Recent ChemRxiv on Biological and Medicinal Chemistry: August 31, 2024

Co-evolution ligands to Tecovirimat-resistant F13L mutations of MonkeyPox Virus
1. 与えられた論文の目的:
この研究は、サル痘ウイルス（MPXV）に感染した患者において、Tecovirimat治療に対する抵抗性を示すF13L突然変異の出現に対処するため、代替薬を探索することを目的としています。具体的には、新しい薬剤候補のリガンドを生成するための計算戦略を探求しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、i) Tecovirimatから派生した数千の子供リガンドを共進化させてF13L1またはF13L2のドッキング空洞に適合させ、ii) Tecovirimat治療を受けた患者から分離されたF13L変異耐性モデルにTecovirimat派生のトップ子供リガンドをドッキングする、という二つのアプローチを用いてリガンドを予測しました。
3. 研究の新規性や解決した問題:
この研究の新規性は、単に既存の薬剤候補をスクリーニングするのではなく、新しい薬剤候補のリガンドを生成する計算戦略を探求した点にあります。F13L変異耐性モデルに適合するトップ子供リガンドは、新しい骨格、ナノモル親和性、高い特異性、既知の毒性の不在、およびその標的Tecovirimatドッキング空洞の類似の保存を予測しました。これにより、Tecovirimat治療に対する抵抗性を持つサル痘ウイルスの変異に対する新しい治療薬の開発への道が開かれました。
4. 未解決の問題:
この研究の限界として、実際の臨床試験においてこれらの新しいリガンドの効果を検証する必要があります。また、最も一般的なTecovirimat耐性変異に対して新薬をドッキングするために、このコンセプト証明戦略をさらに微調整することが挙げられます。
title:
Co-evolution ligands to Tecovirimat-resistant F13L mutations of MonkeyPox Virus
author:
julio, coll
date:
2024-08-30
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-bc9cx-v2?rft_dat=source%3Ddrss

Exploring and expanding the natural chemical space of bacterial diterpenes
1. 目的:
この研究の主な目的は、細菌におけるテルペノイド、特にジテルペンの生合成の理解を深めることです。また、エンジニアリングされた大腸菌を用いたジテルペン生産システムをスクリーニングし、多様な細菌由来のテルペン合成酵素の活性を評価し、新しいテルペン骨格を発見することも目的としています。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、8門、17綱、83属にわたる334種類の異なるテルペン合成酵素をスクリーニングしました。これらの酵素は、細菌由来であり、ジテルペン合成酵素としての活性が評価されました。さらに、31のテルペン合成酵素から28種類の細菌由来ジテルペンが分離・構造解析され、新しいテルペン骨格や既知の天然物の新たな生合成経路が明らかにされました。
3. 新規性と解決できた問題:
この研究は、細菌においてもテルペン合成酵素が広範囲に存在することを示しました。また、新しいテルペン骨格や他の生物（例えばサンゴ、海綿、藻類）から知られる天然物の新たな生合成経路、さらには細菌では未観察だったが他の生物（例えば菌類、植物）で知られているジテルペンが発見されました。これにより、テルペノイドの生合成やその生物学的役割に関する理解が進みました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、発見された新しいテルペン骨格の生合成経路の詳細な解明や、これらのテルペンが持つ生物学的な機能や役割についての研究が必要です。また、細菌由来のテルペン合成酵素のさらなる探索や、これらの酵素を用いた新規天然物の合成技術の開発も求められています。
title:
Exploring and expanding the natural chemical space of bacterial diterpenes
author:
Jeffrey D., Rudolf, Xiuting, Wei, Wenbo, Ning, Caitlin A., McCadden, Tyler A., Alsup, Zining, Li, Diana P., Łomowska-Keehner, Jordan, Nafie, Tracy, Qu, Melvin, Osei Opoku, Glen R., Gillia, Baofu, Xu, Daniel G., Icenhour
date:
2024-08-30
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-22fhw?rft_dat=source%3Ddrss

Drug interaction profiles classification: Sørensen–Dice coefficient based on MM/GBSA energies to explore focal adhesion kinase inhibitors
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この論文の主な目的は、リガンドとターゲットの相互作用プロファイルを定量的に比較する方法を提供することです。従来の分析方法が相互作用の動的な性質を見落とし、平均エネルギー値に焦点を当てていた問題を解決するために、エネルギー分布としてリガンド残基相互作用を記述する新しいアプローチを採用しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
分子動力学シミュレーションからサンプリングされた平均値と標準偏差を用いて、ガウス分布を仮定しています。さらに、Sørensen-Dice類似性指数を使用して、ガウス相互作用間の重複を定量化するメトリックを構築しました。具体的なケーススタディとして、ATP結合部位を標的とするフォーカルアドヘションキナーゼ（FAK）タイプII阻害剤の相互作用パターンを識別するためにこの方法を適用しました。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、リガンド残基相互作用をエネルギー分布として扱うことにより、相互作用の動的な性質を考慮に入れた点にあります。また、Sørensen-Dice類似性指数を用いることで、定量的な比較が可能となり、視覚的検査の主観性や、事前に定義された相互作用に限定される分析方法の限界を克服しました。さらに、クラスタリングや次元削減などの後処理技術を適用可能にすることで、より深い洞察を得る手段を提供しています。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
この研究では、特定のリガンドとターゲットの相互作用に焦点を当てていますが、異なるタイプのターゲットやより広範な化合物ライブラリに対する方法の適用性を検証する必要があります。また、エネルギー分布のモデリングにおけるさらなる精度向上や、他の統計的手法との比較検討も重要な未解決問題です。
title:
Drug interaction profiles classification: Sørensen–Dice coefficient based on MM/GBSA energies to explore focal adhesion kinase inhibitors
author:
Martin, Lavecchia, Ignacio, León, Leandro, Martínez Heredia, Patricia, Quispe
date:
2024-08-30
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-jzk7n?rft_dat=source%3Ddrss

Membrane Proteins: Challenging Biotherapeutic Targets
1. 与えられた論文の目的:
この論文は、膜タンパク質を標的とするバイオセラピューティクスの可能性と課題を探求することを目的としています。膜タンパク質は人間のプロテオームの約30%を占め、化学物質の輸送、細胞シグナリング、エネルギー変換などの重要な生理的役割を果たしています。そのため、これらのタンパク質は医薬品の標的として非常に重要ですが、開発には不安定性、不溶性、表現レベルの制限といった課題が伴います。本章では、これらの課題に対処しつつ、バイオセラピューティクスを用いた膜タンパク質の標的化の方法を解説しています。
2. 使用されたデータや情報:
この論文では、膜タンパク質の異なるファミリーを標的とするバイオセラピューティクスの例、膜タンパク質を溶解・安定化する戦略、そしてその構造や相互作用を研究するための質量分析法のアプローチが紹介されています。また、構造生物学で使用されている新興技術にも言及しており、これらの技術がどのようにバイオセラピューティクスの応用に役立つかを示唆しています。
3. 新規性と解決された問題:
この論文の新規性は、特定の膜タンパク質のコンフォメーションを標的とするバイオセラピューティクスの開発に焦点を当てている点にあります。これにより、ポテンシーと選択性が向上し、従来の小分子薬剤が持つ選択性の欠如や副作用の問題を解決する可能性があります。また、膜タンパク質の安定化と溶解性の向上に関する戦略を提供することで、これらのタンパク質のバイオセラピューティクス開発における大きな障壁を取り除く手助けをしています。
4. 未解決の問題:
膜タンパク質の不安定性や不溶性、表現レベルの制限といった課題は依然として存在しており、これらの問題に対するより効果的な解決策の開発が必要です。さらに、バイオセラピューティクスの長期的な安全性と効果に関するデータも不足しており、これらの治療薬の臨床応用に向けてさらなる研究が求められています。
title:
Membrane Proteins: Challenging Biotherapeutic Targets
author:
Michael, Marty, Hiruni, Jayasekera, Farhana Afrin, Mohona
date:
2024-08-30
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-dz7rf?rft_dat=source%3Ddrss

UNIQUE: A Framework for Uncertainty Quantification Benchmarking
1. 目的:
この論文では、機械学習（ML）モデルの不確実性定量（UQ）の評価と比較を容易にするためのフレームワーク、UNIQUE（UNcertaInty QUantification bEnchmarking）の導入が目的です。MLモデルが多くの分野で意思決定における重要な役割を果たしている中、モデルの予測における不確実性を正確に評価し、管理することが重要であり、それを支援するためのツールとしてUNIQUEが提案されています。
2. 使用データ・情報:
論文からは具体的なデータや情報の詳細は与えられていませんが、UNIQUEフレームワークは様々なUQメトリクスのベンチマーキングを統一するためのPythonライブラリであることが示されています。これは、データセットやモデルからの情報を組み合わせた非標準的なUQメトリクスの計算も含むとされています。
3. 新規性と解決した問題:
このフレームワークの新規性は、異なるアプリケーションシナリオにおけるUQメトリクスの評価を可能にし、それにより信頼性の高い不確実性推定や最も自信のない予測の排除など、具体的なシナリオに応じたUQの評価が行える点にあります。また、UQ戦略の比較を標準化し、新しい方法論の評価を支援することで、MLモデルの予測の不確実性管理を改善する問題を解決しています。
4. 未解決問題:
論文では、異なるデータセット、予測タスク、アルゴリズムによって正確な不確実性推定が得られないこと、また最適なUQメトリックがアプリケーションごとに異なることが指摘されています。これらの問題に対して、一貫して堅牢な推定を提供するUQ戦略が存在しないため、これらの課題に対処するためのさらなる研究が必要です。
title:
UNIQUE: A Framework for Uncertainty Quantification Benchmarking
author:
Raquel, Rodríguez-Pérez, Jessica, Lanini, Minh Tam Davide, Huynh, Gaetano, Scebba, Nadine, Schneider
date:
2024-08-30
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-fmbgk?rft_dat=source%3Ddrss

Bio-Engineered Plant-produced Antigens, Self-Administered for Oral Vaccination: A Cottage Industry for Vaccines for Less Affluent Nations?
1. 目的:
この研究の主な目的は、植物を利用して外来抗原を発現させ、その植物組織（葉）から得られるmRNAおよびウイルス抗原（タンパク質）を用いて、人間における免疫反応を刺激し、ウイルス感染からの免疫を与える可能性を探ることです。さらに、これにより、浄化を必要とせず、また医療専門家や冷蔵供給網を必要としない新しいワクチン接種方法を提案しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、遺伝子組換え植物が外来抗原を発現することに成功しており、それにより植物組織内でのmRNAおよびウイルス抗原のタンパク質の有意なレベルが示されました。また、これらの植物由来抗原を経口または舌下投与することで免疫刺激が可能であることが示されています。
3. 新規性および解決できた問題:
この研究の新規性は、植物を利用してワクチン成分を生産し、それを直接経口または舌下で投与することにあります。これにより、ワクチンの浄化プロセス、冷蔵供給網、医療専門家の必要性を排除することができ、特に資源が限られた地域でのワクチン接種が容易になります。また、地域社会での植物の栽培により、ワクチンの自給自足が可能になるという社会的、経済的利益も提案されています。
4. 未解決問題:
未解決の問題としては、植物ベースのワクチンの長期的な効果や安全性を評価する必要があります。また、異なる地域や異なる個体における効果の一貫性を確認するための広範囲な臨床試験が必要です。さらに、このワクチン接種方法を実際のワクチン配布プログラムとして実装するための法的、倫理的課題も解決する必要があります。
title:
Bio-Engineered Plant-produced Antigens, Self-Administered for Oral Vaccination: A Cottage Industry for Vaccines for Less Affluent Nations?
author:
Shoumen, Datta
date:
2024-08-30
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-9zvtr?rft_dat=source%3Ddrss

