代謝経路の変化についてより深い洞察を得るために、ラベルフリーのNAD(P)H蛍光寿命イメージング（NAD(P)H-FLIM）と信号強化磁気共鳴（MR）分光法を組み合わせることを提案しています。これにより、細胞の代謝活動の詳細な理解を目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、NAD+の「サルベージ経路」の速度制限酵素であるニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（NAMPT）をFK866で特異的に阻害することにより、NAD+代謝を乱す実験を行いました。FK866処理によりNAD(H)が減少し、RAMOSヒトリンパ腫細胞の増殖が減少しました。NAD(P)H-FLIM分析では、NAMPT阻害により酵素結合型と全NAD(P)H濃度の比率が増加し、一般的なNAD(P)H依存性代謝活動が増加したことが示されました。また、乳酸脱水素酵素（LDH）の活動が顕著に減少し、NADPHオキシダーゼの活動が増加することが観察されました。信号強化MR分光法を用いることで、LDHによるピルビン酸から乳酸へのフラックスが実時間で減少していることが検出されました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、NAD(P)H-FLIMとMR分光法を組み合わせることにより、生きた細胞内の代謝経路の変化を実時間で観察し、空間的に解決する方法を提供したことにあります。特に、NAD+サルベージ経路への介入が細胞に具体的かつ全体的な影響を与えることを示し、これまでにない詳細な代謝プロセスの理解を可能にしました。
4. 未解決の問題:
将来的には、他の代謝経路や異なるタイプの細胞に対しても同様のアプローチを適用し、さらに広範な細胞タイプや病態における代謝変化の理解を深める必要があります。また、この技術を用いて、特定の代謝阻害剤の効果をより詳細に調べることで、新たな治療薬の開発に寄与する可能性もあります。
title:
Metabolic changes in living human lymphoma cells intervening NAD+ metabolism as revealed by NAD(P)H-fluorescence lifetime imaging and para-hydrogen induced polarization NMR.
author:
Dieter, Kube, Lea Marie, Jeude, Ruth, Leben, Yonghong, Ding, Gabriele, Stevanato, Stefan, Glöggler, Raluca, Niesner
date:
2024-11-18
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-l9f24-v2?rft_dat=source%3Ddrss
An Automated On-The-Fly Optimization of Resource Allocation for High-Throughput Protein-Ligand Binding Free Energy Simulations
1. 目的:
この研究の主な目的は、薬物発見の初期段階で有用なツールとなる、タンパク質と小分子の結合自由エネルギーを計算するための分子動力学シミュレーションのコストと複雑さを削減することです。また、自動化されたワークフローを通じて、計算資源の割り当てを最適化し、高スループット研究での利用の障壁を低減することも目的としています。
2. 使用データ・情報:
この研究では、サイクリン依存性キナーゼ2、T4リゾソームL99A/M102Q変異体、そして柔軟性の高いSARS-CoV-2パパイン様プロテアーゼのようなよく特徴付けられたシステムをベンチマークとして使用しました。また、自動平衡検出とJensen-Shannon距離による収束テストを利用して、シミュレーションの最適な停止点をデータ駆動方式で決定しています。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、計算資源の割り当てを「その場で」最適化する自動化されたワークフローを提案している点にあります。これにより、計算コストを85%以上削減しつつ、他のベンチマークプロトコルと同等レベルの精度を維持することが可能になりました。これは、特に高スループットな研究において、コストと複雑さの問題を大幅に解決しています。
4. 未解決問題:
この研究では、小規模および大規模な分子変換のパフォーマンスについて検討されましたが、さらに多様な化学的変換や異なるタイプの生物学的ターゲットに対するプロトコルの適用性を広げることが今後の課題です。また、繰り返し実行時のコスト精度のトレードオフについても、さらなる詳細な分析が必要です。
title:
An Automated On-The-Fly Optimization of Resource Allocation for High-Throughput Protein-Ligand Binding Free Energy Simulations
author:
S. Benjamin, Koby, Evgeny, Gutkin, Shree, Patel, Maria, Kurnikova
date:
2024-11-18
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2023-rtpsz-v2?rft_dat=source%3Ddrss
Discovery of DCAF16 binders for targeted protein degradation
1. 与えられた論文の目的:
この研究は、特定のタンパク質を選択的に分解する新しい方法として、標的タンパク質分解（TPD）の可能性を拡大することを目的としています。具体的には、DCAF16というE3リガーゼを利用して、FKBP12というタンパク質を効果的に分解する新しいPROTAC（MC-25B）の開発と最適化を行っています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、以前に報告された化合物がDCAF16に共有結合することを発見し、その化合物をさらに最適化して、FKBP12を標的とするPROTAC、MC-25Bを開発しました。また、このPROTACがDCAF16のシステインC177-179に結合し、核内に局在するFKBP12の分解を引き起こすことを実証しました。さらに、このDCAF16リクルーターを用いて他の内在性タンパク質の分解も行い、選択性の向上を示しました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、DCAF16を利用したPROTAC技術を拡張し、特定のタンパク質を選択的に分解する新しい方法を提供する点にあります。また、以前のDCAF16ベースのPROTACが多くのオフターゲットシステインに対して作用していたのに対し、新しいDCAF16リクルーターベースのPROTACはプロテオーム全体の選択性が改善されたという問題を解決しました。
4. 将来の未解決問題:
今後の課題としては、DCAF16リクルーターをさらに多様なタンパク質に対して効果的に適用できるように、その適用範囲と選択性をさらに向上させることが挙げられます。また、長期的な安全性や副作用に関する詳細な研究も必要とされています。
title:
Discovery of DCAF16 binders for targeted protein degradation
author:
Xiaoyu, Zhang, Miguel, Campos, Isabella, Riha, Chenlu, Zhang, Chen, Mozes, Karl, Scheidt
date:
2024-11-17
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-ddw3h?rft_dat=source%3Ddrss
Drug Binding Modulates Chiral Water Structures in the DNA First Hydration Shell
