Recent ChemRxiv on Biological and Medicinal Chemistry: November 15, 2024
Antiadhesive glycoconjugate metal complexes targeting pathogens Pseudomonas aeruginosa and Candida albicans
1. 目的:
与えられた論文では、病原体による接着に関与する炭水化物結合タンパク質と相互作用するグリココンジュゲートを利用して、抗微生物剤を設計することが目的です。具体的には、P. aeruginosaのレクチンLecAに結合するグリココンジュゲートリガンド1Galから、Eu(III)、Ni(II)、Zn(II)の金属錯体を作製し、これらの化合物の抗接着活性を評価することです。
2. 使用データ・情報:
1Galというグリココンジュゲートリガンドを基に、Eu(III)、Ni(II)、Zn(II)の金属イオンを用いて金属錯体を生成しました。これらの金属錯体の抗接着活性は、P. aeruginosaおよびC. albicansに対してin vitroで評価されました。特に、Eu(III)錯体はP. aeruginosaによるバイオフィルム形成を47%、C. albicansの口腔上皮細胞への接着を62%抑制しました。
3. 新規性および解決した問題:
この研究の新規性は、特定の金属イオンを用いることでグリココンジュゲートの生物活性を高める可能性を示した点にあります。Eu(III)錯体が他の金属錯体よりも高い抗接着活性を示したことは、金属イオンの選択が抗接着活性を調節する重要な要因であることを明らかにしました。
4. 未解決問題:
将来的には、他の病原体に対するこれらの金属錯体の効果を評価すること、さらには体内での安全性や効果を検証する必要があります。また、さまざまな金属イオンを用いた錯体の抗微生物効果の比較研究も求められます。これにより、より効果的で安全な抗微生物剤の開発につながる可能性があります。
title:
Antiadhesive glycoconjugate metal complexes targeting pathogens Pseudomonas aeruginosa and Candida albicans
author:
Joseph P., Byrne, Karolina, Wojtczak, Emilie, Gillon, Diana, Bura, Karen, Richmond, Megan, Joyce, Emma, Caraher, Keela, Kessie, Trinidad, Velasco-Torrijos, Cristina, Trujillo, Anne, Imberty, Kevin, Kavanagh, Gordon, Cooke
date:
2024-11-14
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-wkdpf?rft_dat=source%3Ddrss
A Multipoint Validation of Quantification in Capillary Electrophoresis Mass Spectrometry Proteomics: Isobaric Multiplexing with Tandem Mass Tags
1. 目的:
この研究は、単一細胞質量分析法（MS）におけるアイソバリックバーコーディングを用いた多重定量の有効性を評価し、特にキャピラリー電気泳動（CE）-MSプロテオミクスにおける定量の正確さに影響を与える可能性のある問題を特定し、解決することを目的としています。
2. 使用データ・情報:
この研究では、マウスと酵母の二重プロテオームモデルを使用し、nanoLCでの検証結果に基づいて、CE-MSにおける定量の信頼性を体系的に評価しています。MS2およびMS3の戦略を同一質量分析計で利用し、アプローチ間の干渉を評価しています。
3. 新規性・解決問題:
この研究は、CE-MSにおけるアイソバリック干渉の影響を定量的に評価し、MS2とMS3レベルでの比較を行いました。特に、CE-MSがnanoLCに比べて約12倍の感度向上をもたらし、MS3での先行選択がCE-MSにおいて干渉を効果的に解消することが示されました。これにより、CE-MSが単一細胞やそのサブセルラーオルガネラの限られたプロテオーム量に対して、定量性能がnanoLCと比較して同等またはそれ以上であることが明らかになりました。
4. 未解決問題:
この研究では、CE-MSの定量精度に影響を与える可能性のある他の要因については詳細に調査されていません。将来的には、異なるタイプのサンプルや複雑な生物学的マトリックスにおけるCE-MSの性能をさらに検証し、定量的なプロテオミクスアプリケーションにおけるその適用範囲を拡大する必要があります。
title:
A Multipoint Validation of Quantification in Capillary Electrophoresis Mass Spectrometry Proteomics: Isobaric Multiplexing with Tandem Mass Tags
author:
Peter, Nemes, Laura, Rodriguez, Camille, Lombard-Banek, Vi, Quach, M. Chiara, Manzini, Sam, Choi
date:
2024-11-14
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-kqjt2?rft_dat=source%3Ddrss
The transfection potency of lipid nanoparticles containing mRNA depends on relative loading levels
1. 与えられた論文の目的:
与えられた論文では、mRNAをリポソームナノ粒子（LNP）に封入する際に、異なるコピー数のmRNAが封入されることによって、LNP内のmRNAのローディングレベル（積載レベル）が分布することについて調査しています。そして、そのmRNAのローディングレベルがメッセージの機能的配送にどのような影響を与えるかを明らかにすることを目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、LNPの異なるmRNAローディングレベルによって示される質量密度の違いを利用して、超遠心分離によってLNPを分画しました。分画後に、mRNAのローディングレベルがLNPのサイジング、リピッド組成、形態にどのような影響を与えるかを調査しました。さらに、体外および体内でのmRNAの機能的配送を実施し、mRNAのローディングレベルが最も高いLNP分画が最も転写能力が低いことを見出しました。
3. 新規性や解決された問題:
この研究の新規性は、LNP内のmRNAのローディングレベルがLNPの物理化学的特性および機能的配送能力に与える影響を明らかにした点にあります。これまで、mRNAのローディングレベルがLNPの機能にどのように影響するかは不明でしたが、この研究により、高いmRNAローディングレベルが逆に転写能力を低下させる可能性があることが示されました。
4. 未解決問題:
将来的には、どのようなmRNAローディングレベルが最適であるかを明らかにするためのさらなる研究が必要です。また、異なるmRNAローディングレベルが具体的にどのような物理化学的変化を引き起こし、それがどのように機能的配送に影響を与えるのかを詳細に解析することが今後の課題として残されています。
title:
The transfection potency of lipid nanoparticles containing mRNA depends on relative loading levels
author:
Suiyang, Liao, Shuangyu, Wang, Abishek, Wadhwa, Alex, Birkenshaw, Kevin, Fox, Miffy Hok Yan, Cheng, Irafasha C., Credo, Armando Alcazar, Magana, Nuthan Vikas, Bathula, Chiao Hao, Ho, Melody, Cheng, Leonard J., Foster, Kenneth W., Harder, Colin J.D., Ross, Pieter R., Cullis, Anna K., Blakney
date:
2024-11-14
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-l9fn9?rft_dat=source%3Ddrss
Reversible Small Molecule pan-Ras Inhibitors Display Tunable Affinity for the Active and Inactive forms of Ras.
1. 目的:
この論文では、KRasG12Cの非活性状態を標的とする既存の不可逆的阻害剤に加えて、新規の可逆的阻害剤を発見し、その効果を報告することが目的です。これにより、KRasG12C以外の変異体に対する治療の可能性を拡大し、がん治療における新たな選択肢を提供することを目指しています。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、新たに発見された一連の可逆的阻害剤が、拡大されたスイッチI-IIポケットにナノモルレベルの親和性で結合することを利用しました。これらの阻害剤は、化学型に依存して非活性状態または活性状態、あるいは両方の状態に同様の親和性で結合する特性を持っています。また、活性状態に結合する阻害剤は、野生型Rasおよび多くの癌原性KRas変異体とのRafとの相互作用をナノモルポテンシで阻害することが確認されました。
3. 新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、KRasG12Cの非活性状態を標的とする既存の治療法に加えて、新たな可逆的阻害剤を開発した点にあります。これらの阻害剤は、KRasの活性状態および非活性状態の両方、またはいずれか一方に結合する能力を持っており、これによりKRasG12C以外の変異体に対しても効果的な治療が可能になる可能性があります。また、細胞内でのRas-Raf結合の阻害および下流のERKのリン酸化の減少が示されたことは、強力な汎Ras阻害剤がこの新しいポケットから得られることを示しています。
4. 未解決の問題:
この研究では、新規の可逆的阻害剤が開発されたものの、これらの阻害剤の臨床への応用にはさらなる研究が必要です。特に、これらの阻害剤の安全性、有効性、および耐性の発生に関する詳細な調査が必要です。また、他のKRas変異体に対する効果の範囲や限界を明らかにすることも重要です。さらに、KRas以外のRasファミリーに対する阻害剤の開発も、将来の課題として考えられます。
title:
Reversible Small Molecule pan-Ras Inhibitors Display Tunable Affinity for the Active and Inactive forms of Ras.
author:
Charles, Parry, Francesca, Pellicano, Alexander W., Schüttelkopf, Kim, Beyer, Justin, Bower, Amy, Bryson, Kenneth S., Cameron, Nichole M., Cerutti, Jonathan P., Clark, Stuart, Davidson, Keneth, Davies, Martin J., Drysdale, Jeffrey, Engelman, Anna, Estevan-Barber, Andrea, Gohlke, Daniel A., Guthy, Min, Hong, Alana, Hopkins, Luke, Hutchinson, Jennifer, Konczal, Michel, Maira, Duncan, McArthur, Heather, McKinnon, Ridvan, Nepravishta, Nils, Ostermann, Camila, Pasquali, Katie, Pollock, Angelo, Pugliese, Nicholas, Rooney, Niko, Schmiedeberg, Paul, Shaw, John B., Taylor, Camilo, Velez-Vega, Christopher, West, Ryan, West, Frederic, Zecri, Christopher H. , Gray, Mokdad, Mezna
date:
2024-11-14
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-nsd7r-v2?rft_dat=source%3Ddrss
Microflow liquid chromatography coupled to multinozzle electrospray ionization for improved lipidomics coverage of 3D clear cell renal cell carcinoma
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、微流量（μF）クロマトグラフィーと新規のマイクロファブリケーションされた多ノズル電気噴霧（mnESI）エミッターを組み合わせることにより、未標的HRMSリピドミクスプロファイリングの感度と効率を向上させることです。特に、低濃度の化合物や弱いイオン化能を持つ分析対象をより信頼性高く検出することが目指されています。
2. 用いたデータや情報:
この研究では、69種の重水素化リピド標準品に対して、新しいμF/mnESI設定と従来のAF/ESI設定の両方でリピドミクス分析を行い、その性能を比較しました。また、3Dクリアセル腎細胞癌（ccRCC）モデルを用いて、複数の薬剤組み合わせ療法に晒された際のリピドプロファイルの変化を評価しました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、マイクロファブリケーションされた多ノズル電気噴霧エミッターを用いることで、従来のAF/ESIシステムに比べてイオン化効率が大幅に向上し、マトリックス効果が軽減されたことにあります。これにより、低濃度のリピドやイオン化しにくいリピドの検出が向上しました。さらに、新しい設定により、未報告のステロールエステルなど新たなリピド種の同定に成功しました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、さらに多様な生物サンプルに対するμF/mnESIの応用可能性を探ること、また、他のタイプの分析対象に対してもこの技術の有効性を評価することが挙げられます。さらに、装置の操作性やコスト効率の向上も重要な課題です。
title:
Microflow liquid chromatography coupled to multinozzle electrospray ionization for improved lipidomics coverage of 3D clear cell renal cell carcinoma
author:
Isabel, Meister, Sergey, Girel, Mathieu, Galmiche, Mathis, Fiault, Valentin, Mieville, Patrycja, Nowak-Sliwinska, Serge, Rudaz
date:
2024-11-14
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-9mt19-v2?rft_dat=source%3Ddrss
Could HIV-Vif complex docking ligands protect human-A3G?
