Recent BioRxiv: August 09, 2024

2024年8月10日 00:40

A variant centric analysis of allele sharing in dogs and wolves
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、犬類の遺伝学と進化に関するモデルシステムとしての重要性を探ることです。具体的には、狼、村の犬、品種犬のグループ間での遺伝的変異の共有を評価することに焦点を当てています。これにより、犬の歴史が遺伝的変異の配分にどのように影響を与えるかを示すことができます。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、最新のシークエンシング技術を利用して作成された犬の遺伝的変異の大規模データベースが使用されました。また、GeoVarというアプローチが用いられており、これは元々人間の集団間での単一核苷酸多型（SNP）の共有を研究するために開発された方法です。
3. 新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、GeoVarアプローチを犬の遺伝的変異の分析に応用した点にあります。これにより、狼、村の犬、品種犬の間での遺伝的変異の共有についての洞察が得られ、犬の品種間での遺伝的差異のほぼ半分がすべての系統で共通のサイトによるものであることが明らかになりました。これは、犬の遺伝的多様性の管理と保存に役立つ重要な情報を提供します。
4. 未解決の問題:
将来的には、さらに多くの犬のグループを含めた遺伝的変異のより広範な分析が必要です。また、遺伝的変異が犬の行動や健康にどのように影響を与えるかを明らかにするための研究も重要です。これにより、犬種の選択や繁殖計画における遺伝的情報の利用がさらに進むことが期待されます。
title:
A variant centric analysis of allele sharing in dogs and wolves
creator:
Funk, M. W., Kidd, J. M.
date:
2024-08-08
link:
http://biorxiv.org/cgi/content/short/2024.08.08.607131v1

Cspg4 sculpts oligodendrocyte precursor cell morphology
1. 目的:
本研究の目的は、中枢神経系（CNS）の発達中における細胞外マトリックス（ECM）の堆積とコンドロイチン硫酸プロテオグリカン（CSPG）の局在の時空間ダイナミクスを調査し、特にオリゴデンドロサイト系列細胞（OLC）の発達と髄化との関係を明らかにすることです。
2. 使用されたデータや情報:
この研究ではゼブラフィッシュをモデルシステムとして使用し、ECM成分、特にCSPGがOLCの発達と髄化に一致して特有の時空間パターンで発現されることを示しました。また、cspg4機能が欠如しているゼブラフィッシュでは、正常な数のOLCが生成され、適切な分化が見られたものの、OPCの形態に異常が観察されました。しかし、成熟したオリゴデンドロサイトによって生成される髄鞘の数と長さには影響がなかったことから、Cspg4がOPCの形態形成を調節することが示されました。
3. 新規性と解決できた問題:
この研究の新規性は、ゼブラフィッシュを用いてECM成分とCSPGの時空間的発現パターンを詳細に調査し、これがOLCの発達と髄化とどのように関連しているかを明らかにした点にあります。特に、Cspg4がOPCの形態形成に必要であることを示し、ECMが神経発達において重要な役割を果たすことを支持しました。
4. 未解決の問題:
本研究では、CSPGの具体的な役割や、OPC形態異常が髄化プロセスにどのように影響するかについては完全には解明されていません。将来的には、これらのメカニズムをさらに詳細に解析することが必要です。また、他のECM成分がOLCの発達にどのように関与しているかもさらなる研究の対象となります。
title:
Cspg4 sculpts oligodendrocyte precursor cell morphology
creator:
Bromley-Coolidge, S., Iruegas, D., Appel, B.
date:
2024-08-08
link:
http://biorxiv.org/cgi/content/short/2024.08.08.607226v1

Reduced gene dosage of the psychiatric risk gene Cacna1c is associated with impairments in hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity in rats
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この研究の目的は、CACNA1C遺伝子の表現の変動が精神疾患、特に統合失調症、双極性障害、および大うつ病とどのように関連しているかを明らかにすることです。CACNA1C遺伝子の用量が減少したラットを用いて、その生物学的経路を探求し、HPA軸の機能にどのように影響を与えるかを調査しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、CACNA1C遺伝子の用量が減少したラットを用いて実験を行い、これらのラットの末梢におけるコルチコステロンの基礎レベルの増加や、海馬と視床下部におけるNr3c1遺伝子の発現の減少を測定しました。また、Nr3c1のエクソン17のエピジェネティックな修飾の変化や、ヒストン修飾マーカーH3K4me3およびH3K27acとの相互作用の減少についても調査しました。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、CACNA1C遺伝子の用量変動がHPA軸の機能にどのように影響を及ぼすかを明らかにした点にあります。特に、CACNA1C遺伝子の用量が減少することでNr3c1の発現が海馬と視床下部で減少し、その結果、HPA軸の活性が変化することを示しました。これは、ストレスに関連した精神疾患のリスク増加に寄与する可能性のある機構を提供します。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
未解決の問題としては、CACNA1C遺伝子の変動が具体的にどのような分子生物学的経路を介してHPA軸に影響を与えるのかの詳細なメカニズムの解明が挙げられます。また、これらの生物学的変化がどのようにして具体的な精神疾患の症状につながるのかを明らかにすることも重要です。さらには、これらの知見を基にした新たな治療法の開発も求められています。
title:
Reduced gene dosage of the psychiatric risk gene Cacna1c is associated with impairments in hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity in rats
creator:
Moon, A., Mawson, E., Gasalla Canto, P., Wilkinson, L., Dwyer, D., Thomas, K. L., Hall, J.
date:
2024-08-08
link:
http://biorxiv.org/cgi/content/short/2024.08.08.607145v1

Deletion of endocannabinoid synthesizing enzyme DAGLα from cerebellar Purkinje cells decreases social preference and elevates anxiety
1. 目的:
この研究の主な目的は、小脳のプルキンエ細胞（PC）からエンドカンナビノイド（eCB）合成酵素であるダイアシルグリセロールリパーゼアルファ（Dagl）を選択的に削除することによって、モーター行動と社会行動にどのような影響が出るかを調べることです。また、この変更が興奮性および抑制性シナプスの短期的なシナプス可塑性やプルキンエ細胞の活動にどのように影響するかを解析し、eCBシグナリングが社会行動に及ぼす影響を明らかにすることも目的としています。
2. 使用データ・情報:
この研究では、マウスの小脳プルキンエ細胞からDaglを選択的に削除し、その結果としてモーター行動や社会行動にどのような変化が生じるかを観察しました。また、シナプス可塑性の変化を評価するために、興奮性および抑制性シナプスでの短期的なシナプス可塑性を測定し、社会探索中のプルキンエ細胞の活動を調査することで、具体的な神経基盤を探求しました。
3. 新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、小脳特有のeCBシグナリングが社会行動に及ぼす影響を明らかにした点にあります。これまでの研究では、eCBシグナリングが行動調節や学習に重要であることは知られていましたが、特に小脳におけるその役割に焦点を当てた研究は限られていました。この研究により、eCBシグナリングがシナプス可塑性とプルキンエ細胞の活動を調節することが明らかになり、これが社会行動の調節に寄与している可能性が示唆されました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、eCBシグナリングが他の神経回路や行動にどのように影響を与えるかをさらに詳細に調べる必要があります。また、eCBシグナリングの異常がどのように神経発達障害に関与しているかを解明するための研究も重要です。さらに、eCBシグナリングを標的とした新たな治療法の開発も、重要な未解決問題として残されています。
title:
Deletion of endocannabinoid synthesizing enzyme DAGLα from cerebellar Purkinje cells decreases social preference and elevates anxiety
creator:
Smith, G., McCoy, K., Viana Di Prisco, G., Kuklish, A., Grant, E., Bhat, M., Atwood, B., Mackie, K., Kalinovsky, A.
date:
2024-08-08
link:
http://biorxiv.org/cgi/content/short/2024.08.08.607068v1

