Recent ChemRxiv on Biological and Medicinal Chemistry: December 02, 2024
Degrading the key component of the inflammasome: Development of an NLRP3 PROTAC
1. 目的:
この研究は、先天性免疫の重要な役割を果たすNLRP3に焦点を当て、PROTACs（プロタックス）を探索することを目的としています。PROTACsは、特定のタンパク質を選択的に分解するための分子ツールであり、NLRP3の機能や調節機構を解明するために使用されます。
2. 使用データ・情報:
この研究では、NLRP3阻害剤MCC950のチオフェンアナログを利用し、様々なリンカーを持つPROTACsを組み立てるためにCuAAC化学を使用しました。さらに、3種類の異なるE3リガーゼをリクルートするPROTACsを合成し、これらの化合物をNLRP3とE3リガーゼの双方向熱安定性研究で評価しました。また、細胞アッセイにおいてIL-1βの放出とNLRP3のタンパク質量を評価しました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、NLRP3の選択的な分解を引き起こすPROTACsを開発したことにあります。特に、PROTAC V2はVHL依存的なNLRP3の分解を誘導し、NLRP3インフラマソームの複雑な詳細を解読するための貴重なツールとなりました。これにより、NLRP3の機能調節や病態の理解が進むことが期待されます。
4. 未解決の問題:
将来的には、PROTACsによるNLRP3の分解のメカニズムのさらなる解明が必要です。また、PROTACsの治療応用に向けて、体内での効果や安全性の評価も重要な課題となります。さらに、他の炎症関連タンパク質に対するPROTACsの開発も引き続き進める必要があります。
title:
Degrading the key component of the inflammasome: Development of an NLRP3 PROTAC
author:
Michael, Gütschow, Tim, Keuler, Jonas , Engelhardt, Dominic , Ferber, Christian, Steinebach, Michael , Marleaux, Günther, Weindl, Matthias, Geyer
date:
2024-11-29
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-0z10j-v2?rft_dat=source%3Ddrss
The wins and failures of current docking methods tested on the flexible active site of cytochromes P450
1. 与えられた論文の目的:
この研究は、第一相代謝の主要酵素ファミリーであるシトクロムP450タンパク質ファミリーにおいて、選択された4つのオープンソースドッキングエンジンのベンチマークを行うことを目的としています。具体的には、柔軟な活性部位を持つことから多様な基質が受け入れられるこのタンパク質ファミリーに対して、現在の剛体ドッキング方法と誘導適合ドッキング方法の予測能力を評価することです。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、128のCYP結合リガンドのデータセットを用いて、3つの剛体タンパク質ドッキングエンジン（GNINA、AutoDock VINA、GalaxyDock2 HEME）と1つの柔軟なドッキングモデル（RosettaFold-All-Atoms）をテストしました。評価のために、ヘム鉄への二つのユニークな距離とSuCOSスコアを用いて、配向と化学的特徴の再構築を定量化しました。
3. 新規性および解決された問題:
この研究の新規性は、柔軟な活性部位を持つタンパク質に対して、誘導適合ドッキング方法が剛体ドッキング方法よりも大幅に改善されていることを示した点にあります。具体的には、RosettaFold-All-Atomsは、実験参照構造に最も近いヘム鉄の原子までのキー距離において、AutoDock VINAエンジンよりも3倍低い平均絶対誤差を報告しました。
4. 未解決の問題:
さらなる改善の余地として、リガンドの化学的特徴の分布における重複が少ないという点が挙げられます。これはSuCOSスコアに基づいて示されており、今後の研究で取り組むべき問題として残されています。また、誘導適合ドッキング方法の予測性が限定的であることも、今後の課題として指摘されています。
title:
The wins and failures of current docking methods tested on the flexible active site of cytochromes P450
author:
Dominik, Suwała, Eugen, Hruška
date:
2024-11-29
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-05299?rft_dat=source%3Ddrss
Sex Classification from Human Scent Using Image Interpretation of 2D Gas Chromatography-Mass Spectrometry Data
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この論文の主な目的は、2次元ガスクロマトグラフィーと飛行時間質量分析法（GCxGC ToF-MS）を用いて、人間の匂いに基づいた性別の分類を行う新しいパターン認識アプローチを提案することです。これにより、複雑な化学混合物の分析を進め、環境モニタリングから医療診断までの応用が可能になります。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