1. 目的:
この研究は、人間の自然なHIV感染防御因子であるA3Gハイパーミューテーションの保護の可能性を計算的に探索することを目的としています。特に、HIVの感染性因子であるVifがA3Gを破壊することを阻害する可能性に焦点を当てています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、最近記述されたVif-sA3Gインターフェースにドッキングする新しいantiVif分子を提案するために、進化的ドッキングを用いて探索が行われました。数万の新しい分子子が以前のantiVifおよび星型の親分子から生成され、その中からVifの空洞sA3Gインターフェースに適合する数百の子がコンセンサス・ドッキングによって選択されました。
3. 新規性および解決された問題:
この研究の新規性は、Vifと複数の人間のタンパク質との異なる組み合わせによって、antiVif阻害剤の薬としての開発が制限されていた問題に対して、新しい分子を計算的に生成し、Vifの阻害に有効な候補を同定した点にあります。結果として、低毒性でありながら以前のantiVif薬よりも約10-100倍高いコンセンサス・ドッキング親和性を示すトップの子供たちが予測されました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、これらのトップの子供たちを実験的にテストし、HIV-Vif感染の存在下でのA3Gハイパーミューテーションの実際の復元可能性を評価することが挙げられます。これにより、実際の臨床応用に向けたさらなるステップが必要とされます。
title:
Could HIV-Vif complex docking ligands protect human-A3G?
author:
julio, coll
date:
2024-11-13
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-l0z77?rft_dat=source%3Ddrss
Graph neural network for 3-dimensional structures including dihedral angles for molecular property prediction
1. 目的:
この研究の主な目的は、分子の性質を予測するために、三次元構造を含むグラフニューラルネットワーク（GNN）を用いた新しいアプローチを提案することです。具体的には、結合、角度、ねじれ角といった幾何学的情報を含む分子グラフを処理することに焦点を当てています。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、分子のトポロジカルグラフを使用し、それに加えて三次元の分子構造情報、特にねじれ角を取り入れたGNN（GNN3Dihed）を開発しました。また、原子や結合のベクトルが通常疎であることに対処するために、オートエンコーダーを用いて潜在空間の埋め込みを生成し、メッセージパッシング段階でのパラメータ数を削減しています。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、分子の三次元構造を考慮に入れたGNNの開発にあります。特に、ねじれ角を含む完全な幾何学的情報を利用することで、従来のモデルよりも優れた性能を示すことができました。これにより、溶解度予測、毒性予測、結合親和性、量子力学的性質予測など、複数のタスクで最先端のベースラインと比較して優れた結果を示すことができました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、さらに多様な分子構造に対する適用性の検討、GNNモデルのさらなる最適化、そして大規模なデータセットへの適用とそのスケーラビリティの向上が挙げられます。また、実際の化学的プロセスや生物学的プロセスにおける予測モデルの実用性と精度の向上も重要な研究テーマです。
title:
Graph neural network for 3-dimensional structures including dihedral angles for molecular property prediction
author:
Shampa, Raghunathan, Sri Abhirath, Reddy Sangala
date:
2024-11-13
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-jlwh5?rft_dat=source%3Ddrss
Novel Imidazopyridine Derivatives Targeting Cytochrome bd Oxidase: A Promising Strategy to Combat Tuberculosis
1. 目的:
この研究の主な目的は、結核菌のエネルギー代謝生成経路である酸化的リン酸化（OP）を阻害することで、新しい抗結核薬の発見を目指すことです。特に、サイトクロムbdオキシダーゼという酵素を標的とし、その阻害剤となる新規のイミダゾピリジン誘導体を同定することが目標です。
2. 使用データ・情報:
この研究では、ZINCデータベースから構造的に類似した化合物をスクリーニングするためにSwissSimilarityを使用し、989の化合物を選出しました。これらの中から非二環式アナログを除外し、824の薬剤候補を選定しました。さらに、合成の実現可能性と抗結核活性の向上を考慮し、262のアミン修飾イミダゾピリジン誘導体を選びました。これらの化合物はサイトクロムbdオキシダーゼとドッキングシミュレーションを行い、最適なリード化合物を同定しました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、サイトクロムbdオキシダーゼを標的とする新しい抗結核薬の候補を同定する点にあります。これにより、従来の治療法では耐性を示す結核菌に対しても効果が期待できる新しい治療オプションを提供することができます。また、ドッキングスコアに基づいて最も有望なリード化合物を特定することで、さらなる薬剤開発の基盤を築きました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、同定されたリード化合物のさらなる詳細な生物学的評価が必要です。また、これらの化合物の安全性や有効性を評価する臨床試験への進展も必要とされます。さらに、結核菌が示す可能性のある新たな抗薬剤耐性機構に対する理解を深めることも重要です。
title:
Novel Imidazopyridine Derivatives Targeting Cytochrome bd Oxidase: A Promising Strategy to Combat Tuberculosis
author:
Afzal, Shaik, Sreecharan, Ekambarapu, Nitin, Kalia, Srikanth, Danaboina, Srinivas, Nanduri
date:
2024-11-13
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-xt0rj?rft_dat=source%3Ddrss
STD and WLOGSY NMR Based Fingerprinting Reveals Subtle and Biologically Relevant Differences in Short Linear Motif Binding
1. 与えられた論文の目的:
この研究では、短い直線モチーフ（SLiM）とパートナードメインとの間の相互作用を特徴づけるために、一時的なタンパク質間相互作用（PPI）の機能モデルとして利用されることが一般的です。具体的には、SLiMとそのパートナードメイン（HopTPR2A）との結合時における1H共鳴の明確な割り当てを通じて、SLiMの結合モードの変化を検出し、それにより結合ホットスポットの特定やSLiMドメイン相互作用の安定性への構造変化の影響を評価することが目的です。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、リガンド観測型NMRアプローチを用いて、2つの関連するSLiMがそれぞれのパートナードメイン（HopTPR2A）に結合している間の1H共鳴を明確に割り当てました。STDおよびWLOGSY NMRシグナルをペプチドバックボーンの特定の領域に割り当てることができ、これにより各SLiMの結合モードの変化による微妙な磁化移動の変化が明らかになりました。
3. 新規性および解決された問題:
この研究の新規性は、サブレジデュー解像度でSLiMの結合の変化を検出し比較する能力にあります。これにより、SLiMの結合の異なる指紋を提供することが可能となり、SLiMとドメインの相互作用の安定性に及ぼす構造的変化の影響を評価する手段として広くアクセス可能な方法を提供します。
4. 未解決の問題:
将来的には、異なるタンパク質間相互作用におけるSLiMの役割をさらに詳細に理解するために、より多くのSLiMとパートナードメインの組み合わせについて同様の研究を行う必要があります。また、SLiMの結合特性に影響を与える可能性のある他の要因（例えば、ポストトランスレーショナル修飾や相互作用する他のドメインの存在）についても調査することが重要です。
title:
STD and WLOGSY NMR Based Fingerprinting Reveals Subtle and Biologically Relevant Differences in Short Linear Motif Binding
author:
Clinton, Veale, Marwaan, Rylands, Daniel , Kusza, David, Clarke, Beatriz, de la Torre, Fernando, Albericio, Adrienne, Edkins
date:
2024-11-13
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-n8wc5?rft_dat=source%3Ddrss
Oxetane as a part of modern medicinal chemistry toolbox: the case of 3,3-disubstituted building blocks
1. 与えられた論文の目的:
この研究は、オキセタンの化学に関する10年間の経験を公開し、オキセタンの中心部分が有機化学や医薬化学の典型的な反応条件に耐えうるかどうかの包括的な分析を提供することを目的としています。また、オキセタン環の潜在的な不安定性に対処しながら、合成プロトコルを最適化し、最大1kgまでのスケールアップが可能な合成方法を開発することも目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、オキセタンの化学的安定性プロファイルを生成するために30以上の変換が適用されました。これには酸化、還元、アルキル化、アシル化、求核置換、C–C/C=C/C≡C結合形成、加水分解、保護基の開裂などが含まれます。また、酸性および塩基性条件下でのオキセタン部分の安定性も示されています。さらに、100以上の例を用いて新規な3,3-二置換オキセタンを小さな構築ブロックとしてアクセス可能にすることが試みられました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、オキセタンの中心部分が一般的な有機化学および医薬化学の反応条件に対してどの程度耐えうるかという広範な分析を行った点にあります。また、オキセタン環の不安定性に対処しながら、大規模な合成が可能なプロトコルを最適化したことも重要な成果です。これにより、オキセタンが現代の医薬化学のツールボックスの一部として、また薬剤開発プログラムに組み込まれる可能性が高まりました。
4. 未解決の問題:
オキセタン環のさらなる安定性向上や、特定の反応条件下での反応性を詳細に理解することが今後の課題として残されています。また、オキセタンを含む薬剤の生物学的活性や安全性に関する研究も、さらに進める必要があります。これにより、オキセタンを利用した新規薬剤の開発に向けた基盤がより強固なものとなるでしょう。
title:
Oxetane as a part of modern medicinal chemistry toolbox: the case of 3,3-disubstituted building blocks
author:
Serhiy, Ryabukhin, Eduard, Litskan, Oleksandr, Semenchenko, Serhii, Lynnyk, Dmitry, Granat, Bohdan, Vashchenko, Anastasiia, Hoida, Daria, Tolmachova, Dmytro, Leha, Oleksandr, Grygorenko, Dmytro, Volochnyuk
date:
2024-11-12
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-95r5v?rft_dat=source%3Ddrss
Enzymatic metal-hydrogen atom transfer with a cobalt protoporphyrin cofactor
1. 目的:
本研究では、非天然の補因子であるコバルトプロトポルフィリンIXを用いて、一般的なP450骨格の活性部位においてモノ核コバルトハイドリド中間体を生成し、その中間体が合成化学で広く利用されている金属-水素原子移動（M-HAT）反応性を示すことを明らかにすることを目的としています。これにより、新しい生化学反応の可能性を探ることができます。
2. 使用されたデータや情報:
研究では、非天然の補因子であるコバルトプロトポルフィリンIXをデノボ生合成し、その補因子を生体内でタンパク質に組み込む方法を用いました。さらに、新しい人工金属酵素を迅速にアクセスできる色素計測スクリーニングを利用し、M-HATを介したフェノールのデアリル化に適した新しい変異体を進化させました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、自然界では知られていないM-HAT反応性を、非天然の補因子を用いて酵素内で実現した点にあります。また、一般的なシランが加水分解しやすい性質を持つ問題を、金属ハイドリドの形成を加速することにより、指向進化を用いて克服しました。更に、色素計測プローブ自体へのHAT触媒作用が発見され、これにより空気中で効率的に進行する独特の還元的脱芳香族化反応が新たに観察されました。
4. 未解決問題:
M-HAT生物触媒をさらに工学的に改良し、研究することで、水素原子移動反応性に関する新たな疑問を提起し、多くの合成化学的に有用な変換のための生物触媒の採用を可能にすることが期待されます。この分野における未解決の問題としては、さらなる生物触媒の進化とその応用範囲の拡大が挙げられます。
title:
Enzymatic metal-hydrogen atom transfer with a cobalt protoporphyrin cofactor
author:
Andrew, Buller, Lydia, Perkins, Carly, Masonheimer, Michael, Rourke, Reece, Gardner, Ryan, Hall, Thomas, Brunold
date:
2024-11-12
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-qpr3t?rft_dat=source%3Ddrss
Cells Respond to ECM Contexts via Integrin-Ligand Lifetimes: Rediscovery of Loading Rate Enhancement through Bayesian Refinement of Force Spectrum Analysis
1. 与えられた論文の目的:
この研究では、負荷速度が増加するとタンパク質分子間の結合寿命が顕著に増加する現象（負荷速度増強現象）を、細胞のメカノセンシング機構として再評価することを目的としています。特に、インテグリン-リガンド結合の動力学特性をシングルモレキュラーフォーススペクトロスコピーおよびシングルセルフォーススペクトロスコピーを用いて分析し、生理的な範囲内での負荷速度閾値を明らかにすることを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、シングルモレキュラーフォーススペクトロスコピーおよびシングルセルフォーススペクトロスコピーを用いて、インテグリンα5β1およびα2β1リガンド結合の負荷速度閾値を測定しました。さらに、ベイジアン推論に基づくマイクロインターバル分析法を用いて、それぞれのインテグリンの具体的な負荷速度閾値を決定しました。
3. 新規性や解決された問題:
以前の研究では、負荷速度増強現象の閾値が生理的な範囲を超えているとされていましたが、この研究では、閾値が生理的な範囲内にあることを示しました。具体的には、インテグリンα5β1とα2β1リガンド結合の負荷速度閾値がそれぞれ1018.49 pN/sと2398.23 pN/sであることを発見し、これにより細胞が外部の力に応じて細胞外マトリックスのタンパク質組成の微妙な調節を行うメカニズムを提案しました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、他のタイプのインテグリンや他の細胞タイプにおける負荷速度閾値をさらに詳細に調査すること、および負荷速度増強現象が細胞の他の機能にどのように影響を与えるかを解明することが挙げられます。また、細胞がこれらの力学的信号をどのように感知し、応答するのかの分子メカニズムのさらなる解析も必要です。