Rapid Generation of Hyperdiverse Chemical Libraries
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
与えられた論文は、治療標的に向けたリード化合物の経済的な同定と精製を促進するための組み合わせ型ペプチドミメティックライブラリの利用を目的としています。さらに、このようなライブラリを利用した選択ベースの薬物発見アプローチのさらなる発展を目指しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
ペプチドフローシンセシス技術の適応という方法を用いて、組み合わせ型ライブラリの生成に成功しています。また、標準的なアミノ酸だけでなく非標準的なアミノ酸のビルディングブロックも含むライブラリ合成法を示しており、これによりライブラリの多様性と合成速度が飛躍的に向上しています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
新規性としては、ペプチドフローシンセシス技術を組み合わせ型ライブラリの生成に適応させた点が挙げられます。これにより、従来の方法では達成できなかったライブラリの多様性と合成速度の大幅な向上を実現しました。具体的には、ライブラリ合成の時間を数日から1時間未満に短縮し、物理的な最大値として10^19メンバーまでの個々のライブラリ多様性を可能にしました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
未解決の問題としては、生成された組み合わせ型ライブラリの中から最も効果的なリード化合物を効率的に選択し、さらにそれを実際の治療薬としての開発に結びつけるプロセスの最適化が挙げられます。また、非標準的アミノ酸を含む新しいタイプのライブラリの生物学的活性や安全性の評価も重要な課題です。
title:
Rapid Generation of Hyperdiverse Chemical Libraries
author:
Bradley L., Pentelute, John S., Albin, Gha Young, Lee, Corey, Johnson, Dimuthu Ashcharya, Vithanage, Wayne, Vuong
date:
2024-08-30
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-60bwl?rft_dat=source%3Ddrss

Flavylium merocyanine dyes: Exploiting the cyanine state for intrinsic labeling of the endoplasmic reticulum
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、生物学的環境で有利な特性を示す新しいクラスの遠赤外線（650-700 nm）フラビリウムメロシアニン染料を報告することです。これらの染料は、溶媒の粘度が増すとシアニン状態を好む特性を持ち、生物学的環境でのパフォーマンスが向上します。また、実際の細胞ラベリングでの利用を検証し、内在的な標的化（特に小胞体と脂質滴への標的化）を観察しました。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、新しいメロシアニン染料の吸収波長（650-700 nm）と、溶媒の粘度および水素結合供与体に対する反応性を評価するデータが使用されました。さらに、これらの染料が生物学的環境、特にライブセルラベリングでどのように機能するかを調査する実験も行われました。
3. 新規性と解決できた問題:
この研究の新規性は、650-700 nmの吸収波長を持つフラビリウムメロシアニン染料を開発した点にあります。これにより、従来の商用の小胞体染色剤（600 nm未満の吸収波長）に比べて、より長い波長で効果的に細胞内構造を標的化できるようになりました。また、複雑な標的化モイティを使用せずに、内在的に小胞体と脂質滴を標的化することが可能になりました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、これらの染料のさらなる生物学的適用性の向上や、他の生物学的標的に対する特異性の検討が必要です。また、染料の毒性や細胞への影響を最小限に抑えるための改良も重要な課題です。最終的には、これらの染料を用いた多重ラベリング実験の最適化が求められます。
title:
Flavylium merocyanine dyes: Exploiting the cyanine state for intrinsic labeling of the endoplasmic reticulum
author:
Quintashia D. , Wilson, Ellen M., Sletten, Helen H., Lin, Eric Y. , Lin, Lin-Jiun, Chen
date:
2024-08-30
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-c77hn?rft_dat=source%3Ddrss

Meta-analysis of permeability literature data shows possibilities and limitations of popular methods
1. 与えられた論文の目的:
この論文は、薬物発見において重要な分子特性である透過性に関する研究を目的としています。具体的には、透過性が薬物の薬物動態にどのように影響を与えるかを理解し、その測定方法を開発し、透過性データの解析を通じてその利用可能性を確立することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、公開データベースであるMolMeDBとChEMBLからの透過性データをメタ分析に使用しました。また、細胞系アッセイ、細胞フリーモデルシステム（PAMPA）、ブラックリピッド膜（BLM）、サブマイクロメーターリポソームなど、さまざまな透過性の測定方法についても言及しています。
3. 新規性および解決された問題:
この研究の新規性は、複数の測定方法とデータベースを用いた透過性データの包括的な分析にあります。特に、異なる測定方法間での透過率の閾値の違いや、計算データの誤りの可能性、同一方法と分子におけるデータ値の大きな不一致など、透過性データの解釈における問題点を明らかにしました。
4. 未解決問題:
将来的には、透過性の予測と測定における精度を向上させるための方法の開発が必要です。また、異なる測定方法間でのデータの不一致を解消し、より一貫性のあるデータ解釈を実現するための統一的な基準やプロトコルの確立が求められています。
title:
Meta-analysis of permeability literature data shows possibilities and limitations of popular methods
author:
Karel, Berka, Kateřina, Storchmannová, Martin, Balouch, Jakub, Juračka, František, Štěpánek
date:
2024-08-30
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-ndc8k-v2?rft_dat=source%3Ddrss

Epitranscriptome-wide Approach for Identifying Specific Writer of RNA Modification as Knockdown Target for Resensitizing Glioblastoma Cells to Temozolomide Treatment
1. 与えられた論文の目的:
このパイロット研究の目的は、エピトランスクリプトーム全体にアプローチを使用して、グリオブラストーマ（GBM）細胞のテモゾロミド（TMZ）治療に対する耐性を軽減するための新たな潜在的ターゲットを特定することです。
2. 用いられたデータや情報:
この研究では、TMZに敏感なGBM細胞株と耐性のあるGBM細胞株を体外モデルとして選択し、開発した質量分析法を用いて選択されたGBM細胞株のエピトランスクリプトームをプロファイリングしました。そして、エピトランスクリプトームのプロファイルを比較することで、TMZ耐性と関連するアップレギュレートされたRNA修飾を同定しました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、エピトランスクリプトーム全体のプロファイリングを用いて、特定のRNA修飾のライターをノックダウンターゲットとして特定し、TMZ耐性GBM細胞をTMZ治療に対して再感受性化する方法を示した点にあります。特に、N6-メチル-N6-スレオニルカルバモイルアデノシン（m6t6A）のアップレギュレーションがTMZ耐性と関連していることを確認し、その修飾のライターであるtRNAメチルトランスフェラーゼO（TRMO）をノックダウンすることで、耐性細胞をTMZに再感受性化させることができました。
4. 未解決の問題:
将来的には、他のRNA修飾やそのライターがTMZ耐性にどのように関与しているかをさらに解明する必要があります。また、エピトランスクリプトームの変化が他の抗がん剤に対する耐性にどのように影響を与えるかを調査することも重要です。さらに、このアプローチの臨床応用に向けて、治療効果を最大化し副作用を最小限に抑えるための最適なRNA修飾ターゲットや介入方法を特定するための研究が必要です。
title:
Epitranscriptome-wide Approach for Identifying Specific Writer of RNA Modification as Knockdown Target for Resensitizing Glioblastoma Cells to Temozolomide Treatment
author:
Norman, Chiu, Jennifer, Simpson, Frank, Morales Shnaider, Renata, Fleming, Bakhos, Tannous
date:
2024-08-29
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-qn5qs?rft_dat=source%3Ddrss

Chemical Synthesis, Refolding, and Characterization of Mirror-Image Cyclophilin A
1. 目的:
この研究の主な目的は、化学的合成法を用いて、プロリンのシス-トランス異性化などの重要なプロセスに関与する機能的な全長CypAタンパク質のワイルドタイプおよびミラーイメージ形式の両方を初めて合成することです。これにより、タンパク質の合成と機能解析の可能性を拡大し、新しい阻害剤の発見に寄与することを目指しています。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、自動フロー式ペプチド合成(AFPS)、ネイティブケミカルリゲーション(NCL)技術、およびリフォールディング条件のハイスループット評価を組み合わせて使用しました。これらの技術を駆使して全長CypAタンパク質の合成を実現し、さらに機能アッセイを通じて、化学合成されたタンパク質が生物学的特性を保持していることを確認しました。
3. 新規性と解決した問題:
従来の商用合成器を使用したタンパク質の化学合成は、約50から70アミノ酸の長さのポリペプチドの生成に限定されていましたが、この研究では、より長い全長タンパク質の合成を可能にしました。また、複数のペプチド断片の合成と精製が煩雑であった問題を、AFPSとNCL技術を用いることで解決しました。これにより、タンパク質の合成と機能評価の新たな可能性を開拓しました。
4. 未解決問題:
今後の課題として、化学合成されたタンパク質の大規模生産や、さらに多様なタンパク質に対する合成法の適用、合成タンパク質の機能的特性のさらなる詳細な解析などが挙げられます。また、合成プロセスの効率化やコスト削減も重要な課題です。これらの問題に取り組むことで、タンパク質の化学合成技術の実用化と応用範囲をさらに拡大することが期待されます。
title:
Chemical Synthesis, Refolding, and Characterization of Mirror-Image Cyclophilin A
author:
Bradley L., Pentelute, Ahmet, Yesilcimen, Satish, Gandhesiri, Tara L., Travaline, Alex J., Callahan, Andrei, Loas, Olena S., Tokareva, John H., McGee
date:
2024-08-29
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-d87l9?rft_dat=source%3Ddrss

Health Implications of Hydraulic Fracturing of Water
1. 目的:
この論文の主な目的は、水圧破砕（ハイドロリックフラクチャリング）に使用されるフラクチャリング流体の汚染物質が人間の健康に与える悪影響を調査し、レビューすることです。特に、ベンゼン、ホルムアルデヒド、ヒ素、鉛、および微生物などの汚染物質に焦点を当て、これらがどのようにして人体に影響を与え、がんや病気、体系的な機能不全、遺伝的な混乱を引き起こす可能性があるかを探求しています。
2. 使用データ・情報:
この論文では、水圧破砕サイト近くの水を摂取した際の健康合併症に関連する研究からの文献レビューを行っています。具体的には、ベンゼン、ホルムアルデヒド、ヒ素、鉛、微生物といった汚染物質に関する研究が参照されており、これらの汚染物質が人体に及ぼす悪影響についてのデータが集められています。
3. 新規性・解決した問題:
この論文の新規性は、特定の汚染物質（ベンゼン、ホルムアルデヒド、ヒ素、鉛、微生物）に焦点を当て、これらが人体健康に及ぼす具体的な悪影響を系統的にレビューし、その健康リスクを明らかにした点にあります。また、汚染された水を浄化することの必要性を強調し、健康な生活を維持するための対策として提案しています。
4. 未解決問題:
将来的には、更に多くの汚染物質とその健康への影響についての研究が必要です。また、水圧破砕による他の潜在的な健康リスクを明らかにし、それに対する効果的な浄化技術や予防策の開発が求められます。さらに、汚染物質の長期的な影響や、地域社会への影響も継続的に調査する必要があります。
title:
Health Implications of Hydraulic Fracturing of Water
author:
Alisha, Bhatia
date:
2024-08-29
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-l063v-v2?rft_dat=source%3Ddrss

Design and Crystallographic Screening of a Highly Sociable and Diverse Fragment Library Towards Novel Antituberculotic Drugs
1. 与えられた論文の目的:
与えられた論文では、フラグメントからリード化合物への拡張を迅速かつ広範囲に行うことができる新しいフラグメントライブラリの開発を目的としています。具体的には、結晶学的スクリーニングに適した96成分からなる多様で完全に社交的なフラグメントライブラリの開発を行い、新しい抗結核剤の開発のための新たな出発点を特定することを目指しています。
2. 論文で使用されたデータや情報:
この研究では、EnamineのREAL Spaceから提供される数百から数千のフォローアップ化合物と、ライブラリメンバーごとに数万のより大きく複雑なリード様分子が利用可能であるという情報を使用しています。さらに、スクリーニングの初期分析で特定された複数のヒット情報も利用されています。
3. 論文の新規性や解決した問題:
この研究の新規性は、フラグメントライブラリが「社交性」を主要な設計原理として採用している点にあります。これにより、合成方法論の面倒な開発を必要とせずに、迅速に化学空間を探索できます。また、フラグメントの拡張を迅速かつ広範囲に行うことが可能になり、新しいヒットやリード化合物を素早く連続して生成することができるようになりました。
4. 将来取り組むべき未解決問題:
今後の課題としては、特定されたヒット化合物のさらなる詳細な検証と最適化を行い、実際の抗結核剤としての有効性と安全性を確認することが挙げられます。また、フラグメントライブラリのさらなる拡張や多様性の向上も重要なポイントです。
title:
Design and Crystallographic Screening of a Highly Sociable and Diverse Fragment Library Towards Novel Antituberculotic Drugs
author:
Oliver, Koch, Philipp, Janssen, Fabrice, Becker, Friederike T., Füsser, Nataliya, Tolmachova, Tetiana, Matviiuk, Ivan, Kondratov, Manfred, Weiss, Daniel, Kümmel
date:
2024-08-29
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-rpst3?rft_dat=source%3Ddrss