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、DNAの周囲の水和構造がどのように変化するかを理解することで、DNA生物学の理解を深め、薬剤開発を進めることです。具体的には、分子間相互作用や薬剤の結合がDNAの水和構造にどのような変化を引き起こすかを、実際の条件下で探ることが挑戦的であるため、新たな実験的および計算的アプローチを用いてこれを解明しようとしています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、キラル選択的振動和周波数生成分光法（chiral SFG）という組み合わせた実験的および計算的アプローチを採用しています。これにより、小分子薬剤であるネトロプシンがDNAのマイナーグルーブに結合する際のDNAの水和構造の変化を探りました。この方法により、DNAのマイナーグルーブから水がどのように置換されるかを検出できることが示されました。
3. 新規性および解決された問題:
この研究の新規性は、キラルSFGを用いて、DNAや他の生体高分子の第一水和殻構造の変化を検出する能力にあります。これにより、DNAを標的とした薬剤開発における水の役割に関するメカニズムの洞察を提供することが可能になりました。これまで、分子間相互作用や薬剤結合に応じたDNAの水和構造の変化を実際の条件下で探ることは困難でしたが、この研究によりそれが可能になりました。
4. 未解決の問題:
将来的には、他の薬剤や異なる生物学的環境下でのDNAの水和構造の変化をさらに詳細に調べる必要があります。また、キラルSFG技術自体の感度や解像度を向上させることで、より微細な水和構造の変化を捉えることが求められます。このような技術的進歩が、生物学的プロセスの分子メカニズムの理解をさらに深めることに寄与するでしょう。
title:
Drug Binding Modulates Chiral Water Structures in the DNA First Hydration Shell
author:
Ethan A., Perets, Ty, Santiago, Daniel , Konstantinovsky, Matthew, Tremblay, Sharon , Hammes-Schiffer, Elsa C. Y., Yan
date:
2024-11-15
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-czx5t?rft_dat=source%3Ddrss
Selective capture, isolation, and characterization of mucin foraging neu-raminidase-active bacteria from microbiomes using a non-inhibitory activ-ity-based probe
1. 目的:
この研究の主な目的は、宿主に関連する環境に存在する一部の細菌が発現するニューラミニダーゼを検出するためのプローブ（Neu-BDP）を設計することです。ニューラミニダーゼは、粘膜層からシアル酸を切断し、これが栄養獲得、バイオフィルム形成、宿主感染に関連しています。特に、気道や胃腸の粘膜層の完全性は免疫システムにとって重要であるため、これを分解する細菌は研究対象とされています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、ニューラミニダーゼを発現する細菌を検出するための活性ベースプローブNeu-BDPを使用しました。Neu-BDPはキノンメチドベースの共有結合トラッピングメカニズムを利用しており、ニューラミニダーゼの機能活性に影響を与えることなく、高い選択性を保ちながら目標微生物を検出することができます。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、Neu-BDPという新しいプローブを用いて、ニューラミニダーゼを発現する細菌を特定し、その活性を阻害することなく検出できる点にあります。これにより、ニューラミニダーゼの活性を保持しつつ、感染や定着に関連する微生物の調査が可能になります。
4. 未解決の問題:
将来的には、このプローブを使用して、さまざまな粘膜表面、特に胃腸や気道における微生物の感染や定着に関連するさらなる研究が必要です。また、ニューラミニダーゼを発現する細菌の生態や病原性についての理解を深めることも重要な課題とされています。
title:
Selective capture, isolation, and characterization of mucin foraging neu-raminidase-active bacteria from microbiomes using a non-inhibitory activ-ity-based probe
author:
Aaron, Wright, Kristina, Shipman, Andrea, Steiger, Emmanuel, Ugwuoji, Lucas, Webber, Ashish, Anand
date:
2024-11-15
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-n5gp2?rft_dat=source%3Ddrss
Predicting resistance to small molecule kinase inhibitors
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この研究は、小分子阻害剤（SMI）に対する標的耐性変異を予測するための新しい計算ワークフローを提示することを目的としています。特に、がん治療や感染症治療における薬剤耐性は重要な課題であり、このワークフローは、耐性変異の予測により、より効果的な治療方法の開発に貢献することを目指しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、遺伝的モデルと物理ベースの計算を統合しています。遺伝的モデルRECODEを使用してがん特有の変異パターンを利用し、可能性の高いアミノ酸変化を優先順位付けしました。物理ベースの計算では、これらの変異がタンパク質の安定性、内因性基質の結合、および阻害剤の結合に与える影響を評価しています。さらに、非小細胞肺がん（NSCLC）治療に使用される臨床的な表皮成長因子受容体（EGFR）阻害剤であるゲフィチニブとオシメルチニブに対して、このアプローチを遡及的に適用しました。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、遺伝的モデルと物理ベースの計算を統合することにより、SMI耐性変異を予測する計算ワークフローを開発した点にあります。具体的には、ゲフィチニブとオシメルチニブに対する既知の結合部位変異の多くを正確に予測することができ、臨床上重要なT790MおよびC797S耐性変異を含む結果を得ました。これにより、耐性変異の予測が可能となり、より持続的な反応を持つ次世代の阻害剤の設計に寄与することが期待されます。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
将来的には、このアプローチを他のキナーゼや標的クラスに適用することが挙げられます。また、予測された変異の中で実際に臨床上で確認される耐性変異との一致率をさらに向上させるための改良が必要です。さらに、予測モデルの精度を高めるために、より多くの臨床データや実験データを統合することも重要です。これらの取り組みにより、より効果的で耐性の少ない治療薬の開発が進むことが期待されます。
title:
Predicting resistance to small molecule kinase inhibitors
author:
Steven K., Albanese, Anu, Nagarajan, Katherine, Amberg-Johnson, Evan, Paull, Kunling, Huang, Phani, Ghanakota, Asela, Chandrasinghe, Jackson, Chief Elk, Jared M., Sampson, Lingle, Wang, Robert, Abel
date:
2024-11-15
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-q2v3l?rft_dat=source%3Ddrss
Biophysical System for the Detection and Quantification of Changes in Oligomeric States of STING at Attomolar Concentrations of Clonixeril