本研究では、GCxGC ToF-MS技術を用いて得られた測定データを用いています。具体的には、200人の被験者から収集された匂いのデータを含む新たに公開されたデータセットを使用しました。このデータセットは、性別分類タスクに特化してキュレーションされています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、GCxGC ToF-MSデータを画像として解釈し、従来の化合物ベースの分析を超えたアプローチを採用している点にあります。この方法により、約95%のクロスバリデーション精度を達成し、性別分類のための状態の最先端の結果を提供しています。これにより、化学データ分析にコンピュータビジョン技術を適用することの大きな可能性が示されました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、さらに多様な環境や条件下でのデータ収集が必要です。また、異なる人種や年齢層、健康状態など、さらに広範なデータセットに対するアプローチの有効性を検証することも求められます。これにより、モデルの汎用性と適用範囲をさらに拡大することができるでしょう。
title:
Sex Classification from Human Scent Using Image Interpretation of 2D Gas Chromatography-Mass Spectrometry Data
author:
Radim, Spetlik, Jan, Hlavsa, Jana, Čechová, Petra, Pojmanová, Jiří, Matas, Štěpán, Urban
date:
2024-11-28
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-08l0l?rft_dat=source%3Ddrss
Carbon reduction powered by natural electrochemical gradients under submarine hydrothermal vent conditions
1. 与えられた論文の目的:
この研究は、生命の出現時におけるエネルギー移動と炭素固定を促進した可能性があるアルカリ性熱水噴出孔（AHVs）に関する理論的および実験的研究に焦点を当てています。具体的には、熱水噴出孔の壁を通じたpHの分離が、微生物膜を通じたpHの分離の先駆けとなり、生物学的な還元的アセチルCoAウッドリュングダール（WL）経路、逆クレブス回路などの代謝経路における活性部位を模倣した電子伝導性無機バリアを使用しています。この研究は、これらの環境下でのCO2の電気化学的還元の影響を調査することを目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、アルカリ性熱水噴出孔の形成に類似したプロトコルを用いて合成された鉱物を使用し、マクロスケールの反応器を使用してCO2の還元を行いました。また、実験の変数を探求し、より長い実験時間枠を探ることが可能となりました。実験シミュレーションと電気化学技術を用いて、WL経路の2つの重要なステップ（CO2からギ酸への変換、および酢酸の形成）と逆クレブス回路（フマル酸からコハク酸への反応）を検出しました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究は、鉱物中のニッケルと温度がギ酸の形成に影響を与えることを示しました。非常に小さな電流で効率的にCO2の還元を行うことができることが示されました。これにより、熱水噴出孔と海洋界面におけるプロトメタボリズムのモデルを電気化学的に探るためのベンチマークが開発され、将来のFe-[Ni-]S鉱物の触媒または電気触媒特性に関する分析への道が開かれました。
4. 未解決問題:
将来の研究では、Fe-[Ni-]S鉱物の触媒または電気触媒特性に焦点を当てた分析が必要です。この研究では、これらの鉱物が金属酵素の前駆体としてどのように機能するかについての理解を深めることが求められています。また、異なる環境条件下でのプロトメタボリズムのさらなる検証も必要です。
title:
Carbon reduction powered by natural electrochemical gradients under submarine hydrothermal vent conditions
author:
Thiago, Altair, Eleftheria-Sofia, Dragoti, Victor, Sojo, Yamei, Li, Shawn, McGlynn, Douglas, Galante, Hamilton, Varela, Reuben, Hudson
date:
2024-11-28
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-ffsgz-v2?rft_dat=source%3Ddrss
Proton first: rationalizing a proton transfer in a protein-fragment complex
1. 与えられた論文の目的:
この研究は、ベンゾイン酸がプロテインキナーゼAと複合体を形成する分子認識イベントを解明することを目的としています。特に、ベンゾイン酸がプロテインキナーゼAと複合する際にプロトン化される形態を探求し、そのプロトン化パターンが水環境では不自然であることから、複合体形成によって誘導される可能性に焦点を当てています。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、公開されている結晶構造を基にして、ベンゾイン酸がプロテインキナーゼAと複合する際のプロトン化形態を検討しています。また、等温滴定カロリメトリーを使用して結合イベントの検出を試みたが、低親和性のために結合イベントは明らかにされませんでした。さらに、ポアソン・ボルツマン計算と分子動力学シミュレーションを用いて初期仮説を強化しています。
3. 新規性や解決した問題:
この研究の新規性は、ベンゾイン酸がプロテインキナーゼAと複合する際に特異的なプロトン化パターンを示すという点にあります。これは水環境下では考えにくいプロトン化状態であり、複合体形成によって特異的に誘導される可能性が示唆されました。この発見は、タンパク質と小分子の相互作用の理解を深めることに寄与します。
4. 未解決問題:
将来的には、ベンゾイン酸とプロテインキナーゼAの低親和性の原因を明らかにし、より高い親和性を持つ類似の化合物を同定することが挑戦となります。また、プロトン化が複合体形成にどのように寄与しているかの詳細なメカニズムの解明も必要です。これには、さらなる分子動力学シミュレーションや実験的アプローチが求められるでしょう。
title:
Proton first: rationalizing a proton transfer in a protein-fragment complex
author:
Paul, Czodrowski, Helge, Vatheuer, Gerald, Keller, Lisa, Johannknecht, Rebecca Maria, Ziora, Jonas, Paulus, Lukas, Stelzl
date:
2024-11-27
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-hpqb7-v2?rft_dat=source%3Ddrss
Energy transfer photoproximity labelling in live cells using
an organic cofactor
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、生物分子や細胞間の相互作用を解明するための新しいツールとして、光触媒近接ラベリング技術を開発し、適用することです。特に、デアザフラビンとダイアジリンを用いたエネルギー転移ラベリング（DarTラベリング）を用いて、細胞外だけでなく細胞内の相互作用マッピングを可能にすることが目的です。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、デアザフラビンとダイアジリンの組み合わせを用いたエネルギー転移を利用しています。これにより、細胞表面のタンパク質をナノメートル単位でラベリングすることが可能になります。また、細胞内での相互作用マッピングのために、細胞透過ペプチド（CPPs）の局在と潜在的な主要な膜相互作用因子を特定しました。さらに、安定した環状誘導体の細胞内トラフィッキングと最終的な細胞外排出をマッピングすることも行われました。
3. 新規性および解決された問題:
この研究の新規性は、デアザフラビンを用いたダイアジリンの活性化と、それによるカルベンの形成を通じたトリプレットエネルギー転移を利用した点にあります。これにより、従来の方法では達成が難しかった細胞内での高解像度ラベリングが可能になりました。また、この技術は非常に高い生物適合性を持っており、細胞毒性の問題を解決しています。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、DarTラベリングのさらなる最適化、特に細胞内での特定の分子や構造に対する選択性の向上が挙げられます。また、さまざまな生物学的システムにおける細胞内ダイナミクスの詳細なプロファイリングを可能にするための応用範囲の拡大も重要です。
title:
Energy transfer photoproximity labelling in live cells using
an organic cofactor
author:
Christian P. R., Hackenberger, Fan, Liu, Christian E., Stieger, Kilian, Roßmann, Kristin, Kemnitz-Hassanin, Max, Ruwolt, Judith M., Müchler, Jan Vincent V., Arafiles, Leander, Crocker
date:
2024-11-27
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-0zw8l?rft_dat=source%3Ddrss
Unraveling Microbial Effectors: Metaproteomics in the One Health Framework
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
与えられた論文は、ヒト、動物、環境システムの健康を統合し、バランスを取ることを目的としています。特に、微生物群集（マイクロバイオーム）を通じてこれらの領域がどのように相互に影響を与えているかを理解し、病原体の出現を防ぎ、マイクロバイオームの構成を監視・制御することに焦点を当てています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