Visible light-mediated photocatalytic coupling between tetrazoles and carboxylic acids for protein and cell labelling
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この研究の目的は、テトラゾールを用いた光触媒反応を開発し、それによって生成されるニトリルイミンを水環境中でカルボン酸と結合させることです。この反応は、タンパク質や細胞の光触媒依存的なラベリングに応用されることを目指しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
具体的なデータや情報の詳細は記述されていませんが、一般的には、テトラゾールの光触媒反応によって生成されるニトリルイミンとカルボン酸の反応性、さらにはその反応がタンパク質や細胞のラベリングにどのように利用できるかについての実験結果が用いられる可能性があります。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、水環境中でのテトラゾールからニトリルイミンへの光触媒反応と、その後のカルボン酸との結合反応の開発にあります。これにより、生体分子や細胞のラベリングを効率的かつ選択的に行う新しい方法が提供されます。これまでの方法と比較して、より環境に優しく、また反応条件が穏やかである点が解決された問題として挙げられます。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
未解決の問題としては、この光触媒反応の効率や選択性をさらに向上させること、広範な生体分子や細胞タイプへの適用性の拡大、反応のスケーラビリティや実用性の向上が挙げられます。また、長期的な安定性や生体内での反応性の詳細な評価も必要です。
title:
Visible light-mediated photocatalytic coupling between tetrazoles and carboxylic acids for protein and cell labelling
author:
Shinsuke, Inuki, Takuro , Matsuoka, Ryosuke , Takasaki, Hiroki , Akiba, Kosuke , Ogata, Akira , Hattori, Norihito , Arichi, Hideaki , Kakeya, Sho , Yamasaki, Yasushi, Ishihama, Hiroaki , Ohno
date:
2024-08-29
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-cr9sz?rft_dat=source%3Ddrss

A Divergent Synthesis of Numerous Pyrroloiminoquinone Alkaloids Identifies Promising Antiprotozoal Agents
1. 目的:
この研究は、ピロロイミノキノン（PIQ）核を基に、4つの生合成的に関連するアルカロイド天然物質の16種類、および複数の構造類似体を最長直線シーケンス（LLS）で8ステップ以下で合成する効率的な方法を開発することを目的としています。さらに、これらの化合物がマラリア原虫プラスモディウム・ファルシパルムや関連する原虫バベシアに対して有効であるかを評価し、抗原虫薬のリード化合物としての可能性を探ることも目的としています。
2. 使用データ・情報:
この研究では、ラロックインドール合成を鍵とする5ステップ合成法を用いて、重要なメトキシ-PIQ中間体を合成しました。この中間体は、イミン様窒素またはピロール窒素のいずれか（または両方）を選択的にメチル化することで異なる方向に分岐させることができ、O-デメチル化によってo-キノン天然物質へと変換したり、メトキシ基を様々なアミン求核体で置換することが可能でした。また、これらの化合物をプラスモディウム・ファルシパルムの複数の株やバベシアの2種に対して評価し、人間の細胞に対する毒性も評価しました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、少ない合成ステップで多様なPIQ関連アルカロイドを効率的に合成できる新しい方法を開発した点にあります。また、選択的なメチル化と異なる分岐反応を用いることで、構造的に多様な化合物を合成することができ、これにより特定の生物活性を持つ化合物を効率的に探索することが可能になりました。さらに、これらの化合物がマラリアやバベシアに対して有効でありながら、哺乳類細胞に対しては低毒性であることを確認し、新たな抗原虫薬の開発に向けた有望なリード化合物を同定しました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、さらに多くのPIQ関連化合物の合成と評価を行うことで、その構造と活性の関係をより詳細に解明する必要があります。また、最も有望な化合物については、その作用機序を明らかにし、臨床試験に向けた前臨床研究を進めることが求められます。これには、薬物動態の最適化や、長期的な安全性と効果の評価が含まれます。
title:
A Divergent Synthesis of Numerous Pyrroloiminoquinone Alkaloids Identifies Promising Antiprotozoal Agents
author:
Nicholas, Magann, Christopher, Vanderwal, Daniele, Perrotta, Fabian, Hörmann, Griffin, Barnes, Sebastian, Fernandez, Pratap, Vydyam, Jae-Yeon, Choi, Jacques, Prudhomme, Armund, Neal, Karine, Le Roch, Choukri, Ben Mamoun
date:
2024-08-28
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-9tvnq?rft_dat=source%3Ddrss

Development and characterization of the first selective class IIb histone deacetylase degraders
1. 与えられた論文の目的:
この研究は、病気に関連する特定のタンパク質を標的として分解する新しい治療法であるプロテオリシス・ターゲティング・キメラ（PROTACs）を用いて、クラスIIbのヒストン脱アセチル化酵素（HDACs）6および10の選択的分解剤の設計、合成、および生物学的評価を行うことを目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、HDAC6/10の二重阻害剤であるTubastatin Aとそのリング開放アナログを、既存のPROTACリンカーを介して、セレブロンリクルーターであるポマリドミドおよびフェニルグルタリミドと結合させました。このアプローチにより、クラスIIb HDACsの強力な分解剤であるAP1（HDAC6 DC50 = 13 nM; HDAC10 DC50 = 29 nM）が発見されました。
3. 新規性および解決された問題:
この研究の新規性は、クラスIIbのHDACsを選択的に分解する初の分解剤を開発したことにあります。AP1は、クラスIのHDAC1/8やクラスIIaのHDAC4を分解せず、ヒストンH3の過アセチル化も誘導しなかったため、クラスIIb HDACsに対する選択性が確認されました。
4. 未解決の問題:
AP1は血液および固形癌細胞株に対して低細胞毒性を示したため、クラスIIb HDACsの化学的ノックダウンには有用なツール化合物として位置づけられますが、その治療効果や安全性に関する詳細な臨床試験が今後の課題として残されています。また、他のクラスのHDACsや異なるタイプの疾患に対するPROTACsの応用可能性の拡大も重要な研究テーマです。
title:
Development and characterization of the first selective class IIb histone deacetylase degraders
author:
Finn Kristian, Hansen, Shiyang, Zhai, Linda, Schäker-Hübner, Maria, Hanl, Lukas, Jacobi, Dominika Ewa , Pieńkowska, Jan, Gerhartz, Rabea, Voget, Michael, Gütschow, Felix, Meissner, Radosław P. , Nowak, Christian, Steinebach
date:
2024-08-28
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-ngppg-v2?rft_dat=source%3Ddrss

A Novel Synthetic Route Towards Acyloxymethyl Prodrugs of Psilocin and Related Tryptamines
1. 与えられた論文の目的:
与えられた論文は、精神障害の治療におけるサイケデリックなアプローチとして、ヒドロキシトリプタミンのアシロキシメチル（ACOM）エーテルを潜在的なプロドラッグとして開発することを目的としています。特に、新しい合成経路を通じて、これらの化合物の選択性と収率を向上させることを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、インドール窒素にカルバメート保護基を選択的に導入する新しい合成経路を報告しており、ヘラー・サルポング試薬を使用しています。また、ヒドロキシトリプタミンのOアシロキシメチル化やスマトリプタンのN2-アシロキシメチル化など、繊細な変換を可能にしています。さらに、複数のO-ACOMエーテルが合成され、その膜透過性や様々な媒体（人間の唾液や血漿を含む）での安定性が研究されました。
3. 新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、インドール窒素にカルバメート保護基を選択的に導入する新しい合成手法の開発にあります。これにより、従来の合成法が抱えていた選択性の不足や非常に低い収率という問題を解決しています。また、非常に穏やかな条件下での最終的な脱保護を可能にし、繊細な化学変換を実現しています。
4. 未解決の問題:
短い半減期が唾液中で観察されたため、ヒドロキシトリプタミンのACOMエーテルの舌下または頬内投与は困難である可能性があります。このため、他の投与経路の追求が必要です。また、ACOMエーテルの薬物動態プロファイルがアシル部位の立体障害によって支配されるため、異なるアシル部位を持つ新しいエーテルの開発と評価が今後の課題となります。
title:
A Novel Synthetic Route Towards Acyloxymethyl Prodrugs of Psilocin and Related Tryptamines
author:
Christian, Klein, Judith, Stirn
date:
2024-08-28
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-3p62s?rft_dat=source%3Ddrss

Latin American Natural Product Database (LANaPDB): an update
1. 与えられた論文の目的:
この論文では、ラテンアメリカの天然物（NP）データベースを集約し、標準化することを目的としています。これにより、コンピュータ支援薬物設計（CADD）において重要なツールとして利用できるようにすることが意図されています。
2. 使用されたデータや情報:
更新されたLANaPDBバージョンには、コロンビア、コスタリカ、メキシコから追加された619の新しい化合物が含まれており、合計で13,578の化合物が記録されています。これらの化合物について、構造分類、薬理学的関心のある6つの物理化学的特性の計算、化学空間の可視化、構造の多様性、分子の複雑さ、合成可能性、市場での入手可能性、予測および報告された生物活性などの化学情報学的特性が評価されています。
3. 新規性や解決できた問題:
LANaPDBは、ラテンアメリカの天然物データベースを初めて集約し、標準化した点に新規性があります。これにより、地域に特有の天然物のデータを一元的に参照し、研究や薬物開発の効率化が期待されます。また、LANaPDBの化合物は、生物活性が注釈された2つの大規模公共化学化合物データベースであるChEMBLとPubChemと相互参照されており、これにより化合物の活性情報のアクセス性が向上しています。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、さらに多くのラテンアメリカ諸国からのデータを統合し、データベースを拡充することが挙げられます。また、新たに追加される化合物の迅速な評価や、データベースの更新プロセスの自動化、ユーザーインターフェースの向上など、使い勝手を改善することも重要です。さらに、他の地域のデータベースとの連携や、新しい生物活性の予測モデルの開発も今後の研究で取り組むべき課題です。
title:
Latin American Natural Product Database (LANaPDB): an update
author:
Jose L., Medina-Franco, Alejandro, Gómez-García, Daniel A., Acuña Jiménez, William J., Zamora, Haruna L., Barazorda-Ccahuana, Miguel Á., Chávez-Fumagalli, Marilia, Valli, Adriano D., Andricopulo, Vanderlan da S., Bolzani, Dionisio A., Olmedo, Pablo N., Solís, Marvin J., Núñez, Johny R., Rodríguez Pérez, Hoover A., Valencia Sánchez, Héctor F., Cortés Hernández, Oscar M., Mosquera Martinez
date:
2024-08-27
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-jjdsq?rft_dat=source%3Ddrss

On the potential pharmacophore for the structure-based inhibitor design against phosphatases
1. 目的:
この論文では、アウリントリカルボン酸（ATA）がプロテインチロシンホスファターゼ（PTPs）、特にイェルシニアPTP（YopH）に対して高い親和性と特異性を持つ結合剤として認識されています。ATAのYopHに対する結合機構とその調節因子を明らかにし、それを基に新たな阻害剤の設計を目指すことが目的です。
2. 使用したデータや情報:
YopHの活性部位（403-Cys-Arg-Ala-Gly-Val-Gly-Arg-Thr-410）へのATAの結合に影響を与えるWPDループ（352-Gly-Asn-Trp-Pro-Asp-Gln-Thr-Ala-Val-Ser-361）の構造動態と、ヘリックスα4を含むL4ループ（384-Glu-Ser-Lys-Gly-Ser-Ser-Ala-Val-Ala-392）が潜在的な第二の結合部位として観察されました。これらのデータに基づき、ATAのYopH受容体への結合率を表すHill係数を用いて、L4のアロステリック部位としての役割やWPDループとの相互作用が評価されました。
3. 新規性および解決した問題:
この研究では、YopHの第二の結合部位としてL4ループを同定し、WPDループとの協調的な相互作用がYopHの基質認識に対する調節メカニズムを提案しました。この相互作用により、ATAの結合がWPDループの安定な閉じた活性態を維持することが示唆され、YopHに対するATAの高い特異性と効果的な阻害の可能性が示されました。
4. 未解決の問題:
Staphylococcus aureusのセリン/スレオニンホスファターゼSTP1へのATAの結合能力が確認されているため、ATAのオフターゲット効果を排除することは未解決の課題です。また、ATAとSTP1の結合特異性を100倍向上させるための詳細な構造解析や、他のPTPsに対するATAの特異性と親和性をさらに向上させるための研究が必要です。
title:
On the potential pharmacophore for the structure-based inhibitor design against phosphatases
author:
Petar M., Mitrasinovic
date:
2024-08-27
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-mvpt6?rft_dat=source%3Ddrss