Learning sequence-based regulatory dynamics in single-cell genomics
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
与えられた論文は、muBindというPyTorchフレームワークを提示し、これを用いてシーケンス特徴とサンプル間の相互作用に基づいてゲノムカウントを正確に予測することを目的としています。このフレームワークは、細胞遷移の解釈性を向上させるために学習可能な重みを組み合わせて使用します。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、発達中の単一細胞ATACおよびscRNA-seqデータセットを使用しました。これらのデータセットを利用して、シーケンスモチーフとグラフ相互作用の寄与を検証し、細胞遷移イベントを説明する転写調節因子の発見についての洞察を得ています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、muBindフレームワークがシーケンス特徴とサンプル間の相互作用を組み合わせることで、細胞遷移のより良い解釈を可能にする点にあります。また、RNAベースの速度グラフと組み合わせることで、細胞遷移イベントを説明する転写調節因子の発見が大幅に改善されるという点も新規性があります。これにより、クロマチンとの擬時間関連や、直交するTF-遺伝子発現のリードアウト、およびそのような調節因子の生物学的知識に基づく洞察がサポートされます。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
muBindは細胞遷移の理解を深めるための有効なツールですが、さらに詳細な調節モチーフやその相互作用のダイナミクスを解明するための研究が必要です。また、異なる細胞タイプや条件下でのフレームワークの適用性や精度を検証することも重要な未解決問題です。これにより、より広範な生物学的コンテキストでの遺伝子調節ネットワークのダイナミクスを理解する上での洞察が得られるでしょう。
title:
Learning sequence-based regulatory dynamics in single-cell genomics
creator:
Ibarra, I. L., Schneeberger, J., Erdogan, E., Redl, L., Martens, L., Klein, D., Aliee, H., Theis, F. J.
date:
2024-08-08
link:
http://biorxiv.org/cgi/content/short/2024.08.07.605876v1

RoAM: computational reconstruction of ancient methylomes and identification of differentially methylated regions
1. 与えられた論文の目的:
この論文では、古代のDNA配列からDNAメチル化パターンを再構築する計算手法について説明しており、それによって現代人における適応がどのように進化してきたかを解明することを目的としています。具体的には、新バージョンのRoAM（Reconstruction of Ancient Methylation）ツールを紹介し、古代のメチルオームを再構築し、古代集団間で異なるメチル化領域を特定することができます。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、バルカン半島の新石器時代革命前後のサンプルを用いて、古代のメチル化パターンを比較しました。これにより、糖代謝の調節に関連する遺伝子との関連が示された異なるメチル化領域が特定されました。また、インスリン分泌の重要な調節因子であるPTPRN2遺伝子の過剰発現の証拠も提供されています。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、RoAMツールを用いて、古代人のDNAメチル化パターンを再構築し、特定の遺伝子領域のメチル化の変化を特定することにあります。これにより、新石器時代の食生活の変化に伴う代謝適応を示す遺伝子、EIF2AK4やSLC2A5のメチル化変化も観察されました。これは、古代の人々の遺伝的調節の進化を理解する上で重要な洞察を提供します。
4. 未解決問題:
将来的には、さらに多くの古代サンプルを解析することで、より広範囲の時代や地域にわたるメチル化の進化のパターンを明らかにする必要があります。また、特定されたメチル化変化が具体的にどのような生理的または発達的プロセスに影響を与えるのかを詳細に解析することも重要な課題です。
title:
RoAM: computational reconstruction of ancient methylomes and identification of differentially methylated regions
creator:
Mathov, Y., Rosen, N., Leibson, C., Meshorer, E., Yakir, B., Carmel, L.
date:
2024-08-08
link:
http://biorxiv.org/cgi/content/short/2024.08.08.607143v1

Astrocyte Regulation of Synaptic Plasticity Balances Robustness and Flexibility of Cell Assemblies
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この研究の目的は、細胞アセンブリの形成における長期的な可塑性だけでなく、アストロサイトや短期的な可塑性（STP）などの他の要因がどのように影響を与えるかを理解することです。特に、海馬CA3領域を模倣した再帰的ネットワークモデルを用いて、細胞アセンブリのダイナミクスを調査しました。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、再帰的接続が対称的なスパイクタイミング依存性可塑性（STDP）に従うネットワークモデルを使用しました。このモデルでは、ニューロトランスミッターの放出可能量に依存するかどうかで重みの変化が異なります。また、アストロサイトのNMDA受容体の効果を、STPにおけるニューロトランスミッター放出確率の分布の広がりを操作することで暗黙的にモデル化しました。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究は、STPとSTDPの相互作用が記憶形成においてどのように計算上の利点をもたらすかを明らかにしました。特に、STP依存のSTDPでは細胞アセンブリがより小さく、外部刺激に対してより反応的であり、ネットワークの記憶容量を向上させ、柔軟なネットワーク再構築を可能にします。さらに、アストロサイトがSTP依存のSTDPを調節することで、既存のアセンブリ構造を破壊することなく、刺激駆動型の神経ネットワークの再編成を促進します。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
アストロサイトが細胞アセンブリのダイナミクスにどのように具体的に影響を与えるかの詳細なメカニズムの解明が必要です。また、異なる脳領域や異なる種類の神経細胞でのSTPとSTDPの相互作用のさらなる研究も求められています。これにより、より広範な神経科学的論文での役割と機能が明らかになるでしょう。
title:
Astrocyte Regulation of Synaptic Plasticity Balances Robustness and Flexibility of Cell Assemblies
creator:
Koshkin, R., Fukai, T.
date:
2024-08-08
link:
http://biorxiv.org/cgi/content/short/2024.08.08.607120v1

Histone variant H3.3 mediates cGAS-STING pathway activation via telomere deprotection
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この研究の主な目的は、ヒストン変異体H3.3の発現がテロメアの保護と維持にどのように関与しているかを理解することです。また、ATRX, DAXX, HIRA, ASF1といったタンパク質がH3.3のテロメアへの沈着を制御するメカニズムを明らかにし、これらのタンパク質の変異ががんの発生にどのように関与しているかを調査することも目的としています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、TRF2のドミナントネガティブ変異体TRF2{Delta}B{Delta}Mの発現によって引き起こされる一連のイベントを特定し、それがH3.3の発現によってどのように制御されるかを調べました。具体的には、テロメアでの損傷焦点の形成、テロメア間融合、マイクロ核形成、そしてcGAS-STING媒介の細胞内免疫応答の活性化などの現象が観察されました。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、H3.3のテロメアへの沈着がATRX, DAXX, HIRA, ASF1によって制御されていることを明らかにした点にあります。また、H3.3の発現がテロメアの損傷応答、テロメア間の融合、マイクロ核の形成、そしてcGAS-STING媒介の細胞内免疫応答の活性化を制御していることを示しました。これにより、テロメアの保護機構とがんの発生におけるH3.3の役割が新たに理解されました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
未解決の問題としては、具体的な分子メカニズムがどのようにしてH3.3のテロメアへの沈着を制御しているのか、また、これらのタンパク質の変異ががんのどの種類においてどのように作用しているのかをさらに詳細に解析する必要があります。さらに、cGAS-STING経路の活性化が細胞の老化やがん抑制にどのように寄与しているのかを明らかにすることも重要です。
title:
Histone variant H3.3 mediates cGAS-STING pathway activation via telomere deprotection
creator:
Huang, C.-M., Chen, L.-Y.
date:
2024-08-08
link:
http://biorxiv.org/cgi/content/short/2024.08.07.606966v1