title:
Cells Respond to ECM Contexts via Integrin-Ligand Lifetimes: Rediscovery of Loading Rate Enhancement through Bayesian Refinement of Force Spectrum Analysis
author:
Xu, Zhang, Xueyi, Yang, Yue, Xu, Chuanwen, Guo, Shenghan, Gao, Huitong, Jin, Chun, Yang
date:
2024-11-12
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-sgrqh?rft_dat=source%3Ddrss
Mechanism of DNA Chemical Denaturation
1. 目的:
この論文は、DNAの化学的変性に関する理論を開発し、低温度から中温度の変性度（50％変性を含む）において、可逆的な一次反応としての変性過程を詳細に解析することを目的としています。また、DNAの変性過程における水素結合、分散力、極性力、プロトン供与者/受容者比、誘導双極子、および配向パラメータの影響度を明らかにし、特定の応用に向けてDNAを選択するための新しい方法を開発することも目的としています。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、T4バクテリオファージDNAの化学的変性におけるエンタルピーの絶対値を計測し、熱変性プロセスと比較して低いことを示しました。また、水素結合の破壊メカニズムに関して、プロトン供与者効果が主要なメカニズムであることを特定し、この効果がプロトン受容者効果の2倍の影響を持つことを示しました。さらに、Hildebrand、Hansen、Karger、Snyder、およびEonの方程式を用いて、DNAの化学的変性を研究するのに有効であることを理論的および実験的に示しました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、DNAの化学的変性における異なる引力の影響度を明らかにし、評価する新しい方法を開発した点にあります。これにより、特定の応用に向けてDNAを選択する際の理論的根拠が提供されました。また、化学的変性と熱変性のメカニズムの違いを明らかにし、化学的変性がDNAの水素結合を変性剤で置換するプロセスであることを示しました。
4. 未解決問題:
今後の研究では、他のDNA系における化学的変性の理論の適用可能性を検証する必要があります。また、異なるタイプの変性剤がDNA変性に及ぼす具体的な影響をさらに詳細に分析することが求められています。さらに、この理論を用いて、特定の生物学的または医学的応用におけるDNAの挙動を予測するための実験的検証が必要です。
title:
Mechanism of DNA Chemical Denaturation
author:
Mikhail, Ostrovsky, Daniel, Ostrovsky
date:
2024-11-12
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-gstxb?rft_dat=source%3Ddrss
Chemoproteomic identification of a phosphohistidine acceptor: Insights into posttranslational regulation of glycolysis
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
本研究は、ヒスチジンのリン酸化というまだ十分に解明されていないタンパク質のリン酸化形態に焦点を当てています。特に、大腸菌においてリン酸化ヒスチジン（pHis）を認識するタンパク質を同定するために、安定したpHisアナログを用いたケモプロテオミクス戦略を開発しました。この研究の目的は、ヒスチジンリン酸化の調節とその生理的機能を理解することにあります。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、pHisアナログを用いたプローブを開発し、大腸菌中のpHisを認識するタンパク質を標識しました。このプローブは、既知のpHis認識タンパク質を成功裏に標識し、多くの潜在的なpHis受容体を明らかにしました。特に、グリコリシスの重要な酵素であるホスホフルクトキナーゼ-1（PfkA）が、PtsHというリン酸輸送タンパク質によってヒス249位でヒスチジンリン酸化を受け、その活性が低下することが示されました。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、ヒスチジンのリン酸化がグリコリシスを調節する新たな翻訳後の調節機構を明らかにした点にあります。また、pHis特異的なホスファターゼであるSixAがPfkAの活性を復活させる機構を解明しました。これにより、ヒスチジンリン酸化が細菌の代謝制御において広範な役割を果たしている可能性が示唆されました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、ヒスチジンリン酸化が関与する他の生理的プロセスや他の細菌種における役割の解明が挙げられます。また、pHisリン酸化を調節する他の酵素や因子の同定、さらにはこのリン酸化が細胞内でどのように機能するかの詳細なメカニズムの解析も必要です。
title:
Chemoproteomic identification of a phosphohistidine acceptor: Insights into posttranslational regulation of glycolysis
author:
Solbee, Choi, Seungmin, Ahn, Kyung Hyun, Cho, Sung Kuk, Lee, Jung-Min, Kee
date:
2024-11-11
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-vh5mm-v2?rft_dat=source%3Ddrss
Data Efficiency of Classification Strategies for Chemical and Materials Design
1. 与えられた論文の目的:
この研究は、物質の発見と特性評価を加速するために、アクティブラーニングやデザイン・ビルド・テスト・ラーン戦略を活用しています。特に、合成可能性、安定性、溶解性、リサイクル可能性、毒性などの制約を持つドメイン内での解決策を対象としたデータ駆動型の材料設計キャンペーンの効率を向上させることを目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、化学および材料科学の文献から取得した31の分類タスクを用いて、100の戦略の性能を比較しました。これらのタスクは、物質が特定の制約を満たしているかどうかを分類するためのものです。
3. 研究の新規性や解決した問題:
この研究の新規性は、物質の制約を分類するためのデータ効率の良いアルゴリズムに関して、広範な比較を行った点にあります。特に、ニューラルネットワークやランダムフォレストに基づくアクティブラーニングアルゴリズムが、様々なタスクにおいて最も効率的であることを示しました。また、分類タスクの複雑さを、特にノイズ対信号比というメタ特徴に基づいて定量化する方法も示しました。
4. 将来の未解決問題:
この研究では、最もデータ効率の良い分類アルゴリズムについてのコンセンサスがまだ存在しないと指摘しています。したがって、さらに多くのデータセットや異なるタイプの制約を考慮に入れた上で、分類アルゴリズムの性能を評価し続ける必要があります。これにより、より汎用的で効果的なアルゴリズムの開発が期待されます。
title:
Data Efficiency of Classification Strategies for Chemical and Materials Design
author:
Michael, Webb, Quinn, Gallagher
date:
2024-11-11
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-1sspf-v3?rft_dat=source%3Ddrss
Organic Solubility Prediction at the Limit of Aleatoric Uncertainty
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この研究の目的は、小分子の溶解度を任意の温度で予測するモデルを開発することです。溶解度は合成プロセスの効率、環境への影響、相行動に重要な役割を果たします。実験的な溶解度の決定は時間とリソースを大量に消費するプロセスであり、既存の計算による溶解度推定方法は一般性、速度、精度に限界があります。この研究は、これらの問題を解決することを目的としています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、BigSolDBというデータベースに基づいて訓練された二つのモデルを使用しています。BigSolDBは、さまざまな小分子の溶解度データを含むデータベースで、これによりモデルは任意の小分子の溶解度を予測する能力を持っています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、fastpropおよびchempropアーキテクチャから派生した2つのモデルを開発し、これまでの最先端モデルよりも2-3倍正確に未知の溶質の溶解度を予測できる点にあります。また、これらのモデルは0.5-1 logSの範囲でアレートリック限界に近づいており、予測精度のさらなる向上にはより正確なデータセットが必要であることを示唆しています。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
さらなる予測精度の向上のためには、より正確なデータセットの開発が必要です。また、モデルがアレートリック限界に近づいているため、新たなアプローチや技術を開発する必要があるかもしれません。これにより、溶解度の予測の限界をさらに押し広げることができるでしょう。
title:
Organic Solubility Prediction at the Limit of Aleatoric Uncertainty
author:
Lucas, Attia, Jackson W., Burns, Patrick S., Doyle, William H., Green
date:
2024-11-11
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-93qp3?rft_dat=source%3Ddrss
Active learning FEP using 3D-QSAR for prioritizing bioisosteres in medicinal chemistry
1. 与えられた論文の目的:
この論文の主な目的は、候補分子の効力と選択性を最適化するために、バイオイソステア置換を利用することです。具体的には、3D-定量的構造活性関係（3D-QSAR）と相対結合自由エネルギー計算を組み合わせたアクティブラーニングワークフローを使用して、数百のバイオイソステアから分子を優先順位付けし、効率的な薬物発見プロジェクトを実現することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、3D-QSARモデルと相対結合自由エネルギー計算が使用されています。これらの計算手法を利用して、バイオイソステア分子の中から最も強く結合する置換を迅速に特定しています。また、人間のアルドース還元酵素をテストケースとして使用しており、この酵素に対するバイオイソステアの結合効果を評価しています。
3. 新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、3D-QSARと相対結合自由エネルギー計算を組み合わせることにあります。この組み合わせにより、計算コストを比較的抑えつつ、効率的に最適なバイオイソステアを識別することが可能になりました。これにより、薬物発見プロセスが加速され、資源の無駄遣いを減らすことができるという問題が解決されています。
4. 未解決の問題:
将来的には、このワークフローをさらに多様な酵素やターゲットに適用すること、そしてさらに計算効率を向上させる方法の開発が必要です。また、実際の生物学的システムでのバイオイソステアの挙動をより正確に予測できるモデルの開発も求められています。これにより、より広範な薬物設計と開発に貢献できる可能性があります。
title:
Active learning FEP using 3D-QSAR for prioritizing bioisosteres in medicinal chemistry
author:
Venkata Krishnan, Ramaswamy, Matthew, Habgood, Mark, Mackey
date:
2024-11-11
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-d9fwk?rft_dat=source%3Ddrss
Tracking the Fate of Therapeutic Proteins Using Ratiometric Imaging of Responsive Shortwave Infrared Probes
1. 目的:
この研究の主な目的は、がん治療および診断に不可欠なモノクローナル抗体（mAbs）の複雑な体内ライフサイクルに関する特定の問題に対処するための先進的な光学イメージング戦略を開発することです。具体的には、mAbの生体分布、細胞内取り込み、およびプロテオリシスを評価するための反応性短波赤外線（SWIR）プローブと関連するイメージングスキームを提示します。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、酸性環境で活性化されるペグ化されたベンゾ融合ノルシアニン誘導体（Benz-NorCy7）を特定し、これをmAbsに付加することで光学的特性に大きな変化を与えることなく利用しました。また、マウスモデルにおける縦断的イメージング研究で高い腫瘍特異性を示すmAbコンジュゲートを用いました。さらに、mAbの取り込みとリソソームの取り込みおよび保持を独立して追跡するために、二色比率イメージング戦略を採用し、常時オンのヘプタメチンシアニン色素（ex = 785 nm）とpH応答性のBenz-NorCy7（ex = 890 nm）を使用しました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、pH応答性プローブBenz-NorCy7を使用して、mAbsの体内での動態を詳細に追跡する方法を開発した点にあります。これにより、mAbの生体内分布、細胞内取り込み、プロテオリシスの過程を可視化し、評価することが可能となりました。また、プロテオリシスのカタボリズムを評価するために、Benz-NorCy7に分解可能なカルバメートを付加することで、オンプローブを作成し、2種類の一般的なペプチドリンカーのin vivo特性についての洞察を提供しました。
4. 未解決の問題:
将来的には、さらに多くの種類のリンカーやプローブの改良を行い、より効率的で精密なmAbsの動態解析を実現するための研究が必要です。また、異なるタイプのがんや他の疾患モデルにおけるこのイメージング戦略の応用可能性についても検討する必要があります。さらに、体内での長期的な安全性や効果に関するデータも必要とされています。
title:
Tracking the Fate of Therapeutic Proteins Using Ratiometric Imaging of Responsive Shortwave Infrared Probes
author:
Martin, Schnermann, Pradeep, Shrestha, Nimit, Patel, Joseph, Kalen, Syed, Usama
date:
2024-11-08
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-zc58k?rft_dat=source%3Ddrss
Highly Loaded ROS-Responsive Theranostic Lenvatinib-Prodrug Nanoparticles Produced by Dispersion Polymerization
1. 目的:
この研究の主な目的は、腫瘍の標的化に有効な新しい治療診断融合ナノエージェントを開発することです。具体的には、レンバチニブというチロシンキナーゼ阻害剤を高分子化可能な前駆体薬物モノマーに変換し、生分解性ポリイミダゾールベースのナノ粒子に組み込む戦略を提示しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、レンバチニブをポリマー化可能なプロドラッグモノマーに変換し、それをポリイミダゾールベースのナノ粒子に組み込むという方法を用いました。さらに、ナノ粒子は直接アリル化により分散重合法で合成され、高い薬物負荷（最大89 wt%）を実現しました。また、ポリイミダゾールナノ粒子の光音響特性が薬物組み込み後も保持されていること、および過酸化水素への曝露により分解可能であることが確認されました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、化学的に不活性な薬物を共有結合的に包装する方法を提供した点にあります。これにより、従来のプロドラッグアプローチでは不可能だった薬物のナノ粒子への効率的な組み込みが可能となりました。また、ナノ粒子が生分解性を持ち、適切な刺激によって薬物が放出される点も、薬物デリバリーシステムとしての機能を向上させています。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、このナノ粒子システムの生体内での安全性と効果をさらに検証する必要があります。また、薬物放出の制御性をさらに向上させる方法や、他の薬物や治療法との組み合わせによる相乗効果の検討も重要です。これにより、より広範な疾患に対する治療診断融合ナノエージェントの開発が進むことが期待されます。