On the specificity of aurintricarboxylic acid toward some phosphatases
1. 目的:
この論文では、オーリントリカルボン酸（ATA）が、さまざまなタンパク質チロシンホスファターゼ（PTP）に対して示す競合的かつ可逆的な阻害剤としての特異性を探求しています。特に、Yersinia PTP（YopH）との結合におけるATAの特異性を詳細に分析し、他のPTPとの相対的な結合特異性を評価することが目的です。
2. 使用されたデータや情報:
ATAの濃度に応じた特異性因子を用いて、YopHを主要な標的受容体として、他のPTP（PTP1B, TCPTP, HePTP, CD45, VHR, Cdc25A）を同時に副次的な受容体として観察しました。また、アラニンスキャニング変異導入法を用いて、YopHの活性部位およびWPDループに位置する各アミノ酸残基の相対的な結合自由エネルギーの寄与を評価しています。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、ATAがYopHとの結合において他のPTPと比較して顕著に高い特異性を示すことを定量的に明らかにした点にあります。特に、ATAの濃度が10^-11から10^-9 Mの範囲でYopHに対する特異性が他のPTPに比べて23倍から500倍高いことを示しました。また、WPDループの特定の残基がATAとの結合を弱める可能性があることを示唆し、これによりATA:YopH複合体の安定性に影響を与える重要な残基を特定しました。
4. 未解決の問題:
将来的には、WPDループの残基がATAとの結合にどの程度影響を及ぼすかをさらに詳細に調査する必要があります。特に、Ser361がATA結合においてどのような役割を果たしているのかを明らかにするための実験的研究が必要です。等温滴定カロリメトリーを用いた研究がこの問題の解決に寄与する可能性があります。
title:
On the specificity of aurintricarboxylic acid toward some phosphatases
author:
Petar M., Mitrasinovic
date:
2024-08-27
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-6lb2g?rft_dat=source%3Ddrss

ANTI-BACTERIAL ACTIVITY GUIDED PHYTOCHEMICAL INVESTIGATION ON THE ROOT BARK EXTRACT OF RUBIA CORDIFOLIA
1. 与えられた論文の目的:
Rubia cordifolia Linnという薬用植物の乾燥粉末根皮を段階的に抽出し、抗菌活性を評価し、フィトケミカルをスクリーニングし、最も抗菌活性が高い粗抽出物から化学成分を分離し、特定することを目的としています。
2. 用いられたデータや情報:
本研究では、Rubia cordifoliaの根皮を乾燥させて粉末化し、クロロホルム/メタノール（1:1）とメタノールで抽出しました。得られた抽出物の収率、抗菌活性をディスク拡散法で評価し、フィトケミカルスクリーニングテストを行いました。また、クロマトグラフィーと分光技術（1H-NMR、13C-NMR、DEPT-135）を用いて化学成分を分離し、特定しました。
3. 新規性や解決できた問題:
Rubia cordifoliaの根皮から抗菌活性を持つ化学成分を特定しました。特にクロロホルム/メタノール抽出物から1,3-ジヒドロキシ-2-メトキシメチル-9,10-アントラキノンという化合物を分離し、その構造を明確にしました。これにより、Rubia cordifoliaが持つ抗菌特性の理解が深まり、新たな薬用資源としての可能性が示されました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、分離された化合物のさらなる生物活性の詳細な解析や、他の病原体に対する効果の検証、化合物の安全性や副作用に関する研究が必要です。また、実際の医薬品としての応用に向けてのフォーミュレーション開発や臨床試験も考えられます。
title:
ANTI-BACTERIAL ACTIVITY GUIDED PHYTOCHEMICAL INVESTIGATION ON THE ROOT BARK EXTRACT OF RUBIA CORDIFOLIA
author:
Henok, Abebe, Tesfaye, Gemech, Firehun, Paulos, Bekele, Lemma
date:
2024-08-26
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-1npdm?rft_dat=source%3Ddrss

Molecular Mechanisms for Stabilizing Biologics in the Solid State
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
このレビューは、タンパク質薬剤の安定性と不安定性の分子メカニズムを理解し、それに基づいて薬剤製品の設計に科学的根拠を提供することを目的としています。具体的には、水から糖への置換とマトリックスのガラス化という二つの主要なモデルを通じて、熱力学的および動力学的安定化を詳細に説明しようとしています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
このレビューでは、タンパク質の構造、タンパク質と賦形剤の相互作用、広範囲の運動領域における分子動力学、タンパク質-糖およびタンパク質-塩の混合性、微小環境の酸性度などの微視的属性に関する実験的調査に焦点を当てています。これらの調査は、液体、凍結、固体の状態で行われ、固体状態分析のための先進的な生物物理技術を使用しています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
このレビューの新規性は、タンパク質薬剤の安定性を高めるための二つの主要なモデル（水から糖への置換とマトリックスのガラス化）を熱力学的および動力学的観点から詳細に説明し、それを実証する実験的証拠を提供することにあります。これにより、タンパク質薬剤の設計と安定性予測が可能になり、製品の品質と効果を向上させることができます。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
将来的には、さらに多くのタンパク質と賦形剤の組み合わせに関するデータが必要ですし、異なる環境条件下でのタンパク質薬剤の挙動を理解するための追加的な研究が求められます。また、新しい賦形剤の開発や、より効果的な安定化メカニズムの発見も重要な課題です。これらの問題に対処することで、より効果的で安全なタンパク質薬剤の開発が進むでしょう。
title:
Molecular Mechanisms for Stabilizing Biologics in the Solid State
author:
Yongchao, Su, Jing, Ling, W. Peter , Wuelfing, Nicole , Buist, Yogita , Krishnamachari, Hanmi, Xi, Allen C. , Templeton, Yong, Du
date:
2024-08-26
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-948wp?rft_dat=source%3Ddrss

Investigating the Interaction between Excipients and Monoclonal Antibodies PGT121 and N49P9.6-FR-LS: A Comprehensive Analysis
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、HIV感染に対する有望な抗体であるN49P9.6-FR-LSとPGT121の生物物理的安定性に及ぼす6種類の添加剤（L-アルギニン、L-アラニン、スクロース、トレハロース、メチオニン、グルタミン酸）の影響を評価することです。これにより、抗体の高濃度での沈殿を防ぎ、治療効果を向上させるための最適な抗体製剤を開発することが目指されています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、抗体と添加剤の相互作用を計算するためにSILCS（site-identification by ligand competitive saturation）法を用いた計算分析と、粘度測定、粒子サイズ分布、ゼータ電位、pH値、溶液の外観などの広範な実験的特性評価を組み合わせています。さらに、30℃および65％相対湿度での短期安定性試験も行い、t0（初期）、t1（14日後）、t2（28日後）で評価しました。
3. 新規性および解決された問題:
この研究の新規性は、SILCS-Biologics解析を用いて抗体自己相互作用に関与する領域を占有することによる添加剤の安定化機構を明らかにした点にあります。また、Debye–Hückel–Henryの電荷計算を通じて、中性の添加剤がバッファー結合に影響を与えることで抗体の電荷を変更し、凝集傾向に影響を与える可能性を示しました。これにより、特定の添加剤が特定の抗体に対して安定化または不安定化の影響を与える理由が解明されました。
4. 未解決の問題:
将来的には、さらに多様な抗体や添加剤に対する研究を行い、より広範な条件下での抗体の安定性を評価する必要があります。また、長期的な安定性や実際の臨床応用における効果の検証も重要な課題です。これらの結果を基に、HIV治療における抗体製剤の最適化を更に進めることが求められています。
title:
Investigating the Interaction between Excipients and Monoclonal Antibodies PGT121 and N49P9.6-FR-LS: A Comprehensive Analysis
author:
Alexander, MacKerell, Li, Xun, Asuka, Orr, Mohammad, Sajadi, Anthony, DeVico, Daniel, Deredge, Stephen, Hoag
date:
2024-08-26
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-1zv1q?rft_dat=source%3Ddrss

Accurate physics-based prediction of binding affinities of RNA and DNA targeting ligands
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、FEP（Free-Energy Perturbation）技術を用いて、DNAやRNAと相互作用するリガンドの結合自由エネルギーを予測する精度を体系的に評価することです。これにより、核酸を標的とする小分子薬の開発におけるリードシリーズの最適化を支援することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、100以上のリガンドが含まれており、これらはDNA/RNAシステムと異なる結合モードで相互作用しています。リガンドの一部は部分的に露出しており、他のリガンドは深く埋め込まれています。これらのリガンドのデータセットを使用して、FEP+ソフトウェアとOPLS4力場の改良を活用して、結合自由エネルギーの相対値を予測しました。
3. 新規性および解決された問題:
この研究の新規性は、FEP+と改良されたOPLS4力場を用いて、核酸を標的とするリガンドの結合自由エネルギーを予測する精度を評価した点にあります。これまで、FEPの適用性は主にタンパク質に対するリガンドに限られていましたが、この研究により、DNAやRNAを標的とするリガンドに対しても十分な精度が得られることが示されました。予測の半数以上が実験値と1kcal/mol以内の誤差で一致しており、平均二乗平均誤差（RMSE）は1.39kcal/molと報告されています。
4. 未解決の問題:
この研究では、核酸を標的とするリガンドの結合自由エネルギー予測の精度が向上していますが、全てのリガンドや結合モードに対して同様の精度が得られるわけではありません。特定のリガンドや特異的な結合状況において予測精度をさらに向上させるための研究が必要です。また、実験的に測定された解離定数との一致度をさらに改善することも重要な課題です。
title:
Accurate physics-based prediction of binding affinities of RNA and DNA targeting ligands
author:
Eliud O., Oloo, Ara M., Abramyan, Anna, Bochicchio, Chuanjie, Wu, Wolfgang, Damm, David R., Langley, Devleena, Shivakumar, Dmitry, Lupyan, Lingle, Wang, Edward, Harder
date:
2024-08-26
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-706kg-v2?rft_dat=source%3Ddrss

In silico insights: QSAR modeling of TBK1 kinase inhibitors for enhanced drug discovery
1. 目的:
この論文の主な目的は、TBK1（TANK結合キナーゼ1）の阻害剤の開発における効率的な予測モデルを構築することです。TBK1は様々な細胞プロセスにおいて重要な役割を果たしており、その活性の異常は自己免疫疾患、神経変性疾患、癌などを引き起こす可能性があるため、治療薬の開発において重要なターゲットとされています。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、CAS Content Collectionから得られたデータを利用しています。具体的には、TBK1阻害剤のトレーニングセットを組み立て、それには実験的に測定されたIC50値が含まれています。さらに、様々な分子記述子と機械学習技術を組み合わせて、最適なTBK1阻害剤のQSAR（定量的構造活性関係）モデルを導出し選択しています。
3. 新規性及び解決された問題:
この研究の新規性は、機械学習アプローチを用いてTBK1阻害剤の予測モデルを開発し、その過程で重要な構造警告を特定した点にあります。これにより、TBK1阻害剤の開発を促進し、効果的な薬剤候補の同定が可能となりました。また、CAS Content Collectionという広範な科学情報を基にして、適切なTBK1 QSARモデルを特定することができたことも重要です。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、開発されたモデルのさらなる精度向上や、異なる種類の分子記述子を用いた追加的なモデルの検証が必要です。また、実験的に確認されたデータセットを拡大して、モデルの一般化能力を高めることも重要でしょう。さらに、TBK1阻害剤の臨床応用に向けた詳細な研究も求められます。
title:
In silico insights: QSAR modeling of TBK1 kinase inhibitors for enhanced drug discovery
author:
Rumiana, Tenchov, Julian, Ivanov, Krittika, Ralhan, Kavita, Iyer, Shivangi , Agarwal, Qiongqiong Angela, Zhou
date:
2024-08-22
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-d2n98?rft_dat=source%3Ddrss

