VenomPred 2.0: A Novel In Silico Platform for an Extended and Human Interpretable Toxicological Profiling of Small Molecules

https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jcim.3c00692

1. 本研究の学術的背景と問いは、AIや機械学習(ML)の手法が計算毒性学と薬物設計で増え続けている中、特にリード最適化やADMET（Adsorption, Distribution, Metabolism, Excretion, Toxicity）の分析における化合物の安全性評価に対する有望な解決策として、動物実験の代替、削減、精密化を追求する「3Rs」原理を満たすことができるか？

2. 本研究の目的は、我々の無料ウェブツールであるVenomPredの新たなバージョン、VenomPred 2.0の開発を通じて、化学物質の人間に解釈可能な_in silico_（コンピュータ上）の毒性プロファイリングを可能にする強力なウェブベースのプラットフォームを提供することです。

3. 本研究の着想は、化合物の毒性評価にAIやMLを適用するという現在の研究動向から来ています。 これにより、VenomPred 2.0は、すでに利用可能な発がん性、変異原性、肝毒性、エストロゲン性に加えて、アンドロゲン性、皮膚刺激性、眼刺激性、急性経口毒性など、更なる毒性エンドポイントの評価を可能にしました。

4. 本研究では、VenomPred 2.0というウェブツールを開発し、様々な毒性エンドポイントに対して、多くのMLモデルに基づいた網羅的なコンセンサス予測戦略を通じて評価できることを明らかにしました。さらに、Shapley Additive exPlanations (SHAP)という新たな方法を利用して化合物の毒性プロファイリングを人間が解釈可能にし、毒性予測に大きく寄与する特徴をハイライトし、構造的な毒性フォアを導出することも可能としました。

5. VenomPred 2.0の有効性は、SHAP法を用いて化合物の毒性を人間が理解できる形で解釈することで、具体的な構造的毒性フォアを導き出すことにより検証しました。