title:
Highly Loaded ROS-Responsive Theranostic Lenvatinib-Prodrug Nanoparticles Produced by Dispersion Polymerization
author:
Alexander JC, Kuehne, Sarah, Spiewok, Felicitas, Jansen, Jiaying, Han, Markus, Lamla, Max, von Delius, Christian, Trautwein, Laura, De Laporte
date:
2024-11-08
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-hp2dx-v2?rft_dat=source%3Ddrss
Microneedle arrays coated with Middle East respiratory syndrome coronavirus DNA vaccine via electrospray deposition
1. 与えられた論文の目的:
与えられた論文では、ミクロニードルアレイを用いた皮膚を通じた薬物投与のための最小限の侵襲性方法として、電気スプレー堆積法を用いたコーティング技術の効率と有効性を示すことを目的としています。この技術は、設定の電荷の景観を設計することにより、ほぼ100％に近いコーティング堆積効率を達成し、コーティングプロセス中に材料の無駄をほとんどまたはまったく発生させない方法を提供します。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、中東呼吸器症候群コロナウイルスのDNAワクチンをモデル材料として使用し、電気スプレー堆積法による脆弱な生物学的材料の堆積効率と効果を評価しました。さらに、これらのコーティングをSprague Dawleyラットに挿入し、免疫組織化学を使用して抗原の検出と位置特定を行いました。
3. 新規性や解決された問題:
この研究の新規性は、電気スプレー堆積法を用いてミクロニードルをコーティングする方法であり、これにより、従来の方法で問題となっていたアクティブ成分の大量の未使用と無駄を解消しています。この技術は、非常に高い堆積効率を実現し、生物学的に脆弱な材料でも効果的に使用することができる点が挙げられます。
4. 未解決の問題:
将来的には、さまざまな種類の薬物や生物学的材料に対するこのコーティング技術の適用範囲を拡大すること、また、異なる皮膚タイプや条件における効果の評価を行う必要があります。さらに、長期的な安全性や効果の持続性に関する研究も必要です。
title:
Microneedle arrays coated with Middle East respiratory syndrome coronavirus DNA vaccine via electrospray deposition
author:
Jonathan, Singer, Sarah, Park, Nandita, Jhumur, Yaxin, Mo, Emran, Lallow, Jerry, Shan, Jeffrey, Zahn, Joel, Maslow, Hao, Lin, David, Shreiber
date:
2024-11-08
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-wpl90?rft_dat=source%3Ddrss
Discovery of Clonixeril as a Sub-Femtomolar Modulator of the Human STING Receptor
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、人間のSTING（hSTING）のための最も強力な非ヌクレオチド調節因子としてclonixeril（CXL）を発見することです。STINGは先天的免疫に関与する内在性膜タンパク質であり、その活性化はタイプ1インターフェロンの産生につながります。この研究では、分子動力学（MD）を用いてhSTINGのアゴニストモデルとアンタゴニストモデルを平衡化し、コンピューターベースのスクリーニングを行いました。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、分子動力学（MD）シミュレーションを用いて得られたhSTINGのアゴニストモデルとアンタゴニストモデルを使用しました。さらに、CXLのhSTINGに対する作用様式を評価するために、in vitro（試験管内での実験）やin cellulo（細胞内での実験）のアプローチが採用され、特にTHP 1細胞を用いたルシフェラーゼレポーターアッセイや、HEK293細胞を用いた実験が行われました。
3. 新規性や解決された問題:
この研究の新規性は、hSTINGの非ヌクレオチド調節因子としてCXLを同定し、特に低濃度での逆向きの用量依存的な抗拮抗作用を持つことを明らかにした点にあります。CXLは非常に低いEC50値（1fM - 100aMの範囲）でhSTINGを抑制することが示されました。これにより、STING経路の調節における新たな可能性が開かれると同時に、STINGをターゲットとした治療薬の開発における重要な進歩となります。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、CXLの臨床応用に向けたさらなる評価が必要です。具体的には、CXLの安全性プロファイル、効果の持続性、体内での代謝機構などが解明される必要があります。また、CXLの作用機序のさらなる詳細な解析や、他の細胞タイプや病態モデルでの効果の検証も求められます。
title:
Discovery of Clonixeril as a Sub-Femtomolar Modulator of the Human STING Receptor
author:
Wayne, Guida, Robert, Sparks, William, Lawless, Sarah, Lawless, Mark, Eschenfelder, Rainer, Metcalf, Kenyon, Daniel, Anna, Kharitonova, Grace, Binder, Jamie, Nunziata, Sauradip, Chaudhury, Christine, Gambino, Michelle, Wilde, Donna, Trask, Linette, Harding, Jaret, Crews, Mansi, Gopu, Emilia, Dalamangus, Robert, Green, Elizabeth, Nompleggi, Paul, Thompson, Niketa, Patel, Rekha, Patel, Guy, Bradley, Wesley, Brooks, Mildred, Acevedo-Duncan, Alan, Mullen, James, Leahy, Timothy, Tran, Kathy, Yang
date:
2024-11-07
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-bxr73?rft_dat=source%3Ddrss
Activity Cliff-Informed Contrastive Learning
for Molecular Property Prediction
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この論文の目的は、薬物設計において、化学化合物の分子活性と定量的構造活性関係をモデリングすることです。特に、似た構造を持つ分子が異なる生物活性を示す「アクティビティ・クリフ（AC）」に対して敏感なモデルを開発することを目指しています。これにより、候補化合物の選択や最適化を効果的に行うことができるようにすることが目的です。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、39のベンチマークデータセットを使用しています。これらのデータセットは、化学化合物の構造と生物活性に関する情報を含んでおり、回帰および分類タスクにおける生物活性予測のために利用されています。また、薬物動態や安全性に関連する分子特性の予測にも応用されています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、「AC-awareness（ACA）」という誘導バイアスを導入し、活性モデリングのための分子表現学習を強化した点にあります。ACAは、潜在空間でのメトリック学習と目標空間でのタスクパフォーマンスを同時に最適化し、モデルがACに敏感になるようにします。これにより、標準モデルよりも生物活性予測において一貫して優れた性能を示すことができるようになりました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、さらに多様な化学化合物に対しても効果的に機能するモデルの開発、ACAのアプローチをさらに改良し、より広範な化合物のデータセットに対する適用性を高めることが挙げられます。また、実際の薬物開発プロセスにおいて、これらのモデルがどのように役立つかを評価するための実証研究も必要です。
title:
Activity Cliff-Informed Contrastive Learning
for Molecular Property Prediction
author:
WANXIANG, SHEN, Chao, Cui, Xiang Cheng, Shi, Yan Bing, Zhang, Jie, Wu, Yu Zong, Chen, Xiaorui, Su, Zaixi, Zhang, Alejandro, Velez-Arce, Jianming, Wang, Marinka, Zitnik
date:
2024-11-07
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2023-5cz7s-v2?rft_dat=source%3Ddrss
Practically significant method comparison protocols for machine learning in small molecule drug discovery.
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この論文の目的は、小分子薬物発見における機械学習（ML）手法のベンチマークを強化し、より影響力のある方法の開発を促進するためのガイドラインを提案することです。具体的には、新しいML手法を既存のベースラインや最先端のアプローチと比較する際に、統計的に厳格な比較プロトコルとドメインに適したパフォーマンス指標の重要性を強調し、小分子薬物発見におけるMLの採用を確実にすることを目指しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
論文からは具体的なデータや情報の詳細は明らかにされていませんが、小分子の特性モデリングに関連するML手法の比較に適用可能なガイドライン、注釈付きの例、オープンソースのソフトウェアツールが用いられていることが示されています。これらは、ML手法のベンチマークを行う基盤となるものです。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この論文の新規性は、小分子薬物発見の分野に特化した、統計的に厳格でドメインに適したML手法の比較プロトコルとパフォーマンス指標を提案する点にあります。これにより、ML手法の比較がより信頼性のあるものになり、その結果、小分子薬物発見におけるMLの採用が進むことが期待されます。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
未解決の問題としては、提案されたガイドラインやツールが実際の小分子薬物発見プロジェクトにどの程度適用可能で効果的であるかを評価すること、さらにはこれらのガイドラインを様々な種類の小分子や複雑な生物学的環境に適応させる方法の開発が挙げられます。これにより、ML手法の適用範囲を広げ、薬物発見プロセス全体におけるその有効性をさらに向上させることが求められます。
title:
Practically significant method comparison protocols for machine learning in small molecule drug discovery.
author:
Cas, Wognum, Jeremy R., Ash, Raquel , Rodríguez-Pérez, Matteo, Aldeghi, Alan C., Cheng, Djork-Arné, Clevert, Ola, Engkvist, Cheng, Fang, Daniel J., Price, Jacqueline M. , Hughes-Oliver, W. Patrick , Walters
date:
2024-11-07
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-6dbwv-v2?rft_dat=source%3Ddrss
Binding Study of Berenil and d(CGCGAATTCGCG)2 and d(CGCAAATTTGCG)2 DNA Dodecamers by Isothermal Titration Calorimetry and Molecular Docking Simulations
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、抗トリパノソーマ剤であるベレニルが二重鎖DNAにどのように結合するかを生物物理学的に解析することです。特に、ベレニルが異なる結合モードを示す可能性、すなわちインターカレーション（挿入）とマイナーグルーブ結合を併用するかどうかを調査しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、二つの合成DNAとベレニルとの相互作用を解析するために、等温滴定カロリメトリー（ITC）実験とAutodock計算を利用しました。また、Wiseman等温式と古典的な熱力学方程式を用いて、実験データを解析しています。
3. 新規性や解決された問題:
この研究の新規性は、ベレニルがDNAと結合する際に、単一の結合モードではなく、混合結合挙動を示す可能性を明らかにした点にあります。これまでの研究ではベレニルがDNAのマイナーグルーブに結合するとされていましたが、本研究ではインターカレーションを伴う可能性も示唆されています。また、一つのDNA二重鎖に複数のベレニル分子が結合する可能性が示唆されており、その一部はインターカレーションを介している可能性があります。
4. 未解決の問題:
将来的には、ベレニルがどのような条件下でインターカレーションとマイナーグルーブ結合のどちらを選択するのか、そのメカニズムをさらに詳細に解明する必要があります。また、ベレニルの結合がDNAの生物学的機能にどのように影響を与えるかも、重要な研究課題です。
title:
Binding Study of Berenil and d(CGCGAATTCGCG)2 and d(CGCAAATTTGCG)2 DNA Dodecamers by Isothermal Titration Calorimetry and Molecular Docking Simulations
author:
JÚLIO CD, LOPES, Ramon K, Rocha, Andrelly, Martins-Jose, Vera L, Almeida, Angelo ML, Denadai
date:
2024-11-07
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-pj924-v2?rft_dat=source%3Ddrss
Multicomponent Syntheses Enable the Discovery of Novel Quisinostat-Derived Chemotypes as Histone Deacetylase Inhibitors
1. 目的:
この研究の主な目的は、クイシノスタットから派生した新規なヒストンデアセチラーゼ（HDAC）阻害剤の合成と評価を行い、抗マラリア活性および抗がん活性を持つ有望なHDAC阻害剤を特定することです。これにより、さらなる薬剤開発のための有力なリード化合物を提供することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、クイシノスタットに基づいて合成された16種類の化合物が評価されました。これらの化合物は、多成分反応（MCRs）を使用して迅速に生成され、効率的な構造活性関係の研究が可能となりました。評価は、主要なマラリア原虫であるプラスモジウム・ファルシパルムや固形がん細胞株に対して行われ、特に化合物18bがプラスモジウム・ファルシパルム株3D7およびDd2に対して高い抗マラリア活性を示しました。また、カル27細胞株とヘプG2細胞株での抗がん活性も評価され、化合物9b、9d、13fが強力な抗増殖活性を示しました。