1. 目的:
この研究の目的は、非常に低い解析レベル、特にサブフェムトモルレベルでの小分子とターゲットタンパク質の相互作用を繰り返し解決する手法を開発することです。具体的には、タンパク質のオリゴマー状態の変化を利用して、非常に強力な小分子のスクリーニングと生物物理学的分析を迅速に行う二つのアプローチを開発しました。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、マイクロスケール熱移動法（MST）と動的光散乱法（DLS）という二つの技術を用いて、ターゲットタンパク質が内因性リガンドにさらされた後のオリゴマー化の競合的な妨害や物理的サイズの変化を測定しました。また、STING（interferon genesの刺激物）というタンパク質がリガンド結合後のオリゴマー化に依存することを利用し、2',3'-cGAMPやクロニキセリルなどの化合物による野生型STINGのオリゴマー化を測定しました。
3. 新規性や解決した問題:
この研究の新規性は、特にサブフェムトモルレベルでの小分子とターゲットタンパク質の相互作用を測定する方法を提供したことにあります。これまでの技術では難しかった非常に低い濃度での小分子の抑制剤濃度を測定することが可能になりました。これにより、タンパク質がその自然な生物学的活動の一部としてオリゴマー化する際に、アットモルレンジの小分子抑制剤濃度を測定することができるようになりました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、これらの技術をさらに多くのタンパク質や小分子に適用し、その有効性や限界を広範囲にわたって評価することが挙げられます。また、これらの手法を用いた実際の薬剤開発プロセスへの統合や、他の生物学的プロセスにおける応用可能性の探求も重要です。
title:
Biophysical System for the Detection and Quantification of Changes in Oligomeric States of STING at Attomolar Concentrations of Clonixeril
author:
Wayne, Guida, William, Lawless, Mark, Eschenfelder, Robert, Sparks, Stephanie, Krzypkowski, Kenyon, Daniel, Sarah, Lawless
date:
2024-11-15
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-hjvh3-v4?rft_dat=source%3Ddrss
Self-assembly of Tyrosine-containing Peptides into Injectable Hydrogels with Distinct Nanostructures is Key in Determining Inflammatory Response of Macrophages
1. 目的:
この研究の主な目的は、自己組織化ペプチド（SAPs）の化学的および形態的特性が先天免疫における炎症シグナルにどのように影響を与えるかを調査し、細胞シグナルを操作するためにナノ構造と化学属性を制御することです。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、5種類のベータシートSAPs（EF8, YEF8, EF8Y, YEF8Y, EYF8）を設計し、これらのペプチドの配列中のチロシンの位置が異なるナノ構造への自己組織化を引き起こすこと、そしてこれらのナノ構造がTHP-1細胞由来のマクロファージの炎症反応に与える影響を調査しました。また、人間のドナーから得られた末梢血単核細胞（PBMCs）由来のマクロファージを使用して結果を検証しました。
3. 新規性や解決された問題:
この研究の新規性は、特定のペプチド配列がマクロファージの極性化に与える影響を明らかにした点にあります。EF8は抗炎症応答を引き起こし、M2状態への極性化を促進することが示されたのに対し、YEF8はプロ炎症応答を引き起こし、M1状態への極性化を促進する傾向があることが示されました。これにより、特定のSAPsが組織修復やプロ炎症状態の誘導において重要な役割を果たす可能性が示唆されました。
4. 未解決の問題:
将来の研究では、これらのSAPsがさまざまな疾患の進行中の炎症のコースを変える可能性があるため、さらに多くの疾患モデルでのこれらのペプチドの効果を調査する必要があります。また、他の細胞タイプや体内での長期的な影響についても調査することが重要です。
title:
Self-assembly of Tyrosine-containing Peptides into Injectable Hydrogels with Distinct Nanostructures is Key in Determining Inflammatory Response of Macrophages
author:
Jacek K., Wychowaniec, Ezgi Irem, Bektas, Andrea J., Vernengo, Marcia, Mürner, Marielle, Airoldi, Charlotte J.C., Edwards-Gayle, Paul Sean, Tipay, Jiranuwat, Sapudom, Jeremy, Teo, David, Eglin, Matteo, D'Este, Martin , Šrejber, Roland , Schmidt, Michal , Otyepka
date:
2024-11-15
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-bn5sm-v2?rft_dat=source%3Ddrss
Robust Protein-Ligand Interaction Modeling Integrating Physical Laws and Geometric Knowledge for Absolute Binding Free Energy Calculation
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この研究の目的は、薬物化学において重要なタスクであるタンパク質とリガンド（PL）の結合自由エネルギーを正確に推定することです。この推定はPL相互作用モデリングの効果を測る重要な指標であり、伝統的な計算手法が計算コストが高く、エラーが発生しやすい問題を解決するため、新しいモデリングフレームワークであるLumiNetを提案しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
LumiNetは、分子グラフから多スケール情報を抽出するためにサブグラフトランスフォーマーを使用し、PL情報を統合するために幾何学的ニューラルネットワークを使用しています。このフレームワークは、非結合相互作用の物理パラメータをマッピングし、正確な絶対結合自由エネルギー（ABFE）の計算を強化します。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
LumiNetの新規性は、物理ベースのモデルとブラックボックスアルゴリズムの間のギャップを埋める点にあります。また、半教師あり学習戦略を用いることで、他のデータ駆動メソッドよりも少ないデータポイントで新しいターゲットに適応する能力を持っています。これにより、実際の薬物発見においてより適用可能です。さらに、LumiNetはPDE10Aデータセットで現行の最先端モデルを18.5%上回る性能を示し、いくつかのテストでFEP+メソッドに匹敵する結果を出しました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
論文からは直接言及されていませんが、一般的に、データの不足や、異なるタイプの分子や複雑な生物学的環境でのモデルの一般化能力の向上が挑戦として考えられます。また、計算速度と精度のさらなる向上も、実用的な薬物発見プロセスにおいて重要な課題です。
title:
Robust Protein-Ligand Interaction Modeling Integrating Physical Laws and Geometric Knowledge for Absolute Binding Free Energy Calculation