Anomalous Emission from Single α-Helical Peptides in Solution
1. 与えられた論文の目的:
この研究は、芳香族アミノ酸を含まないポリペプチドが集合状態において異常な分光学的性質を示す現象、特に非芳香族ペプチド発光体を得るための一般的な設計原則や溶解性モデルシステムが存在しない問題に対処することを目的としています。具体的には、非芳香族リシンとグルタミン酸残基のみから成る短いペプチドが、溶液中で紫外線に反応し、発光することを示すことにより、非芳香族フルオレセンス（NAF）の理解を深めることを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
研究では、非芳香族アミノ酸であるリシンとグルタミン酸のみを含む短いペプチドを用いています。これらのペプチドはシングルαヘリックス（SAHs）を形成し、そのαヘリカルな折りたたみがリシン/グルタミン酸の側鎖間の空間を介した相互作用を促進し、非芳香族フルオレセンスを引き起こすことが示されています。さらに、トリプトファンやチロシンの残基をヘリカルなポリアンフィライトフレームワークに導入することで、配列中の芳香族残基の特徴的な発光から長波長にシフトした発光が得られることも示されています。
3. 新規性および解決された問題:
この研究の新規性は、芳香族アミノ酸を含まない短いペプチドが、特定の構造（シングルαヘリックス）において紫外線に反応し、発光することを初めて示した点にあります。これにより、非芳香族フルオレセンス（NAF）の発生メカニズムに対する理解が深まり、新たな生物学的および材料科学的応用が期待されます。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、非芳香族ペプチド発光体のさらなる設計原則の確立、さらにはこれらのペプチドの発光特性を最適化する方法の開発が挙げられます。また、非芳香族フルオレセンスの詳細な発光メカニズムの解明や、他の非芳香族アミノ酸を含むペプチドの発光特性の調査も重要な研究テーマです。
title:
Anomalous Emission from Single α-Helical Peptides in Solution
author:
M. Eugenio, Vazquez, Carmen, González-González, Roi, Lopez-Blanco, Juan A., González-Vera, David, Bouzada, Manuel, Melle-Franco, Angel, Orte
date:
2024-08-22
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-d2455?rft_dat=source%3Ddrss

Nanopore detection of modified RNA and DNA with nucleic acid catalyst-free click chemistry
1. 目的:
与えられた論文では、修飾されたRNAの特性評価に焦点を当てています。これは、生物学的プロセスの追跡と治療用RNAの設計及び評価の両方にとって重要です。特に、様々な長さのRNAにわたる修飾RNAの同定と定量化を行うことが目的とされています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、修飾されたin vitro転写された短いRNAと長いRNAを検出するために、テンプレートフリーかつ触媒フリーの核酸クリック化学を利用したナノポアを使用しました。具体的には、ビオチン化ウリジン修飾短RNAをDNAナノ構造に結合させ、その後ナノポアで検出しました。また、アジド基などの小さなクリック修飾の検出にも取り組み、テンプレートフリーおよび触媒フリーのクリック化学の条件を最適化しました。
3. 新規性及び解決した問題:
この研究の新規性は、修飾された短いRNAおよび長いRNAを効果的に検出するためのナノポアを利用した新しいプラットフォームの確立にあります。特に、高濃度の一価塩がクリック化学による定量的ラベリングを達成するために不可欠であることを示しました。さらに、アジド修飾ウリジンで飾られた長いRNAの分布をクリック反応後にナノポアを使用してマッピングすることに成功しました。
4. 未解決の問題:
将来的には、治療用および自然発生するRNA修飾の単分子分析に向けて、このプラットフォームをさらに発展させる必要があります。また、さまざまなRNA修飾の検出感度や特異性を向上させる方法についても検討する必要があります。これには、ナノポア技術のさらなる最適化や、他の潜在的な検出方法との組み合わせが考えられます。
title:
Nanopore detection of modified RNA and DNA with nucleic acid catalyst-free click chemistry
author:
Filip, Boskovic, Iva, Mohora, Gerardo, Patiño Guillén, Kevin, Neis, Julián, Valero, Ulrich, Keyser
date:
2024-08-22
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-swxn6?rft_dat=source%3Ddrss

Assessing Darkness of the Human Kinome from a Medicinal Chemistry Perspective
1. 目的:
この論文では、ヒトのプロテインキナーゼ（PK）が薬物発見における主要な標的クラスの一つであること、およびその中でも特に研究が進んでいない「ダーク」なプロテインキナーゼとリピドキナーゼの機能的アノテーションの欠如と高品質な分子プローブの不足に焦点を当てています。また、利用可能なPK阻害剤（PKI）と活性データの大量の分布を系統的に分析し、ヒトキノーム全体での化学的に探索されたキナーゼ、不足している探索のキナーゼ、未探索のキナーゼを区別することを目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、既存のPK阻害剤（PKI）とそれに関連する活性データを用いています。これには、様々な信頼度レベルでのヒトキノーム全体にわたるPKIの分布を分析することが含まれます。このようなデータを使用することで、キナーゼの機能的研究に必要な分子プローブの欠如を明らかにし、それに基づいてさらなる研究の方向性を定めることが可能になります。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、ヒトキノームにおけるPKIの分布を信頼度レベルに基づいて系統的に分析し、化学的に探索されたキナーゼ、未探索、そして不足している探索のキナーゼを明確に区別した点にあります。これにより、特定のキナーゼがどの程度研究されているか、またどのキナーゼが研究の対象として重要であるかを明らかにし、薬物開発のための優先順位付けに寄与しています。
4. 未解決問題:
将来的には、未探索または不足している探索のキナーゼに対するより詳細な機能的研究が必要です。これには、新たな分子プローブの開発や、これらのキナーゼの病気における役割を解明するための研究が含まれます。また、新しいPKIの開発とそれらのキナーゼに対する効果の評価も重要な課題です。これらの取り組みにより、未探索のキナーゼの機能を解明し、新たな治療薬の開発につなげることが期待されます。
title:
Assessing Darkness of the Human Kinome from a Medicinal Chemistry Perspective
author:
Jürgen, Bajorath, Elena, Xerxa, Selina, Voßen
date:
2024-08-22
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-62sv6?rft_dat=source%3Ddrss

Exploring the transition from primary to secondary micelles of taurodeoxycholate and mixed micelle formation with fatty acids by molecular dynamics simulations
1. 目的:
この研究の主な目的は、胆汁塩によって形成されるミセルの分子レベルでのメカニズムと推進力についての理解を深めることです。特に、胆汁塩ミセルがどのようにして一次ミセルから二次ミセルへと遷移するかを明らかにし、その過程での水疎分子の可溶化に対する影響を調査しています。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、タウロデオキシコレート（TDC）の50 mM溶液を用いて原子レベルの分子動力学シミュレーションを行いました。シミュレーションによって、初期の50 ns内に集合数が8-10の一次ミセルが形成され、その後これが集合数が19の二次ミセルへと結合する様子が示されました。また、飽和脂肪酸と不飽和脂肪酸の挙動の違いについても検討されました。
3. 新規性および解決できた問題:
この研究の新規性は、一次ミセルから二次ミセルへの遷移を詳細に追跡し、その過程での水疎相互作用の役割を明らかにした点にあります。これにより、ミセル形成のメカニズムに関する理解が進み、特に水疎分子の可溶化におけるミセルの役割がより明確になりました。
4. 未解決問題:
未解決の問題としては、他の胆汁塩や異なる濃度でのミセル形成の挙動、さらにはミセル内部での薬剤や他の生体分子の挙動についての詳細な研究が必要です。また、一次ミセルから二次ミセルへの遷移に影響を与える可能性のある他の因子についてもさらなる調査が求められます。
title:
Exploring the transition from primary to secondary micelles of taurodeoxycholate and mixed micelle formation with fatty acids by molecular dynamics simulations
author:
Fatmegyul, Mustan, Anela, Ivanova, Slavka, Tcholakova
date:
2024-08-21
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-k1zl2?rft_dat=source%3Ddrss

Leveraging dual-ligase recruitment to enhance degradation via a heterotrivalent PROTAC
1. 与えられた論文の目的:
与えられた論文は、タンパク質の分解を強化する戦略として、単一の分解剤分子で2つの異なるE3リガーゼをリクルートするデュアルリガーゼリクルートメント戦略を提示することを目的としています。このアプローチは、E3リガーゼの機能喪失を含む抵抗メカニズムの発生を遅らせる可能性があります。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、異なるE3リガーゼ（CRBNとVHL）をリクルートするために設計された異種三価のPROTAC、すなわちAB3067の構造活性関係を分析しました。また、野生型およびリガーゼシングルおよびダブルノックアウト細胞株での比較動態解析を行い、タンパク質のユビキチン化および分解がCRBNとVHLの両方によって加算的に寄与されることを明らかにしました。
3. 新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、異なる2つのE3リガーゼを同時にリクルートすることによりタンパク質分解を強化するという戦略を提案した点にあります。これまでのPROTAC技術では、1つの分解剤が1つのE3リガーゼのみをリクルートするのが一般的でしたが、この研究では2つの異なるE3リガーゼを用いることで、より効率的なタンパク質分解を実現し、E3リガーゼの機能喪失に対する抵抗性の発生を遅らせる可能性を示しました。
4. 未解決の問題:
将来的には、異なるタイプのE3リガーゼを組み合わせることでさらに多様なタンパク質ターゲットに対する分解効率を向上させること、また、このデュアルリガーゼリクルートメント戦略が広範なタンパク質ターゲットに対してどの程度有効であるかを検証することが挑戦として残されています。さらに、長期的な使用における安全性や副作用の評価も重要な課題です。
title:
Leveraging dual-ligase recruitment to enhance degradation via a heterotrivalent PROTAC
author:
Alessio, Ciulli, Adam G., Bond, Miquel Muñoz i, Ordoño, Celia M., Bisbach, Conner, Craigon, Nikolai, Makukhin, Elizabeth A., Caine, Manjula, Nagala, Marjeta, Urh, Georg E., Winter, Kristin M., Riching
date:
2024-08-21
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-lvvhf?rft_dat=source%3Ddrss

Clinical evaluation of patterned dried plasma spot cards to support quantification of HIV viral load and reflexive genotyping
1. 目的:
この研究の主な目的は、HIVの流行をコントロールし、撲滅するために必要なウイルス負荷の定量化を達成することです。これを実現するために、感染したCD4 Tリンパ球に含まれるプロウイルスDNAによるバイアスを排除し、細胞外プラズマまたは血清を使用して測定する必要があります。また、限られたリソースの環境での分散型サンプル収集と輸送に実用的な解決策として、プラズマ分離カード（PSC）の使用とその改善に焦点を当てています。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、75人の異なるドナーからのHIV RNAを分析し、新たに開発されたパターンドライドプラズマスポット（pDPS）カードとロシュPSCを比較しました。感度、特異性、全体的な正確性、ウイルス負荷の帯の配置において、収集デバイス間で強い一致が見られました。また、pDPSカードからの残りの乾燥血を用いたリフレクシブジェノタイピングでは、増幅とシーケンシングの成功率や薬剤耐性変異の検出率がロシュPSCよりも高かったことが示されました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、pDPSカードの開発にあります。このカードは、改善されたヘマトクリット独立性と最小限の溶血を実現し、細胞外プラズマを生成します。従来のロシュPSCはヘマトクリット依存のサンプリングと溶血を引き起こすことが知られており、これらの問題をpDPSカードが解決しました。また、pDPSカードは複数の分析プラットフォームでの汎用性があり、既存の臨床検査室のワークフローにシームレスに統合することが可能です。
4. 未解決問題:
将来的には、pDPSカードのさらなる最適化や、より広範な病理条件におけるその有効性の検証が必要です。また、pDPSカードを使用した他の病原体や疾患の検出に関する研究も進める必要があります。これにより、pDPSカードの応用範囲を広げ、より多くの臨床的ニーズに応えることができるでしょう。
title:
Clinical evaluation of patterned dried plasma spot cards to support quantification of HIV viral load and reflexive genotyping
author:
Charles R., Mace, Keith R., Baillargeon, Giorgio Gianini, Morbioli, Monalisa N., Kalimashe, Vibha, Kana, Hloniphile, Zwane, Cheri, van der Walt, Allison J., Tierney, Andrea C., Mora, Mark, Goosen, Rivashni, Jagaroo, Jessica C., Brooks, Ewaldé, Cutler, Gillian, Hunt, Michael R., Jordan, Alice, Tang
date:
2024-08-21
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-5bqm7?rft_dat=source%3Ddrss