3. 新規性および解決できた問題:
この研究の新規性は、クイシノスタットから派生した新しい化学型を持つHDAC阻害剤を合成し、それらが示す抗マラリアおよび抗がん活性の評価にあります。特に、化合物18bはプラスモジウム・ファルシパルムに対して非常に低いナノモルオーダーのIC50値を示し、高い寄生虫選択性を持っている点が重要な発見です。また、化合物9dはカスパーゼ3/7を介したアポトーシスを誘導し、ヒストンH3およびαチューブリンのハイパーアセチル化を引き起こすことで、細胞内ターゲットとの強力な結合を示しました。
4. 未解決問題:
将来的には、これらのHDAC阻害剤の副作用をさらに低減するための誘導体の開発が必要です。特に、クイシノスタットと比較して細胞毒性が低減された化合物の開発が求められます。また、これらの化合物の臨床試験に向けたさらなる研究として、薬物動態や安全性プロファイルの詳細な評価が必要とされています。
title:
Multicomponent Syntheses Enable the Discovery of Novel Quisinostat-Derived Chemotypes as Histone Deacetylase Inhibitors
author:
Finn Kristian, Hansen, Daniel, Stopper, Susanna, Buntrock, Kathrin, Tan, Lais Pessanha, de Carvalho, Linda, Schäker-Hübner, Jana, Held, Matthias, Kassack
date:
2024-11-07
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-0bp39-v2?rft_dat=source%3Ddrss
DETECTION OF HYDROQUINONE WITH
ELECTROCHEMICAL SENSOR USING
MXene/Poly Alanine MODIFIED ELECTRODE
1. 目的:
本研究の主な目的は、環境保護、食品安全、および人間の健康に広く使用されるフェノール化合物の一つであるヒドロキノン（HQ）の検出方法を開発することです。ヒドロキノンは、米国環境保護庁（EPA）および欧州連合（EU）によって優先汚染物質として分類されており、その検出は重要な関心事となっています。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、ガラス炭素電極（GCE）にチタンカーバイド（Ti3C2Tx, MXene）とL-アラニンを順次堆積させることによりセンサーを作成しました。センサーは、30×10−6 mol L−1から100×10−6 mol L−1の範囲で濃度と電流の間に線形の相関を示しました。また、分析対象物と電極表面との最適な親和性条件を達成するために、pHとスキャン速度の最適化も行われました。
3. 新規性と解決した問題:
本研究の新規性は、Ti3C2Tx (MXene)とL-アラニンを用いてセンサーを構築し、ヒドロキノンの感度良く迅速に検出する方法を開発した点にあります。これにより、環境中のヒドロキノンの監視と管理がより効果的に行えるようになります。また、pHとスキャン速度の最適化によって、センサーの性能を向上させることができました。
4. 未解決問題:
将来的には、センサーの選択性や長期安定性の向上、さらには他のフェノール化合物に対する応用拡大など、センサーの性能と応用範囲をさらに拡大する必要があります。また、実環境下でのセンサーの使用における挑戦や、より広範な濃度範囲での検出能力の確認も重要な課題となります。
title:
DETECTION OF HYDROQUINONE WITH
ELECTROCHEMICAL SENSOR USING
MXene/Poly Alanine MODIFIED ELECTRODE
author:
Shakib Mahmud, Ayon, Ruhul, Amin, Romzan, Ali, Abdul, Khaleque, Zaved Hossain, Khan
date:
2024-11-07
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-6q9mp?rft_dat=source%3Ddrss
In vitro evaluation of novel Ru (II) complexes of thiazolhidrazinylidene-chroman-2,4-diones for their potential antibacterial activity
1. 目的:
この研究の主な目的は、異なるルテニウム錯体が持つ抗菌活性の評価と、これらの化合物がどのようにして細菌の成長を抑制するかの作用機序を解明することです。特に、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）およびメチシリン感受性黄色ブドウ球菌（MSSA）に対して活性を示す化合物を同定することが目標でした。
2. 使用データ・情報:
この研究では、(η6-p-cymene)Ru(II)およびRu(II) bis-bpyを含むチアゾールヒドラジニルイデン-クロマン-2,4-ジオンからなる化合物ライブラリーを合成し、それらの抗菌活性と細胞毒性を評価しました。特に、複数の化合物がMRSAおよびMSSAに対して活性を示し、ポリピリジル錯体14は特に低い最小抑制濃度（MIC）と高い治療指数（T.I）を示しました。また、作用機序の研究も行われ、アレン種のピアノスツール錯体が細菌の膜の完全性を破壊する可能性がある作用機序が示唆されました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、Ru錯体を用いてMRSAおよびMSSAに対する抗菌活性を示す化合物を同定し、それらの作用機序を部分的に解明した点にあります。特に、ポリピリジル錯体が示した低いMICと高い治療指数は、これらの種類の化合物が新たな抗菌剤としての可能性を示唆しています。
4. 未解決の問題:
ポリピリジル錯体の作用機序がまだ不明であり、これを解明することが今後の研究課題として残されています。また、これらの化合物の細胞毒性に関する詳細な評価や、実際の臨床応用に向けたさらなる研究が必要です。
title:
In vitro evaluation of novel Ru (II) complexes of thiazolhidrazinylidene-chroman-2,4-diones for their potential antibacterial activity
author:
Fabio, Zobi, Fatlinda, Rahmani, Gozde, Demirici, Aurelien, Crochet
date:
2024-11-07
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-sxr17?rft_dat=source%3Ddrss
Mechanistic Insights into GTP Hydrolysis by the RhoA Protein: Catalytic Impact of Glutamine Tautomerism
1. 与えられた論文の目的:
本研究は、RhoAというRasスーパーファミリーの酵素の一員がGTP加水分解を利用して活性形態から非活性形態へと切り替えるメカニズムの異なる可能性を体系的に評価することを目的としています。これにより、酵素の活性化及び非活性化のプロセスを理解し、将来的な治療薬の開発に寄与することが期待されます。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、RhoAとp50RhoGAPというタンパク質が形成する複合体の活性部位における多次元反応自由エネルギーの風景を探索しました。分子動力学シミュレーションを用いて、p50RhoGAPがGTPのリン酸基と重要な相互作用を行っていること、また、RhoAの残基Gln63が反応メカニズムに積極的に参加していることを示しました。さらに、適応型ストリング法シミュレーションを使用して、タイトバインディングおよび密度汎関数ハミルトニアンを用いたハイブリッドQM/MMポテンシャルを用いて、GTP加水分解が進行するプロセスを詳細に調査しました。
3. 新規性や解決できた問題:
本研究は、GTP加水分解の際のプロトン転移の再配置に必要なメカニズムの詳細な説明を提供し、従来の溶媒支援メカニズムを否定しました。特に、Gln63がプロトン転移プロセスにおいて重要な役割を果たすことを明らかにし、アミド形態からイミド形態へのタウトメリズムが他の酵素でも重要である可能性を示唆しました。これにより、複雑な反応メカニズムにおけるプロトン転移イベントの理解が深まりました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、他の酵素におけるアミド-イミドタウトメリズムの役割とその生物学的な意義をさらに詳細に調査することが挙げられます。また、本研究で用いたシミュレーション手法やモデルを他の生物学的プロセスや異なるタンパク質に適用し、その有効性を検証することも重要です。
title:
Mechanistic Insights into GTP Hydrolysis by the RhoA Protein: Catalytic Impact of Glutamine Tautomerism
author:
Iñaki, Tuñón, Jorge, Pardos, Adrián, García-Martínez, J. Javier, Ruiz-Pernia
date:
2024-11-06
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-7s826?rft_dat=source%3Ddrss
Transmembrane peptide-loaded ionic liquid nanocarriers for targeting ErbB2-positive cancer
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この研究の主な目的は、膜タンパク質のトランスメンブレンペプチドドメイン（TM）を模倣する化学合成ペプチドを用いて、ErbB2（HER2）陽性の癌細胞株を標的とすることです。これにより、下流のMAPKおよびPI3K/Aktシグナリングを阻害し、細胞の生存率を大幅に低下させることを目指しています。さらに、表面活性イオン液体ナノキャリアにErbB2 TMを導入することで、細胞膜の破壊と下流シグナリングの同時抑制による相乗効果を示すことを目的としています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、ErbB2 TMを模倣する化学合成ペプチドを使用し、それをErbB2陽性の癌細胞株に適用しています。また、表面活性イオン液体ナノキャリアを使用して、これらのペプチドの細胞への導入効率を高め、その効果を評価しています。具体的なデータとしては、下流のMAPKおよびPI3K/Aktシグナリングの阻害と細胞生存率の低下が示されています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、ErbB2のトランスメンブレンペプチドドメインを模倣するペプチドと表面活性イオン液体ナノキャリアを組み合わせることによるがん治療戦略の開発にあります。これにより、細胞膜の破壊と下流シグナリングの同時抑制という二重の効果を達成し、これががん細胞の生存率を効果的に低下させることができました。これは、特定のがんターゲットに対する新たな治療手法の可能性を示しています。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、この治療戦略の安全性と効果をさらに評価することが挙げられます。特に、長期間にわたる臨床試験を通じて、副作用や治療効果の持続性を検証する必要があります。また、他のタイプの癌や他の生物学的標的に対してもこのアプローチの有効性を評価することも重要です。さらに、ナノキャリアの最適化や配送システムの改善も、より効果的な治療法を開発するためには不可欠です。
title:
Transmembrane peptide-loaded ionic liquid nanocarriers for targeting ErbB2-positive cancer
author:
Alesia, Tietze, Helal, Abujubara, Pankaj, Bharmoria, Samantha, Alvarez, Enoch, Appiah, Kasper, Moth-Poulsen, Volkan, Sayin
date:
2024-11-06
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-wkw04?rft_dat=source%3Ddrss
Green Pudovik Addition/Cyclization/Aromatization to Isobenzofuran-Based AIEgens with Color Tunability for Lipid Droplets Imaging and Photodynamic Therapy
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
与えられた論文は、新しい有機反応を開発して新型の集積誘起発光体（AIEgens）を合成することを目的としています。これらのAIEgensは、光電子材料や生物医学材料としての潜在的な応用が期待されています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、o-プロパルギルアルコールベンズアルデヒドとジアリルホスフィンオキシドとの間で行われる一鍋式の金属フリーのプドビク添加/環化/芳香族化反応を用いて、イソベンゾフラン基を持つAIEgensを生成しています。また、これらの化合物の量子収率、発光の調節可能性、細胞イメージングにおける使用例、光療法効果の定量的評価などのデータが提供されています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、金属を使用しない環境に優しい合成法を用いて、イソベンゾフラン基を持つ新型AIEgensを合成した点にあります。これにより、高い骨格安定性と満足な量子収率を持つ、可視光全域をカバーする発光を調節可能なAIEgensが提供されました。さらに、これらのAIEgensはヘラ細胞の脂肪滴のセルイメージングや低酸素環境での光動力療法に有効であることが示されています。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
将来的には、これらのAIEgensのさらなる生物学的応用の可能性を広げるために、より多様な生物学的マーカーや治療ターゲットに対する特異性を高めることが挙げられます。また、さらに効率的な光療法や、その他の生物医学的応用に向けたAIEgensの改良が求められます。
title:
Green Pudovik Addition/Cyclization/Aromatization to Isobenzofuran-Based AIEgens with Color Tunability for Lipid Droplets Imaging and Photodynamic Therapy
author:
Xin, Chang, Xiao-Wen, Han, Ni-Ni, Zhou, Hai-Tao, Zhu, Nan, Yang, Chen-Ping, Shen, Chunxuan, Qi, An-Xi, Zhou, Hai-Tao, Feng, Ben Zhong, Tang
date:
2024-11-06
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-lp619?rft_dat=source%3Ddrss
Reaction-free mitochondrial membrane potential independent luminogens with aggregation-induced emission characteristics for live neuron imaging
1. 目的:
この研究の目的は、新しい光安定性のミトコンドリア標的プローブを開発することです。これらのプローブは集合誘起発光（AIE）発光体を基にしており、シアンスチルベンのコアを持っています。ミトコンドリアの機能や健康を研究するためのツールとして使用することが意図されています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、シアンスチルベンコアを持つAIE発光体を基にしたプローブの設計に関する情報が使用されました。さらに、ピリジニウム部位にアルキル鎖を導入することにより、ミトコンドリア膜との相互作用が強化されたというデータがあります。これにより、プローブのミトコンドリア膜からの漏れが効果的に防止され、細胞毒性も大幅に低減されると報告されています。
3. 新規性と解決できた問題:
この研究の新規性は、AIE発光体を用いたミトコンドリア標的プローブの開発にあります。特に、シアンスチルベンコアとアルキル鎖を導入することで、ミトコンドリア膜の脱分極に伴うプローブの漏れを防ぎつつ、細胞毒性を低減する設計が斬新です。これにより、ミトコンドリアの研究においてより安全で効果的なツールを提供することができます。