author:
Qun, Su, Jike, Wang, Qiaolin, Gou, Renling, Hu, Hui, Zhang, Linlong, Jiang, Tianyue, Wang, Yifei, Liu, Chao, Shen, Tingjun, Hou, Chang-Yu, Hsieh, Yu, Kang
date:
2024-11-15
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-9k6z7?rft_dat=source%3Ddrss
Visualizing biomolecules within living microglia in complex environments using a clickable small fluorogenic compound
1. 目的:
この研究の主な目的は、脳内の多様な環境におけるマイクログリア内の生体分子を追跡するための新しいツールを開発することです。マイクログリアは神経変性疾患の進行において重要な役割を果たしているため、これらの細胞の生理的および病理的役割をリアルタイムで解明することが研究の目的です。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、CDr20-CO1という多能性マイクログリア用蛍光プローブを開発し、それを用いて生体内外でマイクログリアの細胞内生体分子をラベリングしました。また、異なるバインディングパートナー（モルホリン-アジド、コリン-アジド、L-アジドホモアラニン）を添加することで、ライソソーム、コリン、新たに合成されたタンパク質の視覚化を行いました。
3. 新規性や解決した問題:
この研究の新規性は、CDr20-CO1を用いて、生体内でのマイクログリアの細胞内生体分子を特定し、追跡することができる点にあります。特に、UGT1A7C酵素に特異的な蛍光基質活性を持つことで、マイクログリアのラベリングが可能となりました。また、神経炎症刺激に対するマイクログリアの反応性の低さや、他のグリア細胞との共存下でのマイクログリアの挙動の違いを観察することができたことも、重要な成果です。
4. 未解決問題:
将来的には、マイクログリアの異なる病理状態における生体分子の動態をさらに詳細に理解するために、さまざまな生体分子や病理状態に特異的なプローブの開発が必要です。また、マイクログリアの機能や病理における他の細胞タイプとの相互作用についても、さらなる研究が求められます。
title:
Visualizing biomolecules within living microglia in complex environments using a clickable small fluorogenic compound
author:
Wonju, Kim, Beomsue, Kim, Young-Tae, Chang, Yeongran, Hwang, Xiao, Liu, Minkyo, Jung, Ji-Young, Mun, Srikanta, Sahu
date:
2024-11-15
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-kq3lz?rft_dat=source%3Ddrss
Identification and Characterisation of Pyrimidine Nucleoside 2'-Hydroxylase
1. 目的:
この研究の主な目的は、治療目的で薬理学的特性を調整するために核酸塩基の2'位置の機能化が重要であることから、Neurospora crassa由来のピリミジンヌクレオシド2'-ヒドロキシラーゼ（PDN2'H）を同定し、特徴付けることです。この酵素は天然にチミジンを2'位置でヒドロキシル化する能力があり、その機能を利用して核酸塩基の修飾を行うことが目指されています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、NMRによる検証、サイト指向突然変異による確認、基質の範囲調査、系統発生学的解析、耐熱性の検討、そしてPDN2'Hの結晶構造とチミジンとの共結晶を用いた酵素機構の解明が行われました。これらのデータは、PDN2'Hがα-ケトグルタル酸／Fe(II)依存型ジオキシゲナーゼであることを確認し、その機能と構造について詳細な情報を提供しています。
3. 新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、55年以上前に記述されたものの、それに対応するタンパク質配列が報告されていなかったピリミジンヌクレオシド2'-ヒドロキシラーゼの同定と特性評価にあります。PDN2'Hの同定により、核酸塩基の生物学的修飾に関連する酵素の理解が深まり、新たなバイオカタリティックなツールとしての利用が期待されます。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、PDN2'Hのさらなる基質特異性の解析、他の核酸塩基に対する機能化可能性の検討、さらにはこの酵素の工業的応用に向けた改良や最適化が挙げられます。また、PDN2'Hを利用した核酸塩基の修飾が実際の治療薬開発にどのように寄与できるかの詳細な研究も必要です。
title:
Identification and Characterisation of Pyrimidine Nucleoside 2'-Hydroxylase
author:
Nico D., Fessner, Ferdinand, Genz, Florian, Friedrich, Christoph, Lönarz, Oliver, Einsle, Manfred, Jung, Michael, Müller
date:
2024-11-15
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-7cc6d?rft_dat=source%3Ddrss
Azide- and Transition-Metal-Free Access to Sulfonyl Amidines via C(sp2)-N Coupling of Trifluoroborate-Iminiums with N-Fluorobenzenesulfonimide
1. 目的:
この研究は、一次トリフルオロボレート‐イミニウムを使用して、遷移金属を使用せずにN-スルホニルアミジンへの変換を行う新しい方法を開発することを目的としています。この変換は、有機合成におけるヘテロ環化合物の構築ブロックとして、また医薬化学において重要な構造モチーフとしての応用が期待されます。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、密度汎関数理論（Density Functional Theory, DFT）に基づく機構的研究を行い、ベースの使用がトリフルオロボレート‐イミニウムまたはNFSIの活性化に必要であること、そしてC(sp2)-N結合形成を通じて窒素の求核攻撃を促進することを支持するデータが用いられました。また、生成されたN-スルホニルアミジンの収率が良好から高収率であること、簡易な単離手順によることが示されました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、遷移金属フリーでかつアジドフリーの条件下でN-スルホニルアミジンを合成する新しいC(sp2)-N結合形成反応を開発したことにあります。これにより、より環境に優しく、かつコスト効率の良い合成方法が提供されることが期待されます。また、反応条件が穏やかで、どの試薬も過剰に使用せずに反応が進行する点も、大きな進歩と言えます。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、この新しい反応のさらなる応用範囲の拡大、特に異なる種類のアミジン構造への適用可能性の検討が挙げられます。また、反応機構のさらなる詳細な解明や、反応の選択性や効率をさらに向上させるための研究も必要です。
title:
Azide- and Transition-Metal-Free Access to Sulfonyl Amidines via C(sp2)-N Coupling of Trifluoroborate-Iminiums with N-Fluorobenzenesulfonimide
author:
Zdenko, Casar, Damijan, Knez, Andrej, Sterman, Franc, Perdih, Denis , Arcon, Tilen, Knaflic, Izidor, Sosic, Gonzalo Darío, Nuñez, Maria, Besora, Jorge Juan, Carbó, Elena, Fernández
date:
2024-11-15
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-s7z77?rft_dat=source%3Ddrss
Antiadhesive glycoconjugate metal complexes targeting pathogens Pseudomonas aeruginosa and Candida albicans
1. 目的:
この研究の目的は、病原体による接着に関与する炭水化物結合タンパク質と相互作用するグリココンジュゲートを用いて、抗菌剤の設計の可能性を探ることです。具体的には、P. aeruginosaのレクチンLecAに結合するグリココンジュゲートリガンド1Galから、Eu(III)、Ni(II)、Zn(II)の金属錯体を調製し、これらの化合物の抗接着活性を評価することを目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、グリココンジュゲートリガンド1Galから調製されたEu(III)、Ni(II)、Zn(II)の金属錯体を用いています。これらの錯体の抗接着活性は、P. aeruginosaおよびC. albicansに対してin vitroで評価されました。特に、Eu(III)錯体はP. aeruginosaによるバイオフィルム形成を47%、C. albicansによる口腔上皮細胞への接着を62%抑制する効果が確認されました。
3. 新規性および解決した問題:
この研究の新規性は、特定の金属イオンがグリココンジュゲートの抗接着活性を調節する役割を果たすことを示した点にあります。特に、Eu(III)錯体が最も効果的であることが明らかになり、金属配位を用いることでグリココンジュゲートの生物活性を高める可能性が示されました。
4. 未解決問題:
将来的には、他の金属イオンを用いた錯体の開発や、さらに異なるタイプの病原体に対する抗接着活性の評価が必要です。また、in vivoでの効果や安全性の評価も重要な課題となります。これにより、より広範な抗菌剤としての応用が期待できるでしょう。
title:
Antiadhesive glycoconjugate metal complexes targeting pathogens Pseudomonas aeruginosa and Candida albicans
author:
Joseph P., Byrne, Karolina, Wojtczak, Emilie, Gillon, Diana, Bura, Karen, Richmond, Megan, Joyce, Emma, Caraher, Keela, Kessie, Trinidad, Velasco-Torrijos, Cristina, Trujillo, Anne, Imberty, Kevin, Kavanagh, Gordon, Cooke
date:
2024-11-14
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-wkdpf?rft_dat=source%3Ddrss
A Multipoint Validation of Quantification in Capillary Electrophoresis Mass Spectrometry Proteomics: Isobaric Multiplexing with Tandem Mass Tags
1. 目的:
本研究の目的は、シングルセル質量分析法（MS）における同位体バーコーディングを用いた多重定量の精度に影響を与える可能性のある問題点を特定し、解決策を提案することです。特に、キャピラリー電気泳動（CE）MSプロテオミクスにおける同様のm/z値の近接分離（Eco-sorting）が定量の信頼性にどのように影響するかについての知識を深めることが目的です。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、マウスと酵母の二つのプロテオームモデルを用いて、ナノ流体クロマトグラフィー（nanoLC）で検証された方法を基に、CE-MSにおける定量の信頼性を体系的に評価しました。MS2およびMS3の戦略を同じ質量分析計で使用し、アプローチ間の干渉を評価しました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、シングルセルMSプロテオミクスにおいて、CE-MS技術を用いた定量の精度に関する基本的な知識のギャップを埋めることにあります。特に、CE-MSにおけるMS2での比率圧縮が重大であることを明らかにし、MS3での前駆体選択がこれらの干渉を効果的に解決することが示されました。これにより、CE-MSがナノLCに比べて定量パフォーマンスが同等またはそれ以上であることが示されました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、さらに多くのプロテオームや異なる条件下でのCE-MSの定量性能を評価することが挙げられます。また、他の質量分析技術との比較や、より広範な生物学的試料に対する適用可能性の検証も重要です。これにより、CE-MSの実用性と信頼性をさらに高めることができるでしょう。
title:
A Multipoint Validation of Quantification in Capillary Electrophoresis Mass Spectrometry Proteomics: Isobaric Multiplexing with Tandem Mass Tags
author:
Peter, Nemes, Laura, Rodriguez, Camille, Lombard-Banek, Vi, Quach, M. Chiara, Manzini, Sam, Choi
date:
2024-11-14
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-kqjt2?rft_dat=source%3Ddrss
The transfection potency of lipid nanoparticles containing mRNA depends on relative loading levels
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、リポソームナノ粒子（LNP）におけるmRNAの装填レベルが、メッセージの機能的な配送にどのように影響するかを調査することです。LNPに様々なコピー数のmRNAが封入されることにより、mRNAの装填レベルに分布が生じるため、これが機能的配送にどのような影響を及ぼすのかを明らかにしようとしています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、異なるmRNA装填レベルを持つLNPの質量密度の違いを利用し、超遠心分離を通じてLNPを分画しました。分画後、mRNAの装填レベルがLNPのサイズ、リピッド組成、形態にどのように影響するかを調査しました。さらに、体外および体内でのmRNAの機能的配送を実施し、最も高いmRNA装填レベルを持つLNP分画が最も転写能力が低いことを発見しました。
3. 研究の新規性や解決した問題:
この研究の新規性は、LNP内のmRNAの装填レベルが異なることによる物理的性質の違い（質量密度など）を利用して、LNPを効果的に分画する方法を開発した点にあります。また、mRNAの装填レベルがLNPの機能的配送能力に影響を与えることを明らかにし、特に高い装填レベルが転写効率を低下させる可能性があることを示しました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、mRNAの装填レベルが低下する理由とそのメカニズムをさらに詳細に解析することが挙げられます。また、異なる装填レベルのLNPが細胞内でどのように振る舞うか、またそれがどのように転写効率に影響を与えるかの詳細な研究が必要です。これにより、より効率的なmRNA配送システムの設計が可能となるでしょう。
title:
The transfection potency of lipid nanoparticles containing mRNA depends on relative loading levels
author:
Suiyang, Liao, Shuangyu, Wang, Abishek, Wadhwa, Alex, Birkenshaw, Kevin, Fox, Miffy Hok Yan, Cheng, Irafasha C., Credo, Armando Alcazar, Magana, Nuthan Vikas, Bathula, Chiao Hao, Ho, Melody, Cheng, Leonard J., Foster, Kenneth W., Harder, Colin J.D., Ross, Pieter R., Cullis, Anna K., Blakney
date:
2024-11-14
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-l9fn9?rft_dat=source%3Ddrss
Reversible Small Molecule pan-Ras Inhibitors Display Tunable Affinity for the Active and Inactive forms of Ras.
1. 与えられた論文の目的:
この論文の目的は、がんの一般的な原因であるRasの活性化変異に対する新しいシリーズの可逆的阻害剤を発見し、それらがRasの活性状態または非活性状態とどのように結合するかを報告することです。特に、KRasG12C以外の変異体に対する効果的な阻害剤の開発を目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、新たに発見された可逆的阻害剤が、拡大されたスイッチI-IIポケットにナノモル級の親和性で結合することを示しました。また、これらの化合物がRasの活性状態または非活性状態にどのように結合するか、さらには両状態に同様の親和性で結合する化合物もあることが示されました。さらに、活性状態に結合する化合物は、野生型Rasおよび多くのKRas変異体に対してナノモル級の効力でRafとの相互作用を阻害することが示されました。
3. 新規性および解決された問題:
この研究の新規性は、KRasG12C以外のRas変異体にも効果的に作用する可能性のある新しい結合ポケットからの可逆的阻害剤の発見にあります。これにより、これまでの治療でカバーされていなかったRas変異体をターゲットとする新たな治療選択肢が提供される可能性があります。また、活性状態および非活性状態のRasに対して異なる親和性を示す化合物を同定することで、より精密な治療戦略の開発が期待されます。
4. 未解決の問題:
未解決の問題としては、これらの阻害剤が臨床試験でどの程度の効果を示すか、また人体での安全性や副作用についての評価が必要です。さらに、Rasの他の変異体に対する阻害効果や、他のタイプのがんにおける効果も検証する必要があります。これらの問題に対処することで、より広範ながん患者に対する治療法の提供が可能になるでしょう。
title:
Reversible Small Molecule pan-Ras Inhibitors Display Tunable Affinity for the Active and Inactive forms of Ras.
author:
Charles, Parry, Francesca, Pellicano, Alexander W., Schüttelkopf, Kim, Beyer, Justin, Bower, Amy, Bryson, Kenneth S., Cameron, Nichole M., Cerutti, Jonathan P., Clark, Stuart, Davidson, Keneth, Davies, Martin J., Drysdale, Jeffrey, Engelman, Anna, Estevan-Barber, Andrea, Gohlke, Daniel A., Guthy, Min, Hong, Alana, Hopkins, Luke, Hutchinson, Jennifer, Konczal, Michel, Maira, Duncan, McArthur, Heather, McKinnon, Ridvan, Nepravishta, Nils, Ostermann, Camila, Pasquali, Katie, Pollock, Angelo, Pugliese, Nicholas, Rooney, Niko, Schmiedeberg, Paul, Shaw, John B., Taylor, Camilo, Velez-Vega, Christopher, West, Ryan, West, Frederic, Zecri, Christopher H. , Gray, Mokdad, Mezna
date:
2024-11-14
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-nsd7r-v2?rft_dat=source%3Ddrss
Microflow liquid chromatography coupled to multinozzle electrospray ionization for improved lipidomics coverage of 3D clear cell renal cell carcinoma
1. 目的:
この研究の主な目的は、マイクロフロー（μF）クロマトグラフィーと新たに開発されたマルチノズル電気噴霧（mnESI）エミッターを組み合わせた、未標的HRMSリピドミクスプロファイリングのための新しい手法を提示することです。この手法は、特に低濃度または弱いイオン化性を持つ化合物の検出において、より高い感度と精度を提供することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、69種類の重水素化リピド標準物質を用いて、新しいμF/mnESI設定の性能を評価しました。また、3Dクリアセル腎細胞癌（ccRCC）モデルを用いて、複数の薬剤組み合わせ療法にさらされたサンプルのプロファイリングを行い、1270個のMS2注釈付きリピドを検出しました。さらに、プールされたQCサンプルにおける変動率が10％未満であったリピドの数を比較し、μF/mnESIがAF/ESIに比べて優れていることを示しました。
3. 新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、マイクロフロークロマトグラフィーとマルチノズル電気噴霧エミッターを組み合わせることで、従来のアナリティカルフロー/ESI法よりも大幅に感度を向上させた点にあります。この新しい設定は、特に低濃度のリピドや弱いイオン化性を持つリピドの検出において、より信頼性の高いデータを提供することができ、イオン化効率の向上とアダクトパターンの改善が確認されました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、この新しいμF/mnESI設定をさまざまなタイプの生物学的サンプルに適用し、その汎用性と再現性をさらに評価することが挙げられます。また、より多くの異なるリピドクラスや他の代謝物についても同様の詳細なプロファイリングを行うことで、この技術の応用範囲を広げることができるでしょう。
title:
Microflow liquid chromatography coupled to multinozzle electrospray ionization for improved lipidomics coverage of 3D clear cell renal cell carcinoma
author:
Isabel, Meister, Sergey, Girel, Mathieu, Galmiche, Mathis, Fiault, Valentin, Mieville, Patrycja, Nowak-Sliwinska, Serge, Rudaz
date:
2024-11-14
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-9mt19-v2?rft_dat=source%3Ddrss
Could HIV-Vif complex docking ligands protect human-A3G?