Phlorotannin rich Ascophyllum nodosum seaweed extract inhibits influenza infection
1. 目的:
この研究は、アスコフィラム・ノドスムから分離された濃縮海藻エキス（ESE）の抗ウイルス活性を評価し、インフルエンザウイルス（IAV）H1N1およびH3N2サブタイプに対するその効果を明らかにすることを目的としています。さらに、ESEの作用機序を解明し、治療薬としての可能性を探ることも目的に含まれています。
2. 使用されたデータ・情報:
この研究では、プラーク減少アッセイを用いてESEの抗ウイルス活性をスクリーニングしました。作用機序を特定するために、添加時期アッセイとFACS分析が使用されました。さらに、ESEの治療効果を評価するために、空気液界面で分化したヒト気管支上皮細胞と、IAVに感染したマウスモデルが用いられました。
3. 新規性と解決した問題:
ESEはウイルス粒子と直接作用し、ウイルスの細胞への結合を防ぐことが示されました。また、細胞への結合後に治療を行った場合、インフルエンザのライフサイクルの初期段階および後期段階も抑制することがわかりました。この抑制効果は、ウイルスの内部化および子ウイルスの放出を防ぐことにより、ニューラミニダーゼ活性を標的とすることで達成されます。これらの発見は、ESEがインフルエンザ感染症の治疗において広範な抗ウイルス剤としての有望な候補であることを示しています。
4. 未解決の問題:
ESEの安全性および有効性に関するさらなる詳細な臨床試験が必要です。また、ESEが他のインフルエンザサブタイプや他のウイルスに対しても同様の抗ウイルス効果を持つかどうかを調査すること、そして、ESEの作用機序をさらに詳細に理解するための研究が求められます。
title:
Phlorotannin rich Ascophyllum nodosum seaweed extract inhibits influenza infection
creator:
Mega, D. F., Sharma, P., Kipar, A., Hetzel, U., Bramwell, C., Meritt, A., Wright, S., Plummer, C., Urbanowicz, R. A., Stewart, J. P.
date:
2024-08-08
link:
http://biorxiv.org/cgi/content/short/2024.08.08.606782v1

Plasmid-chromosome transcriptional crosstalk in multidrug resistant clinical enterobacteria
1. 目的:
この研究は、世界的に広がっているカルバペネム耐性プラスミドpOXA-48と多剤耐性臨床エンテロバクターのコレクションとの間の相互作用を特徴づけることを目的としています。特に、プラスミドの獲得が細菌宿主の生理的変化を引き起こし、それが細菌-プラスミド関連の臨床的成功を決定する潜在的なフィットネスコストにどのように影響するかを理解することが目的です。
2. 使用データ・情報:
この研究では、トランスクリプトームアプローチを使用しています。具体的には、遺伝子工学、トランスクリプトーム解析、CRISPRi遺伝子サイレンシングを組み合わせて、プラスミドと染色体間の相互作用を解明しています。また、pOXA-48が引き起こす遺伝子発現の変化を評価し、特定のクロモソームオペロンのオーバーエクスプレッションに焦点を当てています。
3. 新規性・解決した問題:
この研究の新規性は、pOXA-48が持つLysRレギュレーターがプラスミド-染色体間のクロストークを担っていることを明らかにした点にあります。また、特定のクロモソームオペロンのオーバーエクスプレッションが、pOXA-48を持つK. pneumoniae臨床株のフィットネスに利益をもたらすことを示し、このクロストークが臨床設定でのカルバペネム耐性の普及を促進する可能性があることを示しました。
4. 未解決問題:
将来の研究では、他の耐性プラスミドと異なる種の細菌との間で同様のプラスミド-染色体間の相互作用が存在するかどうかを調査する必要があります。また、このクロストークが環境や他の臨床環境でどのように機能するかを理解するためのさらなる研究が必要です。
title:
Plasmid-chromosome transcriptional crosstalk in multidrug resistant clinical enterobacteria
creator:
Toribio-Celestino, L., Calvo-Villamanan, A., Herencias, C., Alonso-del Valle, A., Sastre-Dominguez, J., Quesada, S., Mazel, D., Rocha, E. P. C., Fernandez-Calvet, A., San Millan, A.
date:
2024-08-08
link:
http://biorxiv.org/cgi/content/short/2024.08.08.607126v1

Rapid Nanopore cloud-based monitoring and analysis of commercial aquaculture microbiomes
1. 与えられた論文の目的:
この研究は、商業養殖施設の生物学的監視を目的としています。具体的には、迅速性、特異性、感度を重視した未指向性の監視を行い、養殖管理と持続可能性を向上させることを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、オックスフォード・ナノポア・テクノロジーズのMinIONシーケンサーを使用し、最適化された迅速シーケンシングプロトコルを用いて、施設スタッフによる現地での操作を可能にしました。3回のサンプリング努力により、13回のシーケンシングが行われ、養殖システムコンポーネント全体で代表的な微生物群集のベースラインが24時間以内に明らかにされました。
3. 新規性及び解決された問題:
この研究の新規性は、迅速なナノポアシーケンシング、クラウドベースの監視と分析を用いて養殖微生物群集を監視する方法です。特に、窒素関連生物を迅速に監視・分析することが可能であり、同日中の水質管理や感染イベントの検出に不可欠です。また、メタゲノムサンプルの純度と偽陽性の問題に対処し、将来の改良と応用に向けた洞察を提供しました。
4. 未解決の問題:
この研究では、メタゲノミクスのサンプル純度と偽陽性の問題に対する解決策を提案していますが、これらの問題の完全な解決にはさらなる研究が必要です。また、迅速シーケンシング技術のさらなる改良や、養殖システムにおける生産性の最適化、病気の発生の軽減など、持続可能な養殖管理のための応用可能性を広げるための研究が求められています。
title:
Rapid Nanopore cloud-based monitoring and analysis of commercial aquaculture microbiomes
creator:
Strutt, J. P. B., Bessarab, I., Goh, J. Y. M., Marican, H., Summers, S.
date:
2024-08-08
link:
http://biorxiv.org/cgi/content/short/2024.08.07.607111v1

Development of a MicH-specific immunoassay for MIC detection and diagnosis
1. 目的:
この研究の主な目的は、微生物による腐食（MIC）を引き起こすメタン生成古細菌の特定のバイオマーカーであるMicHタンパク質を検出するための特異的かつ感度の高い免疫測定法を開発することです。これにより、産業界でのMICの検出と監視が向上し、現場での迅速な検査の道が開かれることを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、再組み換えMicHタンパク質を用いて、ウェスタンブロット免疫測定でのMicHタンパク質の検出限界を特定しました。また、micH遺伝子が陽性のMethanobacterium sp. strain IM1とmicH遺伝子が陰性のMethanococcus maripaludis S2の培養物においてMicHタンパク質の存在を検証しました。さらに、さまざまな腐食率を示す10種類の油田富栄養化培養物についても検査を行い、メタン生成古細菌の活動とMICの関連を調査しました。
3. 新規性と解決できた問題:
この研究の新規性は、MICを引き起こす特定のメタン生成古細菌のバイオマーカーであるMicHタンパク質を特異的かつ感度高く検出する免疫測定法の開発にあります。これまでの技術では現場での正確な検出や診断が困難であったため、この免疫測定法は、腐食性と非腐食性のメタン生成微生物群を区別し、MICの監視と検出を改善する手段を提供します。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、この免疫測定法をさらに現場で容易に使用できる形式にするための技術開発が必要です。また、他の種類のメタン生成古細菌や他の腐食関連微生物に対するバイオマーカーの同定とそれらを検出するための免疫測定法の開発も重要です。これにより、より広範なMICの原因となる微生物を効率的に検出し、管理することが可能になります。
title:
Development of a MicH-specific immunoassay for MIC detection and diagnosis
creator:
Lahme, S., Mantilla Aguas, J.
date:
2024-08-08
link:
http://biorxiv.org/cgi/content/short/2024.08.08.607177v1