4. 未解決問題:
将来の課題としては、これらのプローブのさらなる最適化が挙げられます。例えば、異なるタイプのミトコンドリア病態を識別するために、さまざまな修飾を加えたプローブの開発が考えられます。また、長期間の細胞内での安定性や、他の細胞器官への非特異的な蓄積を減少させるための研究も必要です。これらの問題に対処することで、より効率的で広範囲に使用できるミトコンドリア標的プローブを開発できるでしょう。
title:
Reaction-free mitochondrial membrane potential independent luminogens with aggregation-induced emission characteristics for live neuron imaging
author:
Hojeong, Park, Guangle, Niu, Alex, Wong, Ryan, Kwok, Ben Zhong, Tang
date:
2024-11-05
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-6b2ck?rft_dat=source%3Ddrss
KNIME Workflows for Chemoinformatic Characterization of Chemical Databases
1. 与えられた論文の目的:
この論文の主な目的は、化学データベースの化学情報学的特性を評価・分析するためのワークフローを提供することです。具体的には、オープンソースのデータ分析・可視化プラットフォームであるKNIMEを使用して、化学構造や分子の特性を含む化学データベースを効果的に利用するための5つのワークフローを紹介しています。
2. 用いられたデータや情報:
この論文では、KNIMEプラットフォームを使用して化学データベースを特性評価するためのワークフローを実装しています。具体的には、メキシコで分離・特性評価された天然物からなる化合物データベース「BIOFACQUIM」を例として使用し、化学構造、分子指紋、その他の計算されたまたは実験的な記述子、生物活性などのデータを用いています。
3. 新規性や解決できた問題:
この論文の新規性は、KNIMEを利用して化学データベースの特性を評価するための具体的なワークフローを提案している点にあります。これにより、化学構造のストレージや整理だけでなく、それらのデータを効果的に分析し、新しい治療分子の同定などのプロジェクトに利用可能にする方法を示しています。また、天然物化合物データベースの実例を通じて、実際の応用可能性を示しています。
4. 未解決問題:
将来的には、さらに多くの化学データベースに対して同様のワークフローを適用し、その効果を比較検討する必要があります。また、KNIMEワークフローの最適化や、新たな化学情報学的手法の統合による分析精度の向上も重要な課題です。さらに、データベースに含まれる化合物の生物活性などの複雑な情報をより詳細に解析するための方法の開発も求められています。
title:
KNIME Workflows for Chemoinformatic Characterization of Chemical Databases
author:
José L., Medina-Franco, Carlos D., Ramírez-Márquez
date:
2024-11-05
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-b0jzv?rft_dat=source%3Ddrss
Unveiling Drug Discovery Insights through Molecular Electrostatic Potential Analysis
1. 与えられた論文の目的:
Molecular Electrostatic Potential（MESP）分析は、薬物の分子反応性や非共有結合相互作用の理解に不可欠であり、これらは薬物の機能に必要です。この分析を通じて、薬物の生物学的活性への影響を理解し、薬物設計を促進することが目的です。さらに、MESPトポロジー分析は、化合物の薬理学的挙動を解明し、その治療効果を最適化するための基本的なツールとして機能します。
2. 使用されたデータや情報:
MESPのトポロジー解析である、空間的最小値（Vmin）や核におけるMESP（Vn）といったパラメータを用いて、薬物の水素結合傾向を定量的に評価することが行われました。これにより、薬物と受容体との相互作用をより精密に調査する新しい戦略が提示されています。また、がん、結核、腫瘍、炎症、マラリア、細菌感染症、真菌感染症、ウイルス感染症など、様々な疾患における薬物のMESP特性の質的および定量的分析が行われています。
3. 新規性や解決できた問題:
MESPパラメータと薬物の分子特性（親油性、pKa、立体配座、互変異性形など）との相関を調査することで、薬物の生物学的活性への影響をより深く理解することが可能になりました。特に、Vnパラメータを利用して薬物の水素結合傾向を評価することは、薬物と受容体との相互作用を調査するための新しいアプローチを提供し、これまでの方法よりも精度を向上させることができました。
4. 未解決問題:
MESP分析をさらに発展させるためには、より多くの薬物や疾患に対してMESP特性を詳細に調査する必要があります。また、MESPパラメータと他の分子特性とのさらなる相関を明らかにするための研究も必要です。さらに、これらの分析を基にした薬物の設計や最適化の方法論をさらに発展させることも、今後の課題として残されています。
title:
Unveiling Drug Discovery Insights through Molecular Electrostatic Potential Analysis
author:
Cherumuttathu, Suresh, Mambatta , Haritha
date:
2024-11-05
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-c6m5r?rft_dat=source%3Ddrss
Further SAR of GIRK1/2 Activators: In Vitro Biological Characterization and Evaluation of Effects on Neuropathic and Inflammatory Pain in Rodents
1. 目的:
本研究は、GIRK1/2チャネルの強力で効果的で選択的な活性化剤に焦点を当てた構造活性関係（SAR）研究を進行中であることを概説しています。また、この活性化剤が慢性痛の調節におけるGIRK1/2チャネルの直接活性化の役割を明らかにすることを目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
最適化研究では、ピラゾール特権スキャフォールド、ピラゾールのN-1位置、右側のエーテルが中心となっています。また、GIRK1/2とGIRK1/4に対する選択性を示す新たな活性化剤の同定、アミド結合の不安定性を示す代謝物ID研究の結果が用いられています。さらに、GIRK1/2チャネルの直接活性化がマウスの神経障害性痛モデルやラットの関節炎痛モデルにおいてどのような鎮痛効果をもたらすかの前臨床的概念実証研究のデータも使用されています。
3. 新規性と解決した問題:
この研究は、GIRK1/2チャネルの選択的な活性化剤が慢性痛の調節において重要な役割を果たすことを示し、特に神経障害性痛や炎症性痛のモデルにおいて有効であることを示しました。また、GIRK1/2活性化剤の構造において重要な役割を果たす化学構造（ピラゾールスキャフォールド）の必要性を確認し、さらに強力なGIRK1/2活性化剤を同定することができました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、GIRK1/2活性化剤の安全性プロファイルのさらなる評価や、慢性痛以外の症状に対する効果の検証が必要です。また、代謝の不安定性を改善するための化学修飾や、他のGIRKチャネルとの選択性のさらなる向上が求められます。
title:
Further SAR of GIRK1/2 Activators: In Vitro Biological Characterization and Evaluation of Effects on Neuropathic and Inflammatory Pain in Rodents
author:
Corey, Hopkins, Sumaiya, Nahid, Fahad, Rahman, Yu, Du, Brittany, Spitznagel, Sandeep, Singh, Yashpal, Chhonker, Daryl, Murry, Kaustubh, Sharma, Ni, Yan, Xinmin, Xie, C. David, Weaver
date:
2024-11-05
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-n5tmv?rft_dat=source%3Ddrss
Biophysical System for the Detection and Quantification of Changes in Oligomeric States of STING at Attomolar Concentrations
1. 与えられた論文の目的:
この論文は、非常に低い分析物レベル、特にサブフェムトモルレベルでの小分子とターゲットタンパク質との相互作用を繰り返し解決する方法を示すことを目的としています。具体的には、タンパク質のオリゴマー状態の変化を利用した2つのアプローチを開発し、高いポテンシーを持つ小分子のスクリーニングと生物物理学的分析を迅速に行う方法を提案しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、マイクロスケール熱移動（MST）と動的光散乱（DLS）という2つの技術を用いています。MSTはターゲットタンパク質が内因性リガンドにさらされた後のオリゴマー化の競合的妨害を測定し、DLSは内因性リガンドおよび/または分析物にさらされた後のオリゴマーの物理的サイズの変化を測定しています。これらの測定は、STING（interferon genesの刺激因子）というタンパク質のオリゴマー化に関連して行われ、2',3'-cGAMPとclonixerilおよびその類似体による影響を調べています。
3. 新規性および解決された問題:
この研究の新規性は、オリゴマー化を伴うタンパク質の自然な生物学的活動において、アットモルレベルでの小分子阻害剤の濃度を測定する能力を提供することにあります。これまでの技術では達成が難しかった非常に低い濃度レベルでの相互作用の解明を可能にし、小分子とタンパク質との相互作用の理解を深めることができる点にあります。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、他のタンパク質や異なるタイプの小分子に対しても同様の方法を適用し、その有効性や限界をさらに探ることが挙げられます。また、オリゴマー化のメカニズム自体のさらなる詳細な解析や、異なる生物学的条件下でのオリゴマー状態の変化の影響を詳細に調べる必要があります。
title:
Biophysical System for the Detection and Quantification of Changes in Oligomeric States of STING at Attomolar Concentrations
author:
Wayne, Guida, William, Lawless, Mark, Eschenfelder, Robert, Sparks, Stephanie, Krzypkowski, Kenyon, Daniel, Sarah, Lawless
date:
2024-11-05
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-hjvh3-v3?rft_dat=source%3Ddrss
Simultaneous use of bacteriophages and UV irradiation for targeted control of bacterial pathogens using biocompatible food colorant brilliant blue FCF for selective protection of virions
1. 目的:
この研究の主な目的は、細菌性疾患の治療方法として使用されるバクテリオファージ（細菌を感染させるウイルス）の効果をUV放射や日光の影響から保護する新しい方法を開発することです。これにより、農業や食品の殺菌処理など、日光にさらされる環境やUVを用いた滅菌が必要な場面でのバクテリオファージの利用が可能になります。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、食品染料であるブリリアントブルーFCF（BB）を用いてバクテリオファージを安定化させる方法を開発しました。BBがバクテリオファージのカプシドに選択的に結合し、UV照射から保護するメカニズムを解明しました。また、BBで安定化されたバクテリオファージとUVを同時に用いることで、30分から60分で最大99.99％の細菌を除去できることを示しました。
3. 新規性と解決できた問題:
この研究の新規性は、バクテリオファージをUVや日光の影響から保護するために食品染料を利用した点にあります。これにより、バクテリオファージの利用可能範囲が拡大し、特に外部環境にさらされる農業や食品産業での利用が期待されます。解決された問題は、従来のバクテリオファージの利用が困難であったUVや日光に弱いという問題を、BBを用いることで克服した点です。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、他のバクテリオファージや異なる環境条件下でのBBの効果の検証、BBの安全性や環境への影響の評価、さらには他の保護方法との比較検討などが挙げられます。また、実際の農業現場や食品工場での応用に向けた実証研究も必要です。
title:
Simultaneous use of bacteriophages and UV irradiation for targeted control of bacterial pathogens using biocompatible food colorant brilliant blue FCF for selective protection of virions
author:
Mateusz, Wdowiak, Aneta, Magiera, Magdalena, Tomczyńska, Witold, Adamkiewicz, Francesco , Stellacci, Jan, Paczesny
date:
2024-11-05
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-kbdg6-v2?rft_dat=source%3Ddrss
CHEESE: 3D Shape and Electrostatic Virtual Screening in a Vector Space
1. 与えられた論文の目的:
与えられた論文では、リガンドベースの仮想スクリーニングを効果的に行うために、分子の類似性を検索することが重要であるとされています。具体的には、CHEESE（CHEmical Embeddings Search Engine）フレームワークを用いて、リガンドベースの仮想スクリーニングを近似最近傍探索問題として再定式化し、現代のベクトルデータベースとインデクシングアルゴリズムを使用して管理可能にすることを目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、3D形状と静電相似性という2つの重要な分子類似性メトリックを使用して、CHEESEフレームワークを開発し評価しています。また、DUD-E、LIT-PCBA、Sidechain Virtual Screeningという既存のリガンドベースの仮想スクリーニングベンチマーク（それぞれ101、15、202のターゲットを持つ）を用いて、CHEESEの有効性を実証しています。
3. 新規性と解決された問題:
多くの情報を持つ類似性メトリックは計算集約的であり、大規模データベースでの使用が制限されていましたが、CHEESEフレームワークにより、これらの計算集約的な類似性メトリックを近似最近傍探索として扱うことで、計算コストを大幅に削減し、最大で三桁の速度改善と六桁の計算コスト削減を実現しました。これにより、大規模データベースにおいても効率的な仮想スクリーニングが可能となります。
4. 未解決の問題:
CHEESEフレームワークは多くの分子類似性メトリックに対応可能ですが、全てのメトリックで最適な性能を発揮するわけではありません。今後の課題としては、さらに多様な分子類似性メトリックを統合し、それぞれのメトリックに最適化されたアルゴリズムの開発が挙げられます。また、実際の薬剤発見プロセスにおけるCHEESEの効果を検証し、その応用範囲を広げることも重要です。
title:
CHEESE: 3D Shape and Electrostatic Virtual Screening in a Vector Space
author:
Miroslav, Lžičař, Hamza, Gamouh
date:
2024-11-05
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-cswth?rft_dat=source%3Ddrss