Citrus IntegroPectin: a computational insight
1. 目的:
この研究の目的は、柑橘類の加工廃棄物から得られるIntegroPectinフィトコンプレックスが持つ抗酸化、抗炎症、心臓保護、神経保護、抗菌、抗がんの広範囲にわたる生物活性を調査することです。このフィトコンプレックスは、水力ダイナミックキャビテーション（HC）を用いて抽出されました。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、主にグレープフルーツのフラボノイドであるナリンゲニン、オレンジのヘスペリジン、レモンのエリオシトリンを考慮しました。また、ペクチンのモデル構造として、RG-Iラムノガラクトロナン鎖が含まれています。これらのデータを基に、密度汎関数理論を用いて調査が行われました。
3. 新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、水力ダイナミックキャビテーションを用いることで、ペクチンとフラボノイドの共役形成を可能にした点にあります。この方法は、キャビテーションバブルの内部崩壊によって放出されるエネルギーを利用して、わずかに正のΔGformを克服するエネルギー窓を開くことができます。これにより、高価値のフィトコンプレックスの形成が可能となりました。
4. 未解決の問題:
将来的には、このフィトコンプレックスの実用的な応用が近づいていますが、どのようにしてこれらのフィトコンプレックスを効率的かつ経済的に大規模に生産するか、また、これらの複合物の具体的な生物学的効果とその機構に関するさらなる研究が必要です。
title:
Citrus IntegroPectin: a computational insight
author:
Mario, Pagliaro, Rosaria, Ciriminna, Valeria, Butera, Giampaolo, Barone, Giovanna, Li Petri, Giuseppe, Angellotti, Angela, Bonura, Francesco, Meneguzzo, Valentina, Di Liberto, Chiara, Valenza
date:
2024-08-21
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-hs24g?rft_dat=source%3Ddrss

Controlled Synthesis of CD2H-ketones
1. 目的:
与えられた論文は、部分的に重水素化されたグループ（例えばCD2H）を含む化合物の合成に関する重要な化学的課題に取り組むことを目的としています。これらの化合物は、薬物発見における代謝プロセスの微細な制御や、HとDの両方を含む多機能プローブの開発において重要であると考えられます。
2. 使用したデータや情報:
論文では、エステルとビス[(ピナコラート)ボリル]メタンのカップリングを通じてCD2H-メチルケトンを合成する新しいルートを報告しています。このアプローチでは、α,α-ビス(エノレート)中間体の効率的な捕捉と、安価なD2Oを重水素源として使用することが示されています。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、CD2Hグループを含むケトンの合成において、高い制御と高い重水素導入レベルを達成したことにあります。また、反応条件下や保存中に重水素が交換されることがないため、分子のさらなる変換を通じて重水素が保持されるという点も重要です。これにより、CD2Hを含む化合物の合成における一般的な方法が欠如しているという問題を解決しています。
4. 未解決問題:
将来的には、この合成法をさらに多くの異なる化合物に適用し、その効率や適用範囲を広げることが挑戦となります。また、この方法を用いて合成された化合物の生物学的または医薬品としての応用に関する研究も必要です。
title:
Controlled Synthesis of CD2H-ketones
author:
Graham, Pattison, Pankaj, Kumar
date:
2024-08-21
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-6gp4d?rft_dat=source%3Ddrss

Pulsed EPR Methods in the Angstrom to Nanometre Scale Shed Light on the Conformational Flexibility of a Fluoride Riboswitch
1. 目的:
この研究の主な目的は、Thermotoga petrophila由来のフッ化物感知リボスイッチの構造と動態の詳細を明らかにし、その遺伝子調節メカニズムを理解することです。特に、外部刺激やリガンド結合に応じて遺伝子調節を制御するリボスイッチの構造的組織と柔軟性について洞察を得ることを目指しています。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、パルス型電子常磁気共鳴(ESR/EPR)分光法を使用して、リボスイッチの異なる領域の構造的柔軟性を調べました。具体的には、PELDOR（パルス型電子-電子二重共鳴）技術を用いて、フリーアプタマー、MgII結合アポ形態、F-結合ホロ形態のセンシングドメインの事前組織化を明らかにしました。また、19F ENDOR（電子-核二重共鳴）を使用して、F-結合ホロ形態の活性部位の構造を調査し、スピンラベルのコンフォメーションに基づくin silicoモデリングと比較しました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、PELDORとENDORという2つの高精度なESR/EPR技術を組み合わせることにより、他の生物物理技術では容易に得られないリボスイッチの構造的組織と柔軟性に関する詳細な洞察を提供した点にあります。PELDORはRNAバックボーンの異なる柔軟性を示し、ENDORはリガンド結合部位の低い構造的異質性を示しました。これにより、リボスイッチの調節メカニズムを理解する上で重要な情報が得られました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、リボスイッチの異なる外部刺激への応答性を詳細に理解するために、さらなるリガンドや環境因子との相互作用の研究が必要です。また、リボスイッチの動態のさらなる詳細な解析を進めることで、その遺伝子調節機能の全体像をより深く把握することが挙げられます。
title:
Pulsed EPR Methods in the Angstrom to Nanometre Scale Shed Light on the Conformational Flexibility of a Fluoride Riboswitch
author:
Bela, Bode, Laura , Remmel, Andreas, Meyer, Katrin, Ackermann, Gregor , Hagelüken, Marina, Bennati
date:
2024-08-20
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-f8czr-v2?rft_dat=source%3Ddrss

A minimally instrumented method for the detection of rifampicin resistance-causing mutations in Mycobacterium tuberculosis utilizing lateral flow readout
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この研究の目的は、結核菌（Mycobacterium tuberculosis、M.tb）のリファンピシン耐性に関連する最も一般的な4つの変異（S531L、H526Y、H526D、D516V）を検出するための、最小限の機器を用いた方法を提案することです。この方法は、高価な機器を必要とする現在の遺伝子型抗菌薬耐性（AMR）検出手法の代替として提案されています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、オリゴヌクレオチド結合アッセイと側流読み取りを組み合わせた手法を用いています。また、インドのチェンナイにあるICMR-国立結核研究所で培養された29のM.tb分離株から抽出されたゲノムDNAを用いて、アッセイの予備検証が行われました。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、高価な機器を必要とせずに、M.tbのリファンピシン耐性に関連する主要な変異を検出できる手法を開発した点にあります。また、少なくとも10コピーの野生型DNAと100コピーの変異型DNAを検出でき、混合サンプルにおいても全4つの変異に対して3%未満の変異型DNAを検出する能力があることが確認されました。これにより、リファンピシン耐性の迅速かつ正確な検出が可能となり、治療選択や感染拡大防止に寄与することが期待されます。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
このアッセイはリファンピシン耐性のみに焦点を当てているため、他の抗結核薬に対する耐性変異も同様に検出できるように拡張する必要があります。また、さらに多くのM.tb分離株や臨床サンプルを用いた大規模な検証が必要です。さらに、このアッセイを現地の診断施設で容易に実施できるように、操作の簡便化やコスト削減の工夫も求められます。
title:
A minimally instrumented method for the detection of rifampicin resistance-causing mutations in Mycobacterium tuberculosis utilizing lateral flow readout
author:
Bhushan, Toley, Ayushi, Chauhan, S, SivaKumar
date:
2024-08-20
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-0m2qw?rft_dat=source%3Ddrss

CySP3-96 enables scalable, streamlined, and low-cost sample preparation for cysteine chemoproteomic applications
1. 目的:
与えられた論文では、化学プローブや薬物発見のためのシステイン化学プロテオミクススクリーニングプラットフォームを広く利用することを目的としています。特に、新しいワークフロー「CySP3-96」を確立し、サンプル準備のプロセスを効率化し、化学プロテオミクスのサンプル準備を96ウェル形式でシームレスに行うことができるようにすることを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、質量分析ベースのプロテオミクスリードアウトを使用する化学プロテオミクス化合物スクリーニングを行いました。また、16種類のシステイン反応性化合物をスクリーニングして、2633個のリガンダブルなシステインを同定し、そのうち21個はCysDBで捉えられていなかったものです。さらに、アトロピソメリックな電子親和性キナーゼ阻害剤のペアの化学プロテオミクス分析を行い、プロテオーム全体で67のターゲットに対する顕著な立体選択的なシステインリガンダビリティを明らかにしました。
3. 新規性と解決された問題:
新しいワークフロー「CySP3-96」は、従来のSP3の容量制限を解決し、大量の入力にも対応可能な96ウェル化学プロテオミクスサンプル準備を可能にしました。これにより、サンプル準備のプロセスが効率化され、低コストで高い再現性を持つスクリーニングプラットフォームが提供されます。これは、化学プロテオミクス研究のあらゆるタイプに広く応用可能です。
4. 未解決問題:
将来的には、他のタイプの化学的クラスの分子に対するCySP3-96ワークフローの適用可能性を拡大すること、また、さらに大規模な化合物ライブラリーに対するスクリーニングを行うことが挑戦として残されています。これにより、より広範なプロテオームの探索と、新たな薬剤候補の発見が期待されます。
title:
CySP3-96 enables scalable, streamlined, and low-cost sample preparation for cysteine chemoproteomic applications
author:
Keriann, Backus, Flowreen, Shikwana, Beeta, Heydari, Samuel, Ofori, Cindy, Truong, Alexandra, Turmon, Joelle, Darrouj, Lara, Holoidovsky, Jeffrey, Gustafson
date:
2024-08-20
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-jm4n0?rft_dat=source%3Ddrss

pyBinder: Label-free Quantitation to Advance Affinity Selection-Mass Spectrometry
1. 与えられた論文の目的:
Affinity selection-mass spectrometry (AS-MS) は、質量分析を用いてバイオ分子の標的に結合する分子を同定するリガンド発見プラットフォームです。大規模なペプチドライブラリを使用する際に、サンプルの複雑さが質量分析計のシーケンシング容量を超えてしまう問題を解決するため、pyBinderを導入し、ラベルフリー定量（LFQ）をAS-MSデータに適用し、ピークエリアの統合からペプチドをランク付けするための2つのスコアを開発することを目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
AS-MSデータは、特定のタンパク質標的に対して開発されました。具体的には、抗ヘマグルチニン抗体12ca5とWD Repeat Domain 5 (WDR5) をターゲットとしたデータが使用されています。これらのデータを用いて、ターゲット選択性と濃度依存的な富化という2つのスコアでペプチドを評価しました。
3. 新規性と解決した問題:
pyBinderを導入することで、AS-MSデータのラベルフリー定量を可能にし、ピークエリアに基づいてペプチドを評価する新しい2つのスコアを開発しました。これにより、ターゲット固有のモチーフを含むペプチドを効果的に同定できるようになり、WDR5のモチーフ含有配列の同定が4倍増加しました。これは、AS-MSにおけるリガンド同定の改善と、データの広範な比較が可能になることを示しています。
4. 未解決の問題:
この研究では、特定のタンパク質標的に対する効率的なリガンド同定が可能となりましたが、異なるタイプのバイオ分子標的やより複雑な生物学的環境でのリガンド同定の適用性についてはさらに検証が必要です。また、得られたリガンドの生物学的な機能や治療的な可能性についての詳細な解析も重要な次のステップとなります。
title:
pyBinder: Label-free Quantitation to Advance Affinity Selection-Mass Spectrometry
author:
Bradley L., Pentelute, Joseph S., Brown, Michael A., Lee, Andrei, Loas, Wayne, Vuong
date:
2024-08-20
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-lfqjb?rft_dat=source%3Ddrss