Insights into the role of dopamine in rhizosphere microbiome assembly
1. 目的:
この研究の目的は、ドーパミンが植物の根から分泌される根外代謝物としてどのように植物の微生物群集体と相互作用するかを調査することです。特に、ドーパミンが根圏微生物群集体の組成にどのように影響を与えるかを明らかにすることが目指されています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、異なるBrachypodium distachyon系統の根からの排泄物におけるドーパミンの自然変異を観察しました。また、10系統の自然B. distachyon系統に16種の細菌合成コミュニティ（SynCom）を接種し、代謝物と16S rRNAシーケンシングデータを収集し、関連分析を行いました。さらに、ドーパミンがこれらの細菌の成長に与える影響を体外での成長研究を通じて調査しました。
3. 新規性と解決できた問題:
この研究の新規性は、植物由来のドーパミンが根圏微生物群集体に選択的な影響を与えることを示した点にあります。具体的には、ドーパミンのレベルが特定の細菌群の豊富さと有意な関連があること、及びドーパミンがこれらの細菌の成長に有意な効果を持つことが確認されました。これにより、微生物群集体の管理において、ドーパミンが重要な役割を果たす可能性が示唆されました。
4. 未解決の問題:
将来的には、どのようにしてドーパミンがこれらの微生物群集体に影響を及ぼしているのかのメカニズムを詳細に解明する必要があります。また、ドーパミン以外の他の根外代謝物が微生物群集体にどのような影響を与えるかを調査することも重要です。さらに、異なる植物種や環境条件下でのドーパミンの役割を調査することも、この研究分野の理解を深めるために必要です。
title:
Insights into the role of dopamine in rhizosphere microbiome assembly
creator:
Ding, Y., Vogel, H. K., Zhai, Y., Carlson, H. K., Andeer, P. F., Novak, V., Kim, N., Bowen, B. P., Golini, A. N., Kosina, S. M., Coleman-Derr, D., Vogel, J. P., Northen, T. R.
date:
2024-08-08
link:
http://biorxiv.org/cgi/content/short/2024.08.07.607067v1

Composite impact of genome-wide APOBEC mutations and HLA haplotype on cancer immunogenicity has a sex-biased survival impact
1. 目的:
この研究は、APOBEC3AおよびAPOBEC3Bというゲノム変異酵素が、腫瘍の進化や薬剤耐性にどのように影響を与えるかを調査し、これらの酵素によって引き起こされる変異がヒトの免疫ペプチドームの免疫原性にどのように影響を与えるかを評価することを目的としています。さらに、HLAクラスIアレルの多様性を考慮に入れ、個々のHLAハプロタイプがAPOBEC3による変異に対してどのように反応するかを理解し、それが腫瘍の予後にどのように関連しているかを明らかにすることを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、数十億にも及ぶAPOBEC3による変異を評価し、これらの変異がペプチド:MHCおよびT細胞受容体の結合にどのように影響を与えるかを分析しました。全ヒト免疫ペプチドーム（すべての可能な8-11メルペプチド）に対する免疫原性の変化を評価するために、HLAクラスIアレルによって制限されるペプチドに焦点を当てました。また、HLAアレルを、APOBEC3AまたはAPOBEC3Bによる変異によってその制限された免疫ペプチドームの免疫原性がどの程度失われたり得たりするかに基づいてランク付けしました。
3. 新規性および解決された問題:
この研究の新規性は、APOBEC3A/B誘発変異がヒト免疫ペプチドームの免疫原性に与える影響を全ゲノム規模で初めて包括的に分析した点にあります。また、HLAハプロタイプがAPOBEC3変異腫瘍の予後の予測因子であることを明らかにし、特定のHLAアレルが免疫原性を増強する変異によりどのように影響を受けるかを明らかにしました。これにより、個々の患者の治療応答や予後をより正確に予測する可能性が開かれました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、APOBEC3による変異が特定のがんタイプや個々の患者においてどのように異なる影響を与えるかをさらに詳細に理解する必要があります。また、これらの知見を臨床現場でどのように応用できるかについても、さらなる研究が必要です。具体的な治療戦略やワクチン開発への応用についても、今後の研究で探求されるべき重要な領域です。
title:
Composite impact of genome-wide APOBEC mutations and HLA haplotype on cancer immunogenicity has a sex-biased survival impact
creator:
Larijani, M., Borzooee, F., Heravi-Moussavi, A.
date:
2024-08-08
link:
http://biorxiv.org/cgi/content/short/2024.08.07.607038v1

A Versatile Antibody Capture System that Drives Precise In Vivo Delivery of mRNA loaded Lipid Nanoparticles and Enhances Gene Expression
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
与えられた論文の主な目的は、mRNA療法を現在のワクチンとしての使用からさらに進めるために、mRNAの効率的かつ正確な配送を実現することです。具体的には、リポソームナノ粒子（LNP）を用いて、特定の細胞へのmRNAの標的配送を可能にする新しい方法を提案しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、従来の抗体機能化技術と比較して、最適な方向に配向された抗FcナノボディをLNP表面に使用することで、抗体を改変することなく、簡単にキャプチャする方法を用いました。その結果、非標的LNPよりも1000倍以上、従来の抗体機能化技術よりも8倍以上高いタンパク質発現レベルを達成しました。また、このLNPは、T細胞への高効率なin vivo標的化を示し、他の免疫細胞への配送は最小限であることが確認されました。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、抗体を改変することなく、また複雑な精製プロセスを必要とせずに、LNPに抗体を最適な方向でキャプチャする方法を開発した点にあります。これにより、抗体の親和性が低下することなく、標的細胞へのmRNAの配送効率を大幅に向上させることができました。また、非特異的な細胞摂取とオフターゲット配送の問題を解決し、標的細胞に対してより高い配送効率を実現しました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
未解決の問題としては、この技術が他の種類の細胞や病状に対しても同様に効果的であるかの検証、さらには様々な種類の抗体との互換性についての研究が必要です。また、実際の臨床応用に向けての安全性や長期的な効果に関する詳細な評価も必要とされます。
title:
A Versatile Antibody Capture System that Drives Precise In Vivo Delivery of mRNA loaded Lipid Nanoparticles and Enhances Gene Expression
creator:
Chen, M., Yuen, D., McLeod, V. M., Yong, K. W., Smyth, C. H., Rossi Herling, B., Payne, T., Fabb, S., Belousoff, M. J., Algarni, A., Sexton, P. M., Porter, C. J. H., Pouton, C. W., Johnston, A. P. R.
date:
2024-08-08
link:
http://biorxiv.org/cgi/content/short/2024.08.07.607101v1