Near-Infrared Photothermal Conversion by Isocorrole and Phlorin Derivatives
1. 目的:
与えられた論文は、腫瘍や細菌感染の治療戦略として光熱療法の可能性を探ることを目的としています。具体的には、光照射を用いて局所的に組織を加熱する方法です。また、光熱療法と光動力療法の両方に有効な新しい材料の開発に焦点を当てています。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、特にメタロフロリンとメタロイソコロール材料を用いています。これらの材料は近赤外線の強い吸収を示し、光発光量子収率が低いことが示されています。これは非放射性崩壊の高い割合を示唆しており、光熱変換効率が高いことを意味します。また、光熱変換効率は67.3±8.4％から75.9±4.1％の範囲であることが示されています。
3. 新規性と解決できた問題:
この研究の新規性は、メタロイソポルフィリノイド材料が光動力療法のシングレット酸素感光剤としては研究されていたものの、光熱剤としては未探究であった点にあります。この研究によって、これらの材料が光熱変換効率が高いことが明らかにされ、光熱療法と光動力療法の両方に有効である可能性が示されました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、これらの材料の生体内での安全性や効果の検証が必要です。また、光熱変換効率をさらに向上させるための材料の改良や、実際の臨床応用に向けた詳細な研究が求められます。さらに、光熱療法と光動力療法の組み合わせによる治療効果の最適化も重要な研究テーマとなります。
title:
Near-Infrared Photothermal Conversion by Isocorrole and Phlorin Derivatives
author:
Abhik, Ghosh, Jana, Caine, Simon, Larsen, Zachary, Hudson
date:
2024-11-04
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-769kr?rft_dat=source%3Ddrss
Core-extended Naphthalene Diimide dyads as light-up probes with targeted cytotoxicity toward tumor cells
1. 目的:
この研究は、小分子ががん細胞を標的とする特異性を高めるための新しいアプローチを導入しています。具体的には、ナフタレンジイミド（NDI）とコア拡張NDI（ceNDI）を統合したダイアドを使用し、これらがG-四重鎖（G4）リガンドおよび蛍光プローブとして知られています。この戦略は、ceNDIモイエティの診断力を活かしながら、異なるリンカーを用いたダイアドを構築することにより、結合親和性と標的選択性を向上させることを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、柔軟性と剛性のあるリンカーを使用したNDI-ceNDIダイアドが開発され、これらはDNAの認識に伴う蛍光のオンと、DNAの構造に依存する誘導円偏光の信号を示すことが確認されました。また、両ダイアドはハイブリッドG4に対して非常に高い親和性を持ち、二重鎖DNAに対する結合定数よりも二桁高い値を示しています。さらに、がん細胞株に対する高い細胞毒性も示され、治療剤としての潜在的な可能性が強調されました。
3. 新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、ceNDIモイエティの赤色発光という独特の診断力を活かしつつ、リンカーの設計を通じて結合親和性と標的選択性を向上させた点にあります。特に、剛性のあるトリアゾールリンカーを持つダイアドは、正常細胞と比較して変異細胞において選択的にDNA損傷を誘導することが確認され、精密医療における有望な治療診断薬としての潜在性を示しました。
4. 未解決の問題:
将来的には、さらに多くのがん細胞株や正常細胞株に対するダイアドの効果を詳細に調査し、その選択性と効果の範囲を広げる必要があります。また、ダイアドの標的となるDNA領域のさらなる特定や、治療効果を最大化するためのダイアドの最適化も重要な課題です。これらの課題に取り組むことで、より効果的で安全ながん治療法の開発が期待されます。
title:
Core-extended Naphthalene Diimide dyads as light-up probes with targeted cytotoxicity toward tumor cells
author:
Ilse Gert Julia, Manet, Filippo , Doria, Valentina , Pirota, Mauro, Freccero, Erica, Salvati, Francesco , Manoli, Carla , Risoldi, Pasquale, Zizza, Annamaria, Biroccio, Angela, Rizzo
date:
2024-11-04
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-n178z?rft_dat=source%3Ddrss
A short scalable route to bis-morpholine spiroacetals and oxazepane analogues: useful 3D-scaffolds for compound library assembly
1. 目的:
この研究は、sp3-リッチな分子スキャフォールドの合成を目的としています。これらのスキャフォールドは、化合物スクリーニングライブラリの構築や新薬発見の出発点として重要です。特に、窒素含有複素環を含む分子構造が注目されており、この研究では、2つのモルホリン環を含むsp3-リッチなスキャフォールドの合成方法について報告しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、アミノアルコールとエピクロロヒドリンという容易に入手可能な原料から2-クロロメチル置換モルホリンを合成することから始まります。その後、塩基による脱塩化水素反応を経て、外環エノールエーテルを得て、そこから2段階で第二のモルホリン環を構築します。合成は高収率であり、大規模な合成も可能です。
3. 新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、spiroacetalフレームワーク内に埋め込まれた2つのモルホリン環を含む、立体的に定義されたsp3-リッチなスキャフォールドの合成法を開発した点にあります。また、モルホリン環の代わりに1,4-オキサゼパンを導入することや、6,6-システムの酸媒介アノメリゼーションを通じて高いジアステレオ選択性でスキャフォールドを得ることができる点も、薬剤発見における新たな可能性を開きます。
4. 未解決の問題:
将来的には、これらのスキャフォールドを用いた機能化のさらなる多様性の探求や、新たな薬理学的標的に対する活性の検証が必要です。また、6,7-および7,7-spiroacetalアナログの薬剤発見における探索がほとんど行われていないため、これらの構造に対する研究も進められるべきです。
title:
A short scalable route to bis-morpholine spiroacetals and oxazepane analogues: useful 3D-scaffolds for compound library assembly
author:
Liam, Cox, Daniel, Kovari, Louise, Male, Kimberley, Roper, Christian, Mang, Oliver, Kunz
date:
2024-11-04
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-d5x48?rft_dat=source%3Ddrss
Docking guidance with experimental ligand
structural density improves docking pose
prediction and virtual screening performance
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この論文は、薬剤設計に関心のある小分子との複合体を含む高解像度のX線結晶構造解析およびクライオ電子顕微鏡（cryo-EM）マクロ分子構造の公開により進歩しています。特に、これらの構造から得られる原子座標情報をドッキングに組み込むことが一般的であるが、基礎となる密度情報を直接活用する方法は限られています。そこで、CryoXKitというツールを開発し、実験的な密度をドッキング中の重原子に対するバイアスポテンシャルとして取り入れることを目的としています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、X線結晶構造解析またはクライオ電子顕微鏡から得られた実験的な密度データを使用しています。これにより、AutoDock-GPUと組み合わせて、ドッキングのパフォーマンスを向上させるための構造密度ガイダンスを提供しています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、実験的な密度情報を直接ドッキングプロセスに組み込むことにあります。これにより、重原子に対するバイアスポテンシャルとして密度を使用することで、再ドッキングおよびクロスドッキングのタスクで顕著な改善が見られました。これは、従来のAutoDock4力場を使用した場合と比較して、より精度の高いポーズ予測とバーチャルスクリーニングでの識別力の向上に寄与しています。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
クロスドッキングタスクにおける失敗が薬理活性部位の位置の変化を反映していることから、複合体間で情報を移行する際の基本的な限界が残されています。さらに、特定のターゲットに対するバーチャルスクリーニングの識別力を向上させるためのリスコアリングの改善も、今後の課題として挙げられます。
title:
Docking guidance with experimental ligand
structural density improves docking pose
prediction and virtual screening performance
author:
Althea, Hansel-Harris, Andreas, Tillack, Diogo, Santos-Martins, Matthew, Holcomb, Stefano, Forli
date:
2024-11-04
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-pr56v?rft_dat=source%3Ddrss
An amide-to-chloroalkene substitution improves the peptide permeability
1. 与えられた論文の目的:
この研究は、ペプチドの膜透過性を向上させるために、クロロアルケンジペプチドイソステレ（CADIs）の新規な応用を強調しています。具体的には、モデルジペプチドのペプチド結合をCADIsで置換することにより、受動透過性が大幅に改善されることを示しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、CADIs置換によるリポフィリシティ（脂溶性）の増加をAlogP計算で確認し、HPLC保持時間を使用してさらに検証しました。また、分子動力学シミュレーションを利用して、CADIs置換が水との相互作用を減少させ、水和エネルギーを低下させる可能性があることを示しました。
3. 新規性や解決された問題:
この研究の新規性は、CADIsを用いることでペプチドの膜透過性を効果的に改善できるという点にあります。これにより、透過性や加水分解安定性を向上させた生物活性ペプチドミメティクス（peptidomimetics）の開発への応用が可能となります。
4. 未解決の問題:
将来的には、CADIsを含むペプチドの膜透過性向上メカニズムのさらなる詳細な解明が必要です。また、さまざまなペプチド配列に対するCADIsの効果の一般化可能性や、生体内での安全性と効果の評価が求められます。これらの問題に取り組むことで、CADIsを用いたペプチドミメティクスの臨床応用に一歩近づくことができるでしょう。
title:
An amide-to-chloroalkene substitution improves the peptide permeability
author:
Tetsuo, NARUMI, Sayuri, Takeo, Chihiro, Iio, Ai, Sakakibara, Mio, Takeda, Yuki, Yamazaki, Kohei, Sato, Nobuyuki, Mase, Mizuki, Watanabe
date:
2024-11-04
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-l36zv?rft_dat=source%3Ddrss
Influence of Pluronic F68 on size stability and acoustic behavior of monodisperse phospholipid-coated microbubbles produced at room temperature
1. 目的:
この研究の主な目的は、室温でのモノ分散マイクロバブルの製造を可能にすることであり、特にアンフィルフィリック界面活性剤プルロニックF68を添加して、マイクロバブルの凝集を抑制し、長期間の安定性を持つマイクロバブルを製造する方法を探求しています。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、異なるプルロニックF68濃度を用いて製造されたモノ分散マイクロバブルのサイズ安定性と音響挙動を特徴づけました。また、2種類のリン脂質フォーミュレーション（F1とF2）を用いて、それぞれの安定性と音響特性を比較しました。
3. 新規性と解決できた問題:
この研究の新規性は、室温でのモノ分散マイクロバブルの製造を可能にするプルロニックF68の使用にあります。従来、マイクロバブルの凝集を防ぐためには高温での製造が必要でしたが、この研究により室温での製造が可能となり、ターゲティングエージェントや薬物結合体との互換性が向上しました。また、F2-10PFフォーミュレーションは、F1-10PFよりも優れた安定性を示し、臨床用マイクロバブルと比較しても強いサブハーモニック散乱強度を示すことが確認されました。
4. 未解決問題:
将来的には、プルロニックF68を添加したマイクロバブルの臨床応用に向けたさらなる研究が必要です。特に、人体への安全性や効果の検証、さらなるフォーミュレーションの最適化が求められます。また、他のタイプの界面活性剤との比較研究も有用でしょう。
title:
Influence of Pluronic F68 on size stability and acoustic behavior of monodisperse phospholipid-coated microbubbles produced at room temperature
author:
Yuchen, Wang, Sander , Spiekhout, Ana, Walgode, Gonzalo , Collado-Lara, Antonius, van der Steen, Nico, de Jong, Johannes, Bosch, Benjamin , Johnson, Klazina, Kooiman
date:
2024-11-04
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-z79r9?rft_dat=source%3Ddrss
AI-driven drug discovery: identification and optimization of ALDH3A1 selective inhibitors with nanomolar activity
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この研究は、医薬化学の分野において新規化合物の発見と最適化を目的としています。具体的には、治療効果が期待される化合物を発見し、それらのリード化合物の選定と最適化を行うことを目指しています。また、ALDH3A1ターゲットエージェントの開発を通じて、がん治療薬の可能性を探ることも目的としています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、量的ハイスループットスクリーニング（qHTS）、化学データベース、反応に基づく列挙法を利用しています。さらに、BiosolveitのReaction Cookbookを使用し、約300の化学反応に関する反応SMARTsを活用しています。これにより、化合物の合成過程を強化し、化合物形成に関するより深い洞察を得ることが可能になりました。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、仮想生成によって合成可能な数十億もの化合物をスクリーニングし、80%の成功率で合成を実現する点にあります。これにより、化学空間を大幅に拡張し、実験的検証のための化合物の選定が可能になりました。また、in-silicoでの反応ベースのアナログ列挙、分子モデリング、AI/ML技術を組み合わせることで、生物学的活性が向上した化合物を特定しました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