Harnessing free energy calculations to achieve kinome-wide selectivity in drug discovery campaigns: Wee1 case study
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
与えられた論文は、新しい選択的Wee1キナーゼ阻害剤の発見を目的としています。この目的のために、フリーエネルギー計算を利用して、早期段階の薬剤発見キャンペーンを革新しています。具体的には、ターゲットに対する効力と非ターゲットに対する効力の予測を正確に行い、合成するための有望な化学物質を特定し、さらなるアイデア出しと最適化を促進することを目指しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
論文では、リガンドベースの相対結合フリーエネルギー計算とタンパク質残基の変異フリーエネルギー計算を用いています。前者は多くの新規で有望な骨格を迅速に特定するために、後者はWee1キナーゼのゲートキーパー残基を変更することで、有望なシリーズのキノーム全体にわたる非ターゲットの責任を効率的に減少させるために使用されました。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、フリーエネルギー計算を用いてキノーム全体の選択性を効率的に達成するフレームワークを提案している点にあります。これにより、新規な選択的Wee1キナーゼ阻害剤の発見につながりました。また、リガンドとタンパク質の相互作用を詳細に計算することで、非ターゲット効果のリスクを減少させることができ、薬剤発見のタイムラインを加速し、予期しない非ターゲットの毒性を減少させることが可能になりました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
フリーエネルギー計算の精度と効率をさらに向上させる必要があります。また、この計算方法を他のターゲットや疾患にも適用可能かどうかを検証すること、さらには計算結果を実際の臨床試験での結果と比較検証することが今後の課題として挙げられます。これにより、フリーエネルギー計算の実用性と信頼性をさらに高めることができるでしょう。
title:
Harnessing free energy calculations to achieve kinome-wide selectivity in drug discovery campaigns: Wee1 case study
author:
Jennifer, Knight, Anthony, Clark, Jiashi, Wang, Andrew, Placzeck, Pieter, Bos, Sathesh, Bhat, Jeffrey, Bell, Sarah, Silvergleid, Wu, Yin, Felicia, Gray, Shaoxian, Sun, Karen, Akinsanya, Robert, Abel, Aleksey, Gerasyuto
date:
2024-08-20
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-h9htk?rft_dat=source%3Ddrss

Rhenium tricarbonyl complexes of thiazolohydrazinylidene-chroman-2,4-diones derivatives: antibacterial activity and in vivo efficacy.
1. 与えられた論文の目的:
抗微生物耐性（AMR）は公衆衛生にとって大きな脅威であり、持続的な病気の予防と治療を成功させる上で深刻な問題を引き起こしています。この論文では、代替抗菌剤の可能性の開発として遷移金属複合体の評価が行われています。特に、安全で効果的なレニウムベースの抗生物質を特定するための継続的な努力の一環として、チアゾロヒドラジニルイデン-クロマン-2,4-ジオンの誘導体を持つ化合物群が準備されました。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、ゼブラフィッシュ-S. aureus ATCC43300感染モデルを用いて、二つの化合物が活性を持ち、非毒性であることが確認されました。これらの化合物はそれぞれ500 ng/mLと520 ng/mLの投与量でメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）感染を効率的に根絶しました。さらに、体外での研究では、他の既知の活性レニウム複合体とは異なり、これらの化合物はペプチドグリカン合成を阻害せず、細胞質膜の完全性を損なうこともなく、細菌膜の脱分極がその抗生物質活性において役割を果たしている可能性が示唆されました。
3. 新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、レニウムベースの化合物がMRSA感染を効率的に根絶できることを初めて示した点にあります。また、ペプチドグリカン合成や細胞質膜の完全性を損なわずに、細菌膜の脱分極を介して作用する可能性があるという新しい作用機序の示唆も、抗生物質の研究における重要な進展です。
4. 未解決の問題:
将来的には、これらの化合物の作用機序をより詳細に解明する必要があります。特に、細菌膜の脱分極がどのようにして抗菌活性に寄与しているのか、その分子的な基盤を明らかにすることが重要です。さらに、他の種類の細菌に対するこれらの化合物の効果や、長期的な使用による耐性の発展の可能性についても検討する必要があります。
title:
Rhenium tricarbonyl complexes of thiazolohydrazinylidene-chroman-2,4-diones derivatives: antibacterial activity and in vivo efficacy.
author:
Fabio, Zobi, Fatlinda, Rahmani, Gozde , Demirci, Nikola , Plackic, Bettina , Tran, Aurelien , Crochet, Stefan , Salentinig, Aleksandar , Pavic, Youri, Cortat
date:
2024-08-20
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-kq6nx?rft_dat=source%3Ddrss

Sequence-defined structural transitions by calcium-responsive proteins
1. 目的:
この研究の主な目的は、自然界に存在するタンパク質の広大な配列空間を効率的に探索し、新しい生体高分子の配列と機能の関係を確立するためのプラットフォームとして、タンパク質ベースのポリマーの可能性を探ることです。特に、カルシウム応答性の折りたたみ挙動を示すRTXタンパク質に焦点を当て、配列の繰り返しを利用して特定の機能を調整し増幅する戦略が用いられています。
2. 使用されたデータや情報:
研究では、カルシウム存在下でβロール構造を形成する天然のRTXタンパク質を変更しました。配列の修正は、繰り返し領域内のカルシウム結合ターンに焦点を当て、非保存残基の全体的な置換や、コンセンサス非ペプチドGGAGXDTLYのタンデム繰り返しによる完全な置換が含まれています。
3. 新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、カルシウム応答性折りたたみにおける非保存アミノ酸の重要な役割を明らかにし、それによってカルシウム応答性生体高分子の設計において配列を活用する戦略を提供することにあります。また、一部の配列修正が、非ペプチド配列の保存にもかかわらず、本来の無秩序なランダムコイルから折りたたまれたβロールへの典型的な遷移を妨げることが明らかにされました。
4. 未解決の問題:
将来的には、さらに異なるアミノ酸置換が生体高分子の構造と機能に与える影響を詳細に調べる必要があります。また、カルシウム依存性以外の環境因子が生体高分子の折りたたみ挙動にどのように影響を与えるかを探ることも重要です。これにより、より広範な応用が可能な生体高分子の開発につながる可能性があります。
title:
Sequence-defined structural transitions by calcium-responsive proteins
author:
Danielle, Mai, Marina, Chang, Winnie, Huang, Gatha, Shambharkar, Kenny, Hernandez
date:
2024-08-20
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-wk4bn-v3?rft_dat=source%3Ddrss

Discovery and Characterization of a Transient Bis(dichloromethane) Solvate of Ritonavir: A Pathway to Metastable Form IV
1. 目的:
この研究は、抗ウイルス薬リトナビルの新しい固体形態、具体的にはビス(ジクロロメタン)溶媒和物を導入することを目的としています。また、この新しい溶媒和物からメタ安定な無水物形態であるリトナビル形態IVを単離する簡易な経路を提供します。
2. 使用されたデータや情報:
リトナビルの新しいビス(ジクロロメタン)溶媒和物は、ジクロロメタン溶液からヘキサンを用いて結晶化されました。この溶媒和物は室温で容易に溶媒を失い、既知のメタ安定な無水物形態であるリトナビル形態IVに変化します。この脱溶媒化過程は、6時間にわたって複数のスキャンを使用して粉末X線回折によって監視されました。新しいリトナビル-ビス(ジクロロメタン)溶媒和物とメタ安定なリトナビル形態IVの両方に対して、インデクシングとパウリー適合による単位胞の精密化が行われました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、リトナビルの新しい溶媒和物形態を発見し、それを用いてメタ安定な形態IVをより簡単に単離する方法を提供したことにあります。これにより、リトナビルの形態IVの生産や研究が容易になる可能性があります。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、この新しい溶媒和物のさらなる物性や安定性の詳細な解析、また他の溶剤系での同様の研究を行うことで、リトナビルの他の新しい固体形態の発見や理解を深めることが挙げられます。さらに、形態IVの製薬学的な利点や応用に関する研究も必要です。
title:
Discovery and Characterization of a Transient Bis(dichloromethane) Solvate of Ritonavir: A Pathway to Metastable Form IV
author:
Haley, Bauser, Stephan, Parent, Pamela, Smith, Adrian, Radocea
date:
2024-08-20
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-7hsl9-v2?rft_dat=source%3Ddrss

Fluorogenic Coumarins Activated via Bioorthogonal Reaction
1. 与えられた論文の目的:
この論文は、複雑な環境での容易な検出を可能にする蛍光生体適合試薬の開発を目的としています。特に、リアルタイムイメージングに有用なプローブの開発に焦点を当てており、複数の成分のラベリング研究のための新しい道具を提供することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
開発されたサイクロプロペノン（CpO）スキャフォールドと、それを活性化する生体適合性のあるホスフィンを用いた情報が使用されています。これらの組み合わせは、クマリンを提供し、最適なCpO-ホスフィンペアは最大760倍の蛍光増強と高い量子収率を示し、水環境での安定性も確認されています。
3. 論文の新規性と解決した問題:
従来のツールが同様のメカニズムを利用していたため、多重化アプリケーションには適していませんでしたが、この研究で開発されたCpOスキャフォールドは、独自の反応プロファイルを示すことで、それを克服しています。これにより、複数成分のラベリングが可能になり、複雑な生物学的環境での使用が想定されます。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、さらに多くのCpOスキャフォールドとホスフィンのペアを開発し、その特性を詳細に調べることが挙げられます。また、これらの蛍光試薬の生物学的システムでの応用範囲を広げるための研究も必要です。
title:
Fluorogenic Coumarins Activated via Bioorthogonal Reaction
author:
Jennifer, Prescher, Halley, Lin-Jones, Sharon, Chen, Yeonseong, Seo, Kelly, Pham
date:
2024-08-19
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-fh8j5?rft_dat=source%3Ddrss

Deducing formation routes of oxylipins by quantitative multiple heart-cutting achiral-chiral 2D-LC-MS
1. 目的:
この研究の目的は、オキシリピンの敏感で特異的かつエナンチオ選択的な分析を可能にする方法を開発し、生物学的サンプル中のヒドロキシ脂肪酸およびジヒドロキシ脂肪酸の形成経路を調査することです。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、アキラル-キラル多段ハートカット二次元（2D）-LC-MS/MS法を開発し、45組のエナンチオマーなヒドロキシおよび隣接ジヒドロキシ脂肪酸の分離を1.80分以内に達成しました。また、ヒトのM2様マクロファージにおけるオキシリピンの分析を行い、特定のエナンチオマーの存在を確認しました。
3. 新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、エナンチオ選択的な分析を行うことで、生物学的サンプル中に存在する特定のエナンチオマーのオキシリピンだけでなく、多数の異性体が存在することを明らかにした点です。また、不適切なサンプル保存時に迅速に形成されるこれらの異性体についても報告しています。これにより、ジヒドロキシ脂肪酸がSPMとして報告されるべきかどうかを判断するためには、エナンチオ選択的分析が行われるべきであるという問題を解決しました。
4. 未解決の問題:
将来的には、他の生物学的サンプルや異なる条件下でのオキシリピンの形成経路やその影響をさらに解明する必要があります。また、エナンチオ選択的方法の感度や選択性をさらに向上させることで、より正確な分析が可能になることが期待されます。
title:
Deducing formation routes of oxylipins by quantitative multiple heart-cutting achiral-chiral 2D-LC-MS
author:
Nils Helge, Schebb, Nadja, Kampschulte, Rebecca, Kirchhoff, Ariane, Loewen
date:
2024-08-19
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-tgv9t-v3?rft_dat=source%3Ddrss

The Role of the Organic Moiety in the Diffusion and Transport of Carboxylates into Liposomes
1. 与えられた論文の目的:
この研究は、生理的条件下での脂質膜を通じたカルボキシレートの輸送を理解することを目的としています。これは生物学的膜機能の模倣を可能にし、疎水性カルボキシレートベースの薬剤の吸収を向上させることができます。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、さまざまな脂肪族および芳香族カルボキシレートの拡散と輸送をリポソーム内で分析しました。カルボキシレートのサイズ、形状、カルボキシレート基の数、ヒドロキシル基の存在の影響を評価しました。拡散と輸送のモニタリングには、蛍光分光法（ルシゲニンとHPTSをプローブとして使用）とクロライドイオン選択的電極アッセイ（Cl-ISE）を用いました。
3. 新規性や解決できた問題:
カルボキシレートの構造的多様性が研究を困難にしていましたが、本研究では、有機基を系統的に変化させることにより、明確な傾向が観察されました。特に、芳香族カルボキシレートにおけるヒドロキシル基の存在がアニオン輸送を顕著に向上させることが示されました。これにより、リポソームへのカルボキシレートの内部化プロセスに関する洞察が得られ、他の生物学的に関連する有機アニオンの輸送を理解するための寄与が期待されます。
4. 未解決問題:
カルボキシレートの輸送機構のさらなる詳細な解明が必要です。また、異なる生理的条件下でのカルボキシレートの挙動や、他の膜構造との相互作用についての研究も今後の課題として残されています。
title:
The Role of the Organic Moiety in the Diffusion and Transport of Carboxylates into Liposomes
author:
Hennie, Valkenier, Aaron, Torres-Huerta
date:
2024-08-16
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-pzdb8?rft_dat=source%3Ddrss