Dynamics and Evolutionary Conservation of B Complex Protein Recruitment During Spliceosome Activation
1. 目的:
この研究の主な目的は、スプライソソームの組み立てと触媒部位の形成（活性化と呼ばれる）において重要な役割を果たすB複合体特異的タンパク質（Prp38、Snu23、Spp381）のリクルートメントメカニズムを明らかにすることです。また、これらのタンパク質の動態をリアルタイムで観察することにより、スプライシング過程におけるこれらのタンパク質の挙動を理解することも目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、Colocalization Single Molecule Spectroscopy（CoSMoS）という手法を用いて、Prp38、Snu23、Spp381の動態をスプライシング過程でリアルタイムに観察しました。この手法により、これらのタンパク質がスプライソソームに同時に結合し、解離する様子を直接観察することができます。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、BCP（B Complex Protein）サブコンプレックスとしてのPrp38、Snu23、Spp381の複合体を特定し、そのリクルートメント経路がS. cerevisiae（酵母）とヒトで保存されていることを明らかにした点にあります。また、ATP濃度が低い条件下でのBCPのtri-snRNPへの事前結合が非生産的な複合体の形成につながる可能性があり、この知見はスプライシングの調節機構を理解する上で重要です。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、BCPが形成する非生産的な複合体がスプライシングにどのように影響を与えるのかを詳細に解析すること、また、他のスプライソソームコンポーネントとの相互作用による調節機構の解明が挙げられます。これらの研究により、スプライシング過程のより詳細な理解が進むことが期待されます。
title:
Dynamics and Evolutionary Conservation of B Complex Protein Recruitment During Spliceosome Activation
creator:
Fu, X., Hoskins, A. A.
date:
2024-08-08
link:
http://biorxiv.org/cgi/content/short/2024.08.08.606642v1

Mechanism of ASF1 Inhibition by CDAN1
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、CDAN1複合体の生化学的および構造的解析を行い、CDAN1がASF1A/Bのシャペロン機能をどのように抑制するかを明らかにすることです。CDAN1は先天性赤芽球発育不良性貧血タイプI（CDA-I）と関連しており、その機能は未だに明確ではありません。この研究によって、CDAN1の機能や相互作用についての理解を深めることが目指されています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、CDAN1複合体の単粒子凍結電子顕微鏡（cryo-EM）構造を解析し、CDAN1がASF1とどのように相互作用するかを特定しました。具体的には、CDAN1がASF1A/Bとどのように結合し、そのシャペロン機能をどのように抑制するかを明らかにするために、CDAN1のBドメインやヒストンH3を模倣するヘリックスなどの構造的特徴が詳細に分析されました。
3. 新規性や解決された問題:
この研究の新規性は、CDAN1とASF1A/Bの相互作用機構を構造レベルで初めて明らかにした点にあります。CDAN1がASF1のシャペロン機能をどのように抑制するかの分子レベルでの理解を提供し、CDAN1が二量体を形成し、複数のASF1A/Bと組み合わせて細胞質複合体を形成することも確認されました。これにより、CDAN1の生物学的機能について新たな洞察が得られました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、CDAN1-ASF1複合体が細胞内でどのような生物学的プロセスに関与しているのか、また、CDAN1の他の潜在的な相互作用パートナーとの関係を解明することが挙げられます。さらに、CDAN1と関連疾患の具体的なメカニズムを明らかにするための詳細な研究が必要です。
title:
Mechanism of ASF1 Inhibition by CDAN1
creator:
Sedor, S. F., Shao, S.
date:
2024-08-08
link:
http://biorxiv.org/cgi/content/short/2024.08.08.607204v1

CD38 mediates nicotinamide mononucleotide (NMN) base exchange to yield nicotinic acid mononucleotide (NaMN)
1. 目的:
この研究の主な目的は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN）がNAD+へと直接組み込まれるとされる従来のサルベージ／リサイクル経路において、予想外の代謝経路が存在することを明らかにすることです。具体的には、NMNがどのようにしてプレイス・ハンドラー／デノボ経路の中間体であるニコチン酸モノヌクレオチド（NaMN）やニコチン酸アデニンジヌクレオチド（NaAD）へと変換されるのかを解明することが目的です。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、細胞表面酵素CD38がNMNに対して基底交換反応を媒介することを示すデータが用いられています。また、体内での小分子によるCD38の阻害が、NMNによるNaMNおよびNaADの増加を阻止することも示されています。これらのデータは、実験的な証拠として使用され、NMNの代謝経路とその調節メカニズムを解析するために重要な情報を提供しています。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、従来は交差しないとされていた哺乳類のNAD+生合成におけるサルベージ経路とプレイス・ハンドラー／デノボ経路が、実際にはCD38による基底交換反応を介して中間体を交換することができるという点にあります。この発見は、NAD+の生合成における新たな調節機構を提供し、従来の理解を大きく変えるものです。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、他の酵素がNMNやNaMNの代謝にどのように関与しているのか、また、これらの代謝経路が生理的および病理的な状況でどのように機能するのかを明らかにすることが挙げられます。さらに、CD38の阻害が具体的にどのような生物学的影響をもたらすのかを詳細に調べることも重要です。これらの問題の解明は、疾患治療における新たなターゲットの発見や、健康維持に対する新しいアプローチの開発に寄与する可能性があります。
title:
CD38 mediates nicotinamide mononucleotide (NMN) base exchange to yield nicotinic acid mononucleotide (NaMN)
creator:
Madawala, R., Banks, J. L., Hancock, S. E., Quek, L.-E., Turner, N., Wu, L. E.
date:
2024-08-08
link:
http://biorxiv.org/cgi/content/short/2024.08.08.607247v1

Structural basis of human 20S proteasome biogenesis
1. 与えられた論文の目的:
この研究の目的は、細胞の代謝要求の増加に対応し、細胞毒性タンパク質の蓄積を防ぐために新しいプロテアソームがどのように生成されるかを理解することです。具体的には、プロテアソームの20Sコア複合体の形成に関与する5つのシャペロン（PAC1-4およびPOMP）の機能と、これらのシャペロンがプロテアソームの組み立てをどのように促進するかを明らかにすることが目的です。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、CRISPR/Cas遺伝子編集技術を用いて内在性のシャペロンにタグを付け、クライオ電子顕微鏡（cryo-EM）を使用してシャペロン結合複合体を調査しました。これにより、PAC1-4によって安定化される初期のリング中間体サブコンプレックスの観察や、PAC3/PAC4の解離とPAC1 N末端テールの再配置に伴うβリングの組み立てへの遷移などが観察されました。
3. 新規性および解決された問題:
この研究は、ヒトプロテアソームの組み立て経路に沿った重要なポイントについての構造的洞察を明らかにし、20Sプロテアソームの生物学的生成に関する分子的設計図を提供しました。特に、βリングの完成とハーフプロテアソームの二量体化により、重要なリジンK33の位置が再配置され、βプロペプチドの切断を引き起こし、POMPとPAC1/PAC2の協調的な解離によって成熟した20Sプロテアソームが生成される過程が解明されました。
4. 未解決の問題:
今後の研究では、プロテアソームの組み立てにおける他の未知の分子機構や調節因子の同定、または異なる細胞状態や病態でのプロテアソームの組み立てと機能の変化についての理解を深めることが必要です。さらに、プロテアソームの組み立てや活性化に関与する他の未知のシャペロンや補助因子の同定も重要な課題となります。
title:
Structural basis of human 20S proteasome biogenesis
creator:
Zhang, H., Zhou, C., Mohammad, Z. S., Zhao, J.
date:
2024-08-08
link:
http://biorxiv.org/cgi/content/short/2024.08.08.607236v1