1. 目的:
この研究は、ヒトの自然免疫抑制因子であるA3Gハイパーミューテーションの保護可能性を計算的に探求しています。特に、自然感染においてA3Gを破壊するHIVのウイルス感染性因子（Vif）の抑制に焦点を当てています。Vifと複数のヒトタンパク質との異なる組み合わせにより、抗Vif抑制剤の薬剤開発が制限されていたため、新しい抗Vif分子の提案と実験的検証が目的です。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、最近記述されたVif-sA3Gインターフェースへのドッキングを探索するために、進化的ドッキングを用いました。以前の抗Vifおよび星型の親分子から生成された数万の新しい分子子供たちが生成され、その中からVifの空洞sA3Gインターフェースに適合する数百の子供たちがコンセンサスドッキングによって選ばれました。
3. 新規性および解決した問題:
この研究の新規性は、進化的ドッキングを用いて新たな抗Vif分子を生成し、それらがVifに対してどのように作用するかを予測する点にあります。また、これにより、HIVによるA3Gの破壊を防ぎ、A3Gハイパーミューテーションの実験的復元の可能性を提案しています。予測結果は、低毒性でありながら以前に記述された抗Vif薬剤よりも約10-100倍高いコンセンサスドッキング親和性を示すトップ子供たちを予測しています。
4. 未解決の問題:
今後取り組むべき未解決の問題としては、これらのトップ子供たちが実際に実験的にA3Gハイパーミューテーションを復元できるかどうかを検証する必要があります。また、これらの分子が臨床的にどのように応用できるか、さらなる研究と改良が求められます。
title:
Could HIV-Vif complex docking ligands protect human-A3G?
author:
julio, coll
date:
2024-11-13
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-l0z77?rft_dat=source%3Ddrss
Graph neural network for 3-dimensional structures including dihedral angles for molecular property prediction
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この研究の主な目的は、分子の性質を予測するために、グラフニューラルネットワーク（GNN）を用いたアプローチを提案し、特に三次元の分子構造情報（結合角や二面角など）を考慮に入れた新たなモデル（GNN3Dihed）を開発することです。このモデルを用いて、溶解度予測、毒性予測、結合親和性、量子力学的性質予測など、複数の課題において従来のモデルと比較し、その性能を検証します。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、分子を表現するためにトポロジカルな分子グラフを使用しています。さらに、分子の三次元構造情報、具体的には結合、角度、二面角を含むデータを利用しています。また、原子や結合のベクトルが疎であることを考慮し、オートエンコーダーを使用して潜在空間の埋め込みを生成し、メッセージパッシング段階でのパラメータ数を削減しながら性能を維持しています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、三次元の分子構造情報をシステマティックに取り入れた点にあります。従来のGNNモデルがトポロジカルな情報に依存していたのに対し、GNN3Dihedは結合角や二面角などの幾何学的情報を組み込むことで、より正確な分子の性質予測を実現しています。これにより、溶解度予測や毒性予測などの複数の課題において、既存のモデルを上回る性能を示すことができました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、より多様な化学的性質や複雑な分子系に対する予測精度の向上が挙げられます。また、モデルの解釈性や一般化能力の向上、計算コストの削減も重要な課題です。さらに、実験データとの統合や、新しい化合物の設計といった応用面での展開も求められています。
title:
Graph neural network for 3-dimensional structures including dihedral angles for molecular property prediction
author:
Shampa, Raghunathan, Sri Abhirath, Reddy Sangala
date:
2024-11-13
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-jlwh5?rft_dat=source%3Ddrss
Novel Imidazopyridine Derivatives Targeting Cytochrome bd Oxidase: A Promising Strategy to Combat Tuberculosis
1. 与えられた論文の目的:
結核治療は時間がかかり、多剤耐性や毒性の問題が悪化しています。そのため、新しい抗結核薬の発見が必要です。この論文では、結核菌のエネルギー代謝生成経路、特に酸化的リン酸化（OP）を阻害することにより、新薬の発見を目指しています。OP経路は結核菌の増殖形態と休眠形態の両方の持続に寄与しているため、重要なターゲットとされています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、計算技術を用いてシトクロムbdオキシダーゼを阻害する新規のイミダゾピリジンを設計・同定しました。SwissSimilarityを使用してZINCデータベースから構造的に類似した化合物をスクリーニングし、989の化合物を特定しました。その中から非二環式類似体を除外し、抑制活性が有望であるとされる二環式化合物からなる824の薬剤候補のライブラリーを作成しました。さらに、合成の実現可能性と抗結核効力の向上の観点から、アミン修飾されたイミダゾピリジン誘導体262種類を選択しました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、シトクロムbdオキシダーゼという新たなターゲットに焦点を当て、それを阻害する新規化合物を同定することにあります。従来の治療では対応できなかった多剤耐性や毒性の問題に対処するため、新しい治療薬の候補を提供しました。特に、イミダゾピリジン誘導体255は、他の候補化合物や既報告の阻害剤よりも優れたドッキングスコアを示し、強力な抗TB剤としての開発可能性を示唆しています。
4. 未解決問題:
この研究では、新規化合物の同定と初期の評価は行われましたが、これらの化合物の臨床的な効果や安全性についてはまだ評価されていません。また、シトクロムbdオキシダーゼに対する阻害のメカニズムや、その他の可能な副作用についての詳細な研究が必要です。さらに、実際の結核患者におけるこれらの化合物の効果をテストする臨床試験が必要です。
title:
Novel Imidazopyridine Derivatives Targeting Cytochrome bd Oxidase: A Promising Strategy to Combat Tuberculosis
author:
Afzal, Shaik, Sreecharan, Ekambarapu, Nitin, Kalia, Srikanth, Danaboina, Srinivas, Nanduri
date:
2024-11-13
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-xt0rj?rft_dat=source%3Ddrss
STD and WLOGSY NMR Based Fingerprinting Reveals Subtle and Biologically Relevant Differences in Short Linear Motif Binding
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、短い線形モチーフ（SLiM）とそのパートナードメインとの間の一時的なタンパク質間相互作用（PPI）をモデル化し、異なるSLiMの結合モードの変化を検出し比較することによって、SLiMの結合の微妙な違いを識別する手法を提供することです。これにより、結合ホットスポットの同定や、構造変異がSLiMドメイン相互作用の安定性に与える影響を調査することが可能となります。
2. 用いられたデータや情報:
この研究では、リガンド観測型NMRアプローチを使用し、特定のSLiMがそのパートナードメイン（HopTPR2A）に結合している際の1H共鳴の明確な割り当てを行いました。これにより、STDおよびWLOGSY NMRシグナルをペプチドバックボーンの特定の領域に割り当てることができ、SLiMの結合モードの変更による磁化移動の微妙な変化が明らかにされました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、SLiMとドメイン間の相互作用をサブレジデュー解像度で検出し比較する能力にあります。これにより、SLiMの結合の異なる「指紋」を提供することができ、結合モードの微妙な変化を識別することが可能になりました。これは、結合ホットスポットの同定や、構造変異がSLiMドメイン相互作用の安定性にどのように影響するかを調査するための広くアクセス可能な方法を表しています。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、異なるタンパク質や条件下でのSLiMの結合様式のさらなる解析が挙げられます。また、この手法を用いて、より広範なタンパク質間相互作用の研究に応用することで、タンパク質の機能調節メカニズムの理解を深めることが期待されます。
title:
STD and WLOGSY NMR Based Fingerprinting Reveals Subtle and Biologically Relevant Differences in Short Linear Motif Binding
author:
Clinton, Veale, Marwaan, Rylands, Daniel , Kusza, David, Clarke, Beatriz, de la Torre, Fernando, Albericio, Adrienne, Edkins
date:
2024-11-13
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-n8wc5?rft_dat=source%3Ddrss
Oxetane as a part of modern medicinal chemistry toolbox: the case of 3,3-disubstituted building blocks
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、オキセタン化学に関する10年間の経験を公開し、オキセタンコアの反応条件に対する耐性を包括的に分析することです。また、オキセタンを現代の医薬化学のツールボックスの一部として、また薬剤開発プログラムに組み込むことを促進することも目的としています。さらに、オキセタンリングの潜在的な不安定性に対処しながら、合成プロトコルを最適化し、最大1kgまでのスケールアップが可能な方法を提供することも目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、オキセタンの化学的安定性プロファイルを生成するために30以上の変換が適用されました。これには、酸化、還元、アルキル化、アシル化、求核置換、C-C/C=C/C≡C結合形成、加水分解、保護基の開裂などが含まれます。また、オキセタンの部分に対する酸性および塩基性条件下での安定性も示されています。100以上の例を用いて、新規な3,3-ジスブスチチュートオキセタンをアクセスしやすい小さな構築ブロックとして準備しました。
3. 新規性や解決された問題:
この研究の新規性は、オキセタンの合成アクセシビリティの制限とリング開裂の傾向という従来の問題に対処し、オキセタンコアの反応条件に対する耐性を詳細に分析した点にあります。これにより、オキセタンが医薬品設計においてより広く応用される可能性が開かれました。また、合成プロトコルの最適化とスケールアップの可能性にも取り組み、実際の薬剤開発における利用の実現性を高めました。
4. 未解決問題:
オキセタンリングの潜在的な不安定性に対するさらなる研究が必要です。また、オキセタンを含む薬剤の臨床試験における効果と安全性の評価も、今後の課題として残されています。これらの問題に取り組むことで、オキセタンのさらなる応用範囲と効果を拡大することが期待されます。
title:
Oxetane as a part of modern medicinal chemistry toolbox: the case of 3,3-disubstituted building blocks
author:
Serhiy, Ryabukhin, Eduard, Litskan, Oleksandr, Semenchenko, Serhii, Lynnyk, Dmitry, Granat, Bohdan, Vashchenko, Anastasiia, Hoida, Daria, Tolmachova, Dmytro, Leha, Oleksandr, Grygorenko, Dmytro, Volochnyuk
date:
2024-11-12
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-95r5v?rft_dat=source%3Ddrss