この研究では、合成された化合物の中で有効なものが見つかりましたが、さらなる化合物の構造最適化と活性向上が必要です。また、他のターゲットに対する同様のアプローチの適用可能性や、より広範な化学反応の探索と統合も今後の課題として挙げられます。さらに、AI/ML技術の精度向上と、新規化合物の予測と実験的検証の効率化も重要な未解決問題です。
title:
AI-driven drug discovery: identification and optimization of ALDH3A1 selective inhibitors with nanomolar activity
author:
Alexey, Zakharov, Sankalp, Jain, Adam, Yasgar, Anu, Dalal, Marissa, Davies, Aleksandra, Nilova, Natalia, Martinez, Anton, Simeonov, Ganesha, Rai
date:
2024-11-01
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-5zxxm-v2?rft_dat=source%3Ddrss
Automated High-purity On-resin Cyclization Strategy for Rapid Synthesis of Homodetic Cyclopeptides
1. 目的:
この研究の主な目的は、リボソームの合成法に代わる新しい方法として、自動化された化学的方法を用いて、自然および非自然アミノ酸を含むシクロペプチドを迅速に合成する技術を開発することです。これにより、カスタマイズされた治療薬の開発を支援することが可能となります。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、特に設計されたジアミノニコチン酸（DAN）リンカーを用いて、鎖の伸長と環化を正確に制御する方法が用いられました。この方法により、最大95%の粗純度で、切断フリーの一段階合成が可能となります。さらに、6から39メンバーのリングをサポートし、ミリグラムからグラム単位でのスケールアップが可能です。また、1日で20メンバーのシクロペプチドライブラリーが合成され、S. aureusおよびB. subtilisに対してペニシリンよりも100倍高い抗菌活性を持つ配列がスクリーニングされました。
3. 新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、リボソームの速度に匹敵する自動化された化学的方法を用いて、自然および非自然アミノ酸を含むシクロペプチドを合成できる点にあります。従来のリボソーム合成法では自然アミノ酸に限定されていましたが、この方法ではその制限を超えています。また、一段階の切断フリー合成により、プロセスの効率が向上し、高純度の製品が得られるという問題も解決しています。
4. 未解決の問題:
将来的には、さらに多様な非自然アミノ酸を取り入れたシクロペプチドの合成や、合成されたシクロペプチドの機能性や安全性に関する詳細な研究が必要です。また、この合成法を用いた大規模な合成や、実際の治療薬としての応用に向けた臨床試験など、実用化に向けたさまざまな課題が残されています。
title:
Automated High-purity On-resin Cyclization Strategy for Rapid Synthesis of Homodetic Cyclopeptides
author:
Chengxi, Li, Feng, Wan, Chengrui, Hu, Pei, Xie, Xingxing, Yang, Yourong, Pan, Zuozhou, Ning, Xin, He
date:
2024-11-01
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-35js1?rft_dat=source%3Ddrss
Performance Insights for Small Molecule Drug Discovery Models: Data Scaling, Multitasking, and Generalization
1. 与えられた論文の目的:
与えられた論文の主な目的は、安全で効果的な治療薬の発見を速めるために、小分子予測モデルの性能を理解し改善することです。これには、ディープラーニングと伝統的な機械学習アプローチを使用し、大規模な内部データセットおよび公開データセットを活用して複数の実験を行うことが含まれます。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、大規模な内部データセットと公開データセットを利用しました。具体的には、ランダムデータ、時間的データ、逆時間的データの削減タスク、およびモデルの異なる特性空間への外挿能力をテストするタスクにおいて、モデルの性能を評価しました。
3. 新規性および解決された問題:
この研究の新規性は、グラフニューラルネットワークを使用した予測モデルがXGBoostやランダムフォレストなどの伝統的な方法よりも高い性能を発揮する要因を特定した点にあります。さらに、異なるアッセイやデータ体制におけるモデルの性能の分散の81％を説明するスケーリング関係を導き出しました。これにより、ADMET（吸収、分布、代謝、排泄、毒性）エンドポイントおよび一般的な薬物発見アッセイデータのモデル性能を推定することが可能となります。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、モデル性能をさらに向上させる方法についての洞察を深めることが挙げられます。また、異なるデータ体制やアッセイにおけるモデルの適用性をさらに広げ、その有効性を検証する必要があります。これには、さらに多様なデータセットを取り入れ、より複雑なデータ構造に対応するモデルの開発が求められるでしょう。
title:
Performance Insights for Small Molecule Drug Discovery Models: Data Scaling, Multitasking, and Generalization
author:
Alan, Cheng, Jacky, Chen, Song, Yang, Jonathan, Tynan, Chen, Cheng, Yunsie, Chung
date:
2024-11-01
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-bznm6?rft_dat=source%3Ddrss
Carbon reduction powered by natural electrochemical gradients under submarine hydrothermal vent conditions
1. 与えられた論文の目的:
この研究は、生命の出現時におけるエネルギー移動と炭素固定がどのように行われたかを理解することを目的としています。具体的には、アルカリ性熱水噴出孔（AHV）が、原始的な化学浸透メカニズムを介してこれらのプロセスを促進した可能性があるかを探っています。また、この研究はCO2の電気化学的還元に焦点を当て、異なる鉱物、温度勾配、および受動的対誘導電流と電位下での電子の流れがCO2還元に与える影響を調査しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、マクロスケールの反応器を使用して、アルカリ性ベントの形成に類似したプロトコルを用いて合成された鉱物を使用しました。さらに、実験シミュレーションと電気化学技術を用いて、WL経路の2つの重要なステップ（CO2からギ酸への変換と、酢酸の形成）および逆クレブス回路の反応（フマル酸からサクシン酸への変換）を検出しました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、アルカリ性熱水噴出孔の条件を模倣したマクロスケールの反応器を使用してCO2の電気化学的還元を探求した点にあります。また、鉱物中のニッケルと温度がギ酸の形成に影響を与えること、そして非常に小さな電流がCO2還元を効率的に行うのに十分であることを示しました。これにより、ベント-海洋インターフェースでのプロトメタボリズムのモデルを電気化学的に探るためのベンチマークが確立されました。
4. 未解決問題:
将来的には、Fe-[Ni-]S鉱物の触媒または電気触媒特性についてさらに分析する必要があります。これらの鉱物が金属酵素の前駆体としてどのように機能するかを理解することが、生命の起源を解明する上で重要な鍵となるでしょう。
title:
Carbon reduction powered by natural electrochemical gradients under submarine hydrothermal vent conditions
author:
Thiago, Altair, Eleftheria-Sofia, Dragoti, Victor, Sojo, Yamei, Li, Shawn, McGlynn, Douglas, Galante, Hamilton, Varela, Reuben, Hudson
date:
2024-11-01
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-ffsgz?rft_dat=source%3Ddrss
Optimal Conditions for Lavandula Angustifolia Secretion of Small Molecule Inhibitors of the Amyloidogenic Pathway
1. 与えられた論文の目的:
この研究は、ラベンダーから抽出されたエッセンシャルオイル、特にラバンデュリルアセテートがアルツハイマー病の治療に有効である可能性があるという点に焦点を当てています。具体的には、ラバンデュリルアセテートがBACE-1という酵素を阻害することにより、アミロイド生成経路を抑制する可能性が示唆されています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、in silico ADMET解析と分子ドッキングを用いてラバンデュリルアセテートの分子的特性とその生物学的活性を評価しました。また、水分ストレス条件がエッセンシャルオイル全般およびラバンデュリルアセテートの特に生産を増加させることが観察されました。
3. 研究の新規性や解決した問題:
この研究の新規性は、ラバンデュリルアセテートがアルツハイマー病における重要な酵素であるBACE-1を阻害する可能性を示した点にあります。これにより、アルツハイマー病の治療法としての新たなアプローチが提案されました。さらに、水分ストレスがエッセンシャルオイルの生産を促進することも新たな発見です。
4. 未解決の問題:
将来的には、ラバンデュリルアセテートの臨床試験による効果の検証が必要です。また、どの程度の水分ストレスが最適であるかを明らかにし、実際の栽培方法にどのように応用できるかも重要な課題です。さらに、他の植物由来成分がアルツハイマー病に与える影響についても研究を深める必要があります。
title:
Optimal Conditions for Lavandula Angustifolia Secretion of Small Molecule Inhibitors of the Amyloidogenic Pathway
author:
Wenqi, Zhao
date:
2024-11-01
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-3vspl?rft_dat=source%3Ddrss
Conformal Selection for Efficient and Accurate Compound Screening in Drug Discovery
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この論文は、薬物発見プロセスにおける化合物スクリーニングの信頼性を向上させることを目的としています。手動評価に基づく従来のスクリーニング方法ではバイアスの可能性があり、リスク管理が不十分であるため、新たなアプローチとしてコンフォーマル選択を導入しています。これにより、リスクと利益がバランス良く最適化されることを目指しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、候補分子の統計的な証拠を定量化するためにp値を構築するために、コンフォーマル推論を利用しています。また、複数のテスト原理から導かれる閾値に対してこれらのp値を比較することで、最終的な分子の選択を行っています。実世界のデータセットに基づく数値シミュレーションを通じてこれらの利点を検証しています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
このアプローチの新規性は、コンフォーマル推論を用いることで、データセットのサイズや仮定に依存せずに偽発見率を厳格に制御する方法を提供する点にあります。以前のアプローチでは予測エラーの推定が必要でしたが、当該方法ではそれを避けることで、高い精度（パワー）を達成し、有望な候補の特定能力を向上させています。さらに、計算効率の面でも優れています。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
この研究では、複数のテスト原理に基づく閾値設定やp値の計算方法に関するさらなる最適化が未解決問題として残されています。また、異なる種類のデータセットや複雑な化合物構造に対するアプローチの適用性と効果を評価するための研究も必要です。これにより、より広範な化合物スクリーニングのシナリオにおいて、この方法の有効性をさらに検証することが求められます。
title:
Conformal Selection for Efficient and Accurate Compound Screening in Drug Discovery
author:
Tian, Bai, Peng, Tang, Yuting, Xu, Vladimir, Svetnik, Abbas, Khalili, Xiang, Yu, Archer, Yang
date:
2024-11-01
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-pf3ph?rft_dat=source%3Ddrss
Multimodal mass spectrometry imaging for plaque- and region-specific neurolipidomics in an Alzheimer’s disease mouse model
1. 目的:
この研究の主な目的は、アルツハイマー病（AD）におけるアミロイドベータ（Aβ）プラークの累積とそれに関連する脂質の変化を理解するための新しい非標的アプローチを開発し、実装することです。このアプローチを通じて、プラーク関連および脳特有のリピドームの変化を明らかにし、Aβプラークの微小環境についての理解を深めることを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、マトリックス支援レーザー脱離／イオン化法（MALDI）とレーザー誘導後イオン化（MALDI-2）質量分析イメージング、閉じ込めイオンモビリティ分光法に基づく空間リピドミクスを統合した多様なフレームワークを用いました。さらに、強化された検出能力と空間化学解像度、蛍光顕微鏡、および多モード画像の共登録と非標的発見のための計算パイプラインが使用されています。
3. 新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、非標的アプローチを用いてプラーク関連リピドを発見し、マッピングする能力にあります。特に、個々のAβプラーク間での顕著なリピドの異質性や、マウスADモデルにおけるAβプラーク周辺のリピド異性体のユニークな空間分布を明らかにしました。これにより、ADにおけるプラーク形成と脂質組成の変化の関連を詳細に理解することが可能となりました。
4. 未解決の問題:
将来的には、このアプローチをさらに発展させ、人間のAD患者の脳におけるプラーク関連リピドの変化を直接調査することが挙げられます。また、得られたリピドームのデータを用いて、ADの進行における脂質の役割をさらに詳細に解析し、新たな治療標的の同定につなげることも重要な課題です。
title:
Multimodal mass spectrometry imaging for plaque- and region-specific neurolipidomics in an Alzheimer’s disease mouse model
author:
Timothy J., Trinklein, Stanislav S., Rubakhin, Samuel, Okyem, Seth W., Croslow, Marisa, Asadian, K.R., Sabitha, Orly, Lazarov, Fan, Lam, Jonathan V., Sweedler
date:
2024-11-01
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-2hbb7?rft_dat=source%3Ddrss