Top-down Proteomics for the Characterization and Quantification of Calreticulin Arginylation
1. 目的:
本研究の目的は、トップダウンプロテオミクスのワークフローを開発し、カルレチクリン（CALR）のアルギニル化を特徴付け、定量化することです。アルギニルトランスフェラーゼ1（ATE1）によるアルギニル化の生物学的重要性を理解し、プロテインレベルでのプロテオフォームの定量化能力に欠けるボトムアッププロテオミクスの限界を克服するためです。
2. 使用されたデータや情報:
研究では、完全にアルギニル化されたCALR（R-CALR）を生成するために、シグナルペプチドの後にR残基を挿入しました。ATE1 KO細胞での過剰発現後、CALRとR-CALRはアフィニティ精製によって精製され、正のモードでLCMSによって分析されました。電子活性解離（EAD）によるMS2スペクトルは、プロテインN末端での選択的断片化を示し、アルギニル化部位の正確な局在化を可能にしました。
3. 新規性と解決された問題:
この研究は、トップダウンプロテオミクスを用いて、体内および体外での翻訳後修飾であるアルギニル化を特徴付け、定量化する初めての試みです。特に、カルシウム結合ドメイン（CBD）の配列カバレッジを大幅に改善した超紫外分解（UVPD）は、EADやETDと比較して有意に改善されました。これにより、アルギニル化の定量化とその生物学的影響をより詳細に理解することが可能になりました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、他のタンパク質におけるアルギニル化の同定と定量化、及びその機能的影響の解明が挙げられます。また、アルギニル化がどのように細胞機能や病態に影響を与えるかの詳細なメカニズムの解明も重要です。これらの問題に対処することで、アルギニル化の生物学的重要性をさらに深く理解することができるでしょう。
title:
Top-down Proteomics for the Characterization and Quantification of Calreticulin Arginylation
creator:
Searfoss, R. M., Liu, X., Garcia, B. A., Lin, Z.
date:
2024-08-08
link:
http://biorxiv.org/cgi/content/short/2024.08.08.607245v1

Detection of genome structural variation in normal cells and tissues by single molecule sequencing
1. 目的:
本研究の主な目的は、正常細胞および組織における体細胞構造変異（SV）の正確な検出方法を開発することです。これにより、遺伝的変異性や突然変異プロセスに関する新たな研究が可能となり、加齢、がん、その他の人間の疾患に関する理解が進むことが期待されます。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、ヒト初代線維芽細胞に異なる濃度のクラストゲンであるブレオマイシンを処理し、24時間後の削除と転座の増加を検証しました。また、よく特徴付けられたヒト細胞株を使用して、確立されたSV検出ツール（MantaやDELLYなど）と比較し、精度と再現率を評価しました。さらに、BRCA1欠損ヒト乳腺上皮細胞がイオン化放射線の変異原性効果に対してBRCA1プロフィシエント同型統制細胞に比べてより脆弱であることを明らかにしました。
3. 新規性および解決した問題:
この研究は、Tn5媒介のキメラフリーなライブラリー準備とエラー補正された次世代シーケンシング（ecNGS）の精度を組み合わせた新しい方法、SMM-SV-seqを導入しました。これにより、従来の技術では検出が困難であった低頻度の体細胞構造変異を正確に検出することが可能となり、SVの検出精度が向上しました。また、ライブラリー準備における自己連結の課題に対処し、強力なecNGS戦略を活用することで、遺伝子解析ツールキットの堅牢性を高めました。
4. 未解決の問題:
今後の研究では、SMM-SV-seqを用いてさらに多様な細胞タイプや組織での構造変異の検出を行い、その結果を他の既存技術と比較検証する必要があります。また、SVが細胞の機能や生存にどのように影響を与えるかを詳細に理解するため、構造変異の生物学的影響についてのさらなる研究が必要です。
title:
Detection of genome structural variation in normal cells and tissues by single molecule sequencing
creator:
Heid, J., Huang, Z., Lee, M., Makhortov, S., Pan, E., Montagna, C., Sun, S. Y., Vijg, J., Maslov, A. Y.
date:
2024-08-08
link:
http://biorxiv.org/cgi/content/short/2024.08.08.607188v1

The spatial spread and the persistence of gene drives are affected by demographic feedbacks, density dependence and Allee effects
1. 目的:
本研究の目的は、自然界に導入された場合に遺伝子ドライブがどのように広がるかを理解するために、異なる人口動態特性が遺伝子ドライブの空間的拡散にどのように影響を与えるかを調査することです。この理解を深めることで、遺伝子ドライブのリリースに伴う潜在的な結果を明らかにし、リスク評価に役立てることを目的としています。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、決定論的モデルを使用して分析を行っています。具体的には、人口の固有増加率の影響を考慮したモデル、Allee効果を含むモデル、そして密度依存性が作用する適応度成分（繁殖力または生存率）に焦点を当てたモデルを構築しています。これにより、人口密度の変動が遺伝子ドライブの空間的拡散に対してどのように作用するかを分析しています。
3. 新規性と解決した問題:
本研究の新規性は、遺伝子ドライブの空間的拡散に対する人口動態の影響を包括的に評価した点にあります。以前の研究を基に、人口の増減がモデルの結果にどのように影響するかを確認し、Allee効果の包含がどのように人口の根絶に影響を与えるかを明らかにしました。また、密度依存性が作用する適応度成分が遺伝子ドライブの侵入速度にどのように影響するかも検証しました。これにより、モデルの仮定の変更に対する結果のロバスト性を検証する重要性が確認されました。
4. 未解決問題:
将来的には、遺伝子ドライブのリリースが具体的な生態系や地域にどのような影響を与えるかをさらに詳細に調査する必要があります。また、異なる種類の遺伝子ドライブや異なる環境条件下での効果も検証することが求められます。さらに、モデルの予測と実際の野外データとの比較を行い、モデルの精度や適用性を向上させることも重要な課題です。
title:
The spatial spread and the persistence of gene drives are affected by demographic feedbacks, density dependence and Allee effects
creator:
Kläy, L., Girardin, L., Calvez, V., Debarre, F.
date:
2024-08-08
link:
http://biorxiv.org/cgi/content/short/2024.08.08.607064v1

Mechanistic basis of lineage restriction
1. 与えられた論文の目的:
この研究は、多細胞生物における細胞の発達過程で見られる系統制限のメカニズムを明らかにすることを目的としています。系統制限とは、発達中の細胞が自身の採用された系統以外の運命の可能性を徐々に失っていく生物学的現象です。この現象は、体内の多様な細胞タイプの機能的アイデンティティを保証するために基盤となっています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、遺伝子の閉塞（occlusion）という遺伝子サイレンシングのモードを用いています。遺伝子閉塞は、影響を受けた遺伝子がその共役転写因子（TF）によって活性化される転写的なポテンシャルを欠く状態を指します。この研究で示されたのは、クロマチン化のデフォルトの作用によって遺伝子が単純に閉塞されること、ナイーブ多能性幹細胞が閉塞を消去する能力によって完全な発達ポテンシャルを確立すること、などです。
3. 新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、遺伝子の閉塞がどのようにして系統制限を駆動するかという包括的なメカニズムを提供した点にあります。特に、異なる発達段階の幹細胞がどのようにして遺伝子の閉塞を管理し、その結果として系統制限がどのように進行するかを明らかにしました。これにより、発達中の細胞の運命のポテンシャルがどのようにして徐々に減少していくかの理解が深まりました。
4. 未解決の問題:
将来的には、遺伝子の閉塞を解除する具体的な分子メカニズムや、この現象が異なる生物種でどのように異なるかを解明することが挙げられます。また、遺伝子閉塞を制御するために関与する他の要因や、これが疾患発生にどのように影響を及ぼすかの研究も必要です。
title:
Mechanistic basis of lineage restriction
creator:
Wu, B., Lee, J. H., Foshay, K. M., Zhang, L., Fernandes, C. J., Gao, B., Dou, X., Zhang, C. Z., Fan, G., Xiao, B. X., Lahn, B. T.
date:
2024-08-08
link:
http://biorxiv.org/cgi/content/short/2024.08.07.606262v1