QM/MM simulations distinguish insulin-regulated aminopeptidase substrate (oxytocin) and inhibitor (angiotensin IV) and reveal determinants of activity and inhibition
1. 目的:
この研究の主な目的は、インスリン調節性アミノペプチダーゼ（IRAP）の反応メカニズムを探索し、特にオキシトシンとアンジオテンシンIVという二つのペプチドがIRAPによってどのように異なって処理されるかを理解することです。これにより、記憶障害、神経変性疾患、および糖尿病の治療のためのIRAP阻害剤の設計と開発に役立つ情報を提供することを目指しています。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、量子力学/分子力学（QM/MM）分子動力学シミュレーションを用いて、オキシトシンとアンジオテンシンIVのIRAPにおける反応の自由エネルギー風景を探索しました。また、電子構造分析（NBOおよびNCI）を通じて、これらのペプチドの反応性の違いを明らかにしました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、IRAPがオキシトシンを効率的に代謝する一方で、アンジオテンシンIVを効率よく分解しない理由を、分子レベルで詳細に解明した点にあります。具体的には、オキシトシンのN末端ジスルフィドのシグマホールをペプチド窒素の孤立ペアが安定化すること、およびアンジオテンシンIVが触媒Zn2+と強い二座配位を形成することが、反応性の違いを生じさせる原因であることを示しました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、他の自然に存在するニューロペプチドや、IRAPによって認識される他の潜在的な阻害剤に対するこの酵素の反応性をさらに詳細に調査することが挙げられます。また、IRAP阻害剤の設計において、これらの分子動力学的および電子構造的洞察をどのように活用できるかを検討することも重要です。
title:
QM/MM simulations distinguish insulin-regulated aminopeptidase substrate (oxytocin) and inhibitor (angiotensin IV) and reveal determinants of activity and inhibition
author:
Marko, Hanzevacki, Adrian J., Mulholland, Rebecca M., Twidale, Eric J. M., Lang, Will, Gerrard, David W., Wright, Vid, Stojevic
date:
2024-08-16
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-j0r6p?rft_dat=source%3Ddrss

DNA Nanotechnology in Oligonucleotide Drug Delivery Systems: Prospects for Bio-nanorobots in Cancer Treatment
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
与えられた論文は、DNAナノテクノロジー、特にDNA折り紙法を用いて、がん治療における精密医療を実現するためのオリゴヌクレオチド治療薬の配送システムの開発を目的としています。また、DNA計算を利用した新しいタイプのナノマシンやバイオナノロボットの開発にも焦点を当てています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この論文では、DNAのプログラム可能性、多様な分子間相互作用、生物学的モジュールとの互換性などの特性を活用し、DNA折り紙プラットフォームを用いた薬物運搬体の作成や、DNA計算を活用したロジックゲートやデータストレージの研究が行われています。これらの技術を用いて、がん細胞を標的とするオリゴヌクレオチド薬の効果的な配送方法を探求しています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この論文の新規性は、DNA折り紙技術を用いて、高度にカスタマイズ可能で効率的な薬物運搬システムを開発した点にあります。また、DNA計算を応用して、より複雑なナノデバイスやバイオナノロボットを制御する新しい方法を提案しています。これにより、従来の薬物運搬システムにはない、精密な治療が可能になると考えられます。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
未解決の問題としては、DNAナノデバイスの体内での安定性と安全性をさらに向上させる必要があります。また、DNA計算とナノマシンの統合によるバイオナノロボットの実現に向けて、より複雑な計算能力と精密な制御が求められるでしょう。これらの課題を解決することが、次世代のナノテクノロジー治療薬の開発に繋がると考えられます。
title:
DNA Nanotechnology in Oligonucleotide Drug Delivery Systems: Prospects for Bio-nanorobots in Cancer Treatment
author:
HANIYEH, ABDOLLAHZADEH, Tonya, Peeples, Mohammad, Shahcheraghi
date:
2024-08-16
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-b583m?rft_dat=source%3Ddrss

Discovering Covalent Cyclic Peptide Inhibitors of Peptidyl Arginine Deiminase 4 (PADI4) Using mRNA-Display with a Genetically Encoded Electrophilic Warhead
1. 与えられた論文の目的:
与えられた論文では、高い選択性と低い副作用を持つ共有結合型の薬剤を開発することを目的としています。特に、マクロサイクルペプチドと共有結合型ワーヘッドを組み合わせることで、ターゲット分子に高い特異性を持たせつつ、副作用の原因となるオフターゲット反応を最小限に抑える方法を提案しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、弱い電子求性のシステイン反応性フルオロアミジンワーヘッドを含むエンコードされたライブラリを使用し、そのライブラリから共有結合型サイクリックペプチドを直接発見する方法を示しています。また、柔軟な体外翻訳システムを用いてペプチドライブラリにワーヘッドを直接組み込み、共有結合型ターゲット結合体のみを識別するペプチド選択アプローチを組み合わせています。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、共有結合型サイクリックペプチドの直接発見を可能にするエンコードされたライブラリの使用にあります。また、このアプローチにより、特定の酵素、特にペプチジルアルギニンデイミナーゼPADI4（またはPAD4）の強力な共有結合型阻害剤を特定し、その活性部位のシステインでのみ反応することを確認しました。これにより、オフターゲット反応による副作用のリスクを大幅に削減することができます。
4. 未解決の問題:
将来の課題としては、他の関連酵素に対する共有結合型ペプチド阻害剤の発見や、異なる種類のワーヘッドを用いた拡張が挙げられます。これにより、より広範な酵素やターゲットに対応可能な共有結合型薬剤の開発が期待されます。
title:
Discovering Covalent Cyclic Peptide Inhibitors of Peptidyl Arginine Deiminase 4 (PADI4) Using mRNA-Display with a Genetically Encoded Electrophilic Warhead
author:
Louise, Walport, Isabel, Mathiesen, Simone, Kunzelmann, Ewen, Calder
date:
2024-08-16
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-w8nbl?rft_dat=source%3Ddrss

Evaluation of TOCSY mixing for sensitivity-enhancement in solid-state NMR and application of 4D experiments for side-chain assignments of the full-length 30 kDa membrane protein GlpG
1. 与えられた論文の目的:
大型膜タンパク質の固体NMR実験における化学シフトの割り当てが困難であるという問題を解決することを目的としています。特に、1H検出された4Dスペクトルを用いて、合理的な時間枠内でこれらの困難なタンパク質サンプルのデータ取得を可能にし、側鎖の化学シフトを利用して明確な割り当てを行う方法を探求しています。
2. 使用されたデータや情報:
感度が強化されたパルスシーケンスの最近の進歩を基に、13C-13C TOCSYミキシングを利用したトリプル感度強化4D実験の潜在性を探りました。具体的には、30 kDaの膜タンパク質GlpGをE. coliリポソームに埋め込んで行った実験や、シミュレーションを通じて最適な条件を特定しました。これにより、一様な伝達効率を達成し、望ましくないクロストランスファーを最小限に抑えることができました。
3. 新規性と解決した問題:
固体NMRにおいて、側鎖の割り当てを目的としたトリプル感度強化4D実験を可能にする13C-13C TOCSYミキシングの潜在性を初めて探った点が新規性です。このアプローチは、従来の双極子やJ結合ベースの13C-13Cミキシングシーケンスよりも高い感度を実現しました。非一様サンプリングされた4D hCXCANHスペクトルを数日間で高感度で取得することができたという成果もあります。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、さらに多様なタンパク質サンプルに対してこの手法の適用範囲を広げること、さらに感度を向上させるための技術的な改善、実験条件の最適化などが挙げられます。また、より複雑な生物学的システムにおける実用性の検証も重要です。
title:
Evaluation of TOCSY mixing for sensitivity-enhancement in solid-state NMR and application of 4D experiments for side-chain assignments of the full-length 30 kDa membrane protein GlpG
author:
Carl, Öster, Veniamin, Chevelkov, Adam, Lange
date:
2024-08-16
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-f6qmr?rft_dat=source%3Ddrss

Red-Light Photocatalytic Activation Of Pt(IV) Anticancer Prodrugs Using Methylene Blue
1. 目的:
この研究の主な目的は、がん治療薬のプロドラッグを活性化するための触媒ベースのアプローチを探求し、薬剤の放出と局所化を腫瘍組織内で正確に制御することで、全身毒性を減少させることです。特に、光触媒としてのフェノチアジン系染料メチレンブルー（MB+）の役割と、生物学的に関連する電子供与体との組み合わせによる赤色光下でのPt(IV)錯体からPt(II)抗がん剤への変換を促進するメカニズムを明らかにすることを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、スペクトロスコピック技術（NMR、UV-Vis、フラッシュ光解析）と計算方法を組み合わせて、MB+の二重還元形態であるレウコメチレンブルー（LMB）が二つのPt(IV)前駆体の軸配位子の還元除去を引き起こし、対応するPt(II)抗がん剤を生成するプロセスを解明しました。さらに、人間の子宮頸がん細胞株CaSki（HPV-16ゲノムの複数コピーを持つ）と非腫瘍細胞（HaCat）における体外実験を行い、MB+とPt(IV)プロドラッグの共同投与が、特に赤色光曝露下でがん細胞における抗増殖効果を向上させることを示しました。
3. 新規性と解決できた問題:
この研究の新規性は、メチレンブルーを用いた光触媒システムがPt(IV)からPt(II)への変換を効率的に促進し、局所的な薬剤放出を可能にする点にあります。これにより、薬剤の全身への毒性を減少させつつ、がん細胞における治療効果を高めることができるという点で、抗がん剤の配送と活性化の新たな方法を提供します。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、この光触媒システムのさらなる最適化、特に光の波長や照射時間の調整、さらには他のがん種や異なる生物学的環境における効果の検証が必要です。また、長期的な安全性や副作用、治療効果の持続性に関する詳細な研究も求められます。これらの問題に対処することで、より効果的で安全ながん治療法の開発に寄与することができるでしょう。
title:
Red-Light Photocatalytic Activation Of Pt(IV) Anticancer Prodrugs Using Methylene Blue
author:
Luca, Salassa, Ana C., Carrasco, Greta, Bajetto, Stefano , Scoditti, German E., Pieslinger, Francesco , Gambino, Marco , De Andrea, Emilia, Sicilia, Virginia, Martínez-Martínez, Valentina , Dell’Oste
date:
2024-08-16
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-ljqrl-v2?rft_dat=source%3Ddrss

Functionalization of Pt(IV)–Ammines Enables Site-Directed Covalent Modification of mRNA
1. 目的:
本研究の主な目的は、特定のmRNA配列を標的とするための新しい化学ツールキットを開発することです。これは、mRNA分子を標的とする困難さに対処し、酵素に依存しない方法でmRNAの共有結合構造を変更する能力を持つフレームワークを提供することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
本研究では、プラチナの反応性とASO（Antisense Oligonucleotides）の配列特異性を組み合わせたPt(IV)-ASO戦略を採用しました。さらに、Pt(IV)アンミン機能化戦略によって、カルボン酸を直接Ptコアに結合させることが可能になりました。21-mer RNAおよび全長mRNAに対する反応性を示し、電気泳動移動度シフトアッセイ、MALDI-TOF MS、温度依存解離アッセイ、RT-qPCRなどの技術を用いて、共有結合で修飾された生成物を特徴づけました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、酵素を使用せずに特定のmRNA配列を共有結合で修飾する能力を持つPt(IV)-ASO戦略の開発にあります。これにより、ASOの応用、設計、および配送における既存の制約を克服しました。特に、RNAとの競合アッセイでサブナノモルIC50値を持つPt(IV)-PMO構造体の最適化に成功しました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、このPt(IV)-ASOプラットフォームのさらなる最適化が必要です。特に、生体内での安全性、効率、および配送メカニズムの改善が求められます。また、さまざまなタイプのRNAや他の核酸に対する応用可能性を広げるための研究も必要です。
title:
Functionalization of Pt(IV)–Ammines Enables Site-Directed Covalent Modification of mRNA
author:
Bradley L., Pentelute, Edward, Miller, Andrei, Loas, Charlotte E., Farquhar, Jacob, Rodriguez
date:
2024-08-16
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-hvfgp?rft_dat=source%3Ddrss