FACT-(H3-H4) complex stimulates Pol activity to coordinate DNA synthesis with nucleosome assembly
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この研究の目的は、複製結合型（RC）ヌクレオソーム組み立ての不足がDNA複製速度の低下につながるメカニズムを解明することです。特に、H3-H4とFACTとの相互作用がDNAポリメラーゼ活性にどのように影響を与えるか、そしてそれがオカザキフラグメントの合成および複製フォークの進行にどのように不可欠であるかを明らかにすることが目的です。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、H3-H4とH2A-H2Bの役割を比較することにより、FACTとプライマーゼ-ポリメラーゼ複合体DNA Pol [alpha]との間の相互作用を調べました。また、Pol1-NドメインがFACTとH3-H4に対して特異的な結合部位を提供すること、そしてCAF-1およびRtt106によって媒介される複製結合型ヌクレオソーム組み立て経路がこの相互作用を調節することが示されています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、H3-H4がDNAポリメラーゼ活性を刺激し、それがオカザキフラグメントの合成および複製フォークの進行に不可欠であることを示した点にあります。これまでの研究ではH2A-H2Bの役割が注目されがちでしたが、H3-H4の役割を明らかにすることで、DNA複製とヌクレオソーム組み立ての間の適切な調整メカニズムを提案しました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
未解決の問題としては、具体的にどのような分子機構がFACT-(H3-H4)-Pol[alpha]相互作用を調節しているのか、また他の複製関連タンパク質との相互作用がどのように影響を与えるのかが挙げられます。さらに、この相互作用が異なる生物種や異なる細胞タイプでどのように機能するかを明らかにする必要があります。
title:
FACT-(H3-H4) complex stimulates Pol activity to coordinate DNA synthesis with nucleosome assembly
creator:
Zhang, W., Xu, J., Yang, J., Shi, G., Wu, J., Gao, N., Feng, J., Li, Q.
date:
2024-08-08
link:
http://biorxiv.org/cgi/content/short/2024.08.08.607175v1

Reanalysis of cryo-EM data reveals ALK-cytokine assemblies with distinct stoichiometries
1. 目的:
この研究の主な目的は、アナプラスチックリンパ腫キナーゼ（ALK）と白血球チロシンキナーゼ（LTK）の受容体キナーゼが、それぞれのリガンドであるALKAL2とALKAL1によってどのように活性化され、シグナル伝達が行われるかの構造的な理解を深めることです。特に、ALK-ALKAL2とLTK-ALKAL1の複合体の異なる組み立て構造を明らかにし、これらの受容体の二量体化モードと細胞内キナーゼドメインの配置を理解することが目指されています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、X線結晶構造解析と電子クライオ顕微鏡（cryo-EM）を用いて、ALK-ALKAL2とLTK-ALKAL1の複合体の構造を解析しました。特に、Reshetnyakらによって提供されたcryo-EMデータ（EMPIAR-10930）の再分析を行い、元々報告されていた2:2の化学量論の構造に加えて、2:1の化学量論を示すALK-ALKAL2複合体の粒子がデータセットの半数以上に相当することを明らかにしました。この再分析には、cryoSPARCでの粒子の向きの再バランスとRelionでのBlush精製が重要でした。
3. 新規性や解決した問題:
この研究の新規性は、ALK-ALKAL2複合体において2:1の化学量論を示す構造を3.2オングストロームの解像度で初めて3D再構築した点にあります。これにより、既存の2:2の化学量論の構造と合わせて、ALKとLTKの受容体がどのように二量体化し、その結果、細胞内キナーゼドメインがどのように配置されるかの理解が深まりました。これは、発達、代謝、がんにおけるこれらのキナーゼの役割を理解する上で重要です。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、これらの受容体キナーゼの活性化とシグナル伝達のメカニズムをさらに詳細に理解するために、異なるリガンドや異なる細胞環境下での構造的変動を解析することが挙げられます。また、これらのキナーゼの異なる活性化状態における機能的な違いや、がんなどの病態における役割についても、さらなる研究が必要です。
title:
Reanalysis of cryo-EM data reveals ALK-cytokine assemblies with distinct stoichiometries
creator:
Felix, J., De Munck, S., Bazan, J. F., Savvides, S. N.
date:
2024-08-08
link:
http://biorxiv.org/cgi/content/short/2024.08.08.607122v1

Biallelic Loss of Molecular Chaperone Molecule AIP Results in a Novel Severe Multisystem Disease Defined by Defective Proteostasis
1. 与えられた論文の目的:
この研究は、新生児の重篤な代謝病であるAIP（アリルヒドロカーボン受容体相互作用タンパク質）の二重対立遺伝子変異に関連する疾患の理解を深めることを目的としています。具体的には、AIPがプロテオスタシス（タンパク質の恒常性）を維持するために必要であることを示し、その機能障害がどのようにして臨床的表現型につながるかを解明することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、Aip遺伝子をノックアウトしたマウスの胚性繊維芽細胞と、患者由来の皮膚繊維芽細胞を用いて実験が行われました。また、aipノックアウトゼブラフィッシュを用いた実験も行われ、これらのモデルを通じて、AIPの欠損がプロテオスタシスにどのような影響を与えるかが調べられました。
3. 新規性や解決された問題:
この研究の新規性は、AIPがプロテオスタシスにおいて重要な役割を果たすことを初めて明らかにした点にあります。特に、プロテアソーム活性、オートファジーの誘導、リソソーム機能の維持に必要であることが示されました。これにより、AIPの機能不全が新生児の重篤な代謝病の原因であることが解明され、病態の理解が進みました。
4. 未解決の問題:
将来的には、AIPの具体的な機能や、どのようにしてプロテオスタシスに影響を与えるのかの詳細なメカニズムの解明が必要です。また、AIPの欠損による代謝異常の治療法の開発も重要な課題として残されています。さらに、他の類似の代謝病との関連性や、異なる臨床的表現型にどのように対応するかの研究も必要です。
title:
Biallelic Loss of Molecular Chaperone Molecule AIP Results in a Novel Severe Multisystem Disease Defined by Defective Proteostasis
creator:
Korbonits, M., Wang, X., Barry, S., Lim, C., Suleyman, O., De-Tito, S., Begum, N., Vignola, M. L., Hall, C., Perna, L., Chapple, P., Henson, S., Morales, V., Bianchi, K., Edvardsson, V. O., Ragnarsson, K. A., Kristinsdottir, V. E., Debeer, A., Sleyp, Y., Zinchenko, R., Anderson, G., Duchen, M., Singh, K., Chung, C.-Y., Yuan, Y., Patel, S., Aksoy, E., Borovikov, A. O., Bjornsson, H. T., Van Esch, H., Czibik, G., Tooze, S., Brennan, C. H., Haworth, O.
date:
2024-08-08
link:
http://biorxiv.org/cgi/content/short/2024.08.08.604602v1

Clostridioides difficile Toxins Unhinged: Allosterically Switchable Network Orients β-flap
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この論文の主な目的は、Clostridioides difficileの毒素が細胞内で自己切断を行うメカニズムを解明することです。特に、遠位の結合部位にリガンドが結合することによって引き起こされるアロステリックな変化を詳細に理解し、その知見をもとに新しい薬剤開発の手がかりを提供することにあります。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、アトミスティック分子動力学シミュレーション、計算および実験的な突然変異解析を用いました。これにより、アロステリックな遷移のメカニズムを詳細に解析し、特にK600とE743の相互作用がアロステリック効果の約70%を説明していることを明らかにしました。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、Clostridioides difficileの毒素のアロステリックな自己切断メカニズムを詳細に明らかにした点にあります。また、アロステリック効果を引き起こすためのスイッチ可能な相互作用ネットワークを特定し、その中でも特にK600とE743のペアが重要であることを示しました。これにより、アロステリックな変化の理解が深まり、他のシステムにおけるアロステリック性の理解にも寄与する可能性があります。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、このメカニズムを利用して具体的な抑制剤や薬剤を開発することが挙げられます。また、他のタンパク質やシステムにおける類似のアロステリックメカニズムの存在とその機能的意義を探ることも重要です。さらに、アロステリック変化を引き起こす他の相互作用ペアやネットワークの同定も必要です。
title:
Clostridioides difficile Toxins Unhinged: Allosterically Switchable Network Orients β-flap
creator:
Finn, L. M., Cummer, R., Castagner, B., Keller, B. G.
date:
2024-08-08
link:
http://biorxiv.org/cgi/content/short/2024.08.08.607137v1

Tunturi virus isolates and metagenome-assembled viral genomes provide insights into the virome of Acidobacteriota in Arctic tundra soils
1. 目的:
この研究は、北極のツンドラ土壌に住むAcidobacteriota関連ウイルスに焦点を当て、その多様性とウイルス-宿主間の相互作用についての理解を深めることを目的としています。また、これらのウイルスを実験室モデルとして提供し、気候に重要なこれらの土壌でのウイルスの多様性に関する洞察を加えることを目指しています。
2. データや情報:
この研究では、フィンランドのキルピスヤルヴィにある北極ツンドラ土壌から得られた5つのウイルス分離株（Tunturi 1-5）を用いました。これらのウイルスは、Tunturibacter spp.株を宿主として使用し、異なる形態のウイルス粒子を持っています。また、メタゲノミクスアプローチを用いて、土壌メタゲノムから抽出された1938個のウイルス分類学的単位（vOTUs）の多様性を評価しました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究は、Acidobacteriota関連ウイルスの分離と特性評価を行うことで、これまであまり知られていなかったアークティックツンドラ土壌におけるウイルスの多様性に光を当てました。特に、ジャンボファージであるTunturi 5や、他のウイルスとの類似性を持つウイルスの発見は、土壌ウイルス学の理解を深めるものでした。さらに、ウイルスと宿主の関係や環境要因によるウイルスコミュニティの形成メカニズムについての知見を提供しました。
4. 未解決問題:
今後の研究では、Acidobacteriota関連ウイルスの生態的役割や機能についての詳細な解析が必要です。また、ウイルスが宿主コミュニティや土壌の生態系に与える影響をより深く理解するための研究が求められます。これには、ウイルスと宿主の相互作用の詳細なメカニズムの解明や、気候変動がこれらのウイルスコミュニティに与える影響の評価が含まれます。
title:
Tunturi virus isolates and metagenome-assembled viral genomes provide insights into the virome of Acidobacteriota in Arctic tundra soils
creator:
Demina, T., Marttila, H., Pessi, I. S., Mannisto, M. K., Dutilh, B. E., Roux, S., Hultman, J.
date:
2024-08-08
link:
http://biorxiv.org/cgi/content/short/2024.08.08.607240v1

Global distribution and diversity of haloarchaeal pL6-family plasmids
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、Haloquadratum walsbyi（四角形をしたハロアーキオン）が持つpL6ファミリーの小さな暗号化プラスミドのグローバルな分布を評価し、さらに多くの例を解析するために回収することです。これにより、これらのプラスミドの生物学的特性とそのホストに与える影響をより深く理解することが目指されています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、アルゼンチン、オーストラリア、プエルトリコ、スペインの7つの高塩濃度地点のメタゲノムから再構築された15個の追加プラスミドが使用されました。これには、平均的なプラスミドサイズ、G+C含有率、遺伝子の配置、CRISPRスペーサーとの一致、およびメタトランスクリプトームデータが含まれています。
3. 新規性および解決された問題:
この研究の新規性は、pL6ファミリーのプラスミドのグローバルな分布を明らかにし、異なる地域からのプラスミド間での高い遺伝的類似性を示した点にあります。また、CRISPRスペーサーとの一致から、これらのプラスミドがハロアーキオンに頻繁に侵入していることが示され、ハロアーキオンの防御機構に関する理解を深めることができました。さらに、特定のプラスミドがアクティブに転写されていることをメタトランスクリプトームデータを用いて示すことができました。
4. 未解決の問題:
将来的には、これらのプラスミドがハロアーキオンの生態系や進化にどのように影響を与えるか、また、これらのプラスミドが持つ機能的な遺伝子や調節機構の詳細な解析が必要です。さらに、他の地域や環境からのプラスミドのサンプルを増やし、より広範なデータを得ることで、これらのプラスミドの多様性と進化の全体像を描き出すことが挑戦となります。
title:
Global distribution and diversity of haloarchaeal pL6-family plasmids
creator:
Dyall-Smith, M., Pfeiffer, F.
date:
2024-08-08
link:
http://biorxiv.org/cgi/content/short/2024.08.07.607104v1

The "DDVF" motif used by viral and bacterial proteins to hijack RSK kinases evolved as a mimic of a short linear motif (SLiM) found in proteins related to the RAS-ERK MAP kinase pathway.
1. 目的:
この研究の主な目的は、病原体が細胞のキナーゼ、特にRSK（p90リボソーマルS6キナーゼ）ファミリーを乗っ取るために用いる短いリニアモチーフ（SLiM）であるDDVF（D/E-D/E-V-F）モチーフを用いて、人間のプロテオーム内でRSKと相互作用する可能性のあるタンパク質を探索し、その相互作用を確認することです。また、この相互作用がRAS-ERK MAPキナーゼ経路の調節にどのように関与しているかを明らかにすることも目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、まずSLiM予測ツールとAlphaFoldドッキングを用いて、RSKとDDVF様SLiMを介して相互作用する可能性のある人間のタンパク質をスクリーニングしました。次に、共免疫沈降実験を使用して、FGFR1やSPRED2などの既知のRSKパートナーと、GAB3やCNKSR2などの新規RSKパートナーの相互作用を確認しました。さらに、FGFR1がDSVFモチーフを用いてRSKと結合し、このモチーフのセリンのリン酸化がRSK結合を増加させることも示されました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、病原体だけでなく人間のタンパク質もRSKとDDVF様SLiMを介して相互作用することを初めて示した点にあります。これにより、病原体がRSKを異常な基質に向けるだけでなく、人間のタンパク質と競合してRAS-ERK MAPキナーゼ経路の調節を変化させる可能性があることが示唆されました。また、RSKが複数のパートナーとのDDVF様SLiMを介して相互作用することがERK MAPK経路へのネガティブフィードバックを提供する可能性があることも新たに明らかにされました。
4. 未解決問題:
将来的には、RSKとDDVF様SLiMを介して相互作用する他のタンパク質の同定、この相互作用が細胞機能や疾患発生にどのように影響を与えるかの詳細な解析が必要です。また、病原体がこの相互作用をどのように利用して宿主の細胞機能を乗っ取るのか、その機構の解明も重要な課題です。
title:
The "DDVF" motif used by viral and bacterial proteins to hijack RSK kinases evolved as a mimic of a short linear motif (SLiM) found in proteins related to the RAS-ERK MAP kinase pathway.
creator:
Veinstein, M., Stroobant, V., Michiels, T., Sorgeloos, F.
date:
2024-08-08
link:
http://biorxiv.org/cgi/content/short/2024.08.08.607128v1

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