メタプロテオミクスという新しい方法論的枠組みを用いています。これにより、微生物のダイナミクスについての洞察を得るために、微生物のバイオマス構成、代謝機能を定量化し、ウイルス、抗菌抵抗性タンパク質、非リボソームペプチドなどのエフェクターを検出しています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、メタプロテオミクスを用いてマイクロバイオームにおける微生物エフェクターの影響を解明し、それによってマイクロバイオームを望ましい機能に調節する可能性を探る点にあります。これまでに解決された問題は、マイクロバイオームの構成と機能がどのように微生物エフェクターによって形成されるかの理解を深めることです。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
微生物エフェクターがマイクロバイオームやその広範な機能的結果にどのように影響を与えるかのメカニズムは、依然として十分には理解されていません。また、これらのエフェクターを利用してマイクロバイオームをどのように効果的に調節できるかについても、さらなる研究が必要です。
title:
Unraveling Microbial Effectors: Metaproteomics in the One Health Framework
author:
Patrick, Hellwig, Robert, Heyer, Maximilian, Wolf, Dirk, Benndorf, Sergio, Uzzau, Jana, Seifert, Lucia, Grenga, Martin, Pabst, Heike, Schmitt, Bart, Mesuere, Tim, Van Den Bossche, Sven-Bastiaan, Haange, Nico, Jehmlich, Mariagrazia, Di Luca, Manuel, Ferrer, Sergio, Serrano-Villar, Jean, Armengaud, Helge, Bode, Catherine Robbe, Masselot, Renaud, Léonard, Paul, Wilmes
date:
2024-11-27
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-jg1mq?rft_dat=source%3Ddrss
Probing the Anion Binding Promiscuity of the Soluble Nitrate Sensor NreA from Staphylococcus carnosus
1. 目的:
この研究の目的は、生体分子のアニオン認識の選択性と多様性に関する分子的要因を解明することです。具体的には、Staphylococcus carnosusの硝酸調節要素A（ScNreA）をモデルとして使用し、実験と理論にまたがる包括的なアプローチを採用しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、ScNreAが硝酸、亜硝酸、および非ネイティブなヨウ素との錯体形成が発熱過程であることを示す熱力学的分析を行いました。さらに、各アニオンに対する結合と解離の動力学を解析し、放出イベントが制限的であることが選択性の原因であることを明らかにしました。また、各アニオンに特有の微妙な全体的なタンパク質の動きに連動した進入と退出の経路を捉える分子動力学シミュレーションも補足されました。
3. 新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、ScNreAのバインディングポケットの構造的可塑性がどのようにして相対的な多様性をコントロールし、生理的な硝酸センシングを保証するかを示した点にあります。これにより、アニオン認識の選択性と多様性の分子的メカニズムを理解するための新たな視点が提供されました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、他のタンパク質や異なるアニオンに対しても同様の研究を行い、この現象が一般的な原理として成り立つかどうかを検証することが挙げられます。また、バインディングポケットの構造的可塑性を更に詳細に解析し、その制御メカニズムを明らかにすることも重要です。
title:
Probing the Anion Binding Promiscuity of the Soluble Nitrate Sensor NreA from Staphylococcus carnosus
author:
Sheel, Dodani, Gabriele, Meloni, Steven, Nielsen, Ke , Ji, Elizabeth , Pack, Caden, Maydew, Kevin, Alberto, Sameera , Abeyrathna, Rhiza , Villones, Humera , Gull
date:
2024-11-27
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-pmgn5?rft_dat=source%3Ddrss
Development of first-in-class PROTAC degraders of TAK1
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この研究の主な目的は、炎症性刺激に対する細胞の反応において重要なシグナル伝達経路であるTAK1（TGF-β-activated kinase 1）の調節異常が関与する炎症性疾患やがんに対する新たな治療法を提供することです。具体的には、TAK1を特異的に分解するために設計されたプロテオリシスターゲティングキメラ（PROTACs）の開発を報告しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、Takinibを基にした異機能性化合物11と16を使用し、これらがTNF-α（腫瘍壊死因子アルファ）に刺激されたがん細胞において、プロテアソーム依存的なTAK1の減少を誘導することを実証しました。また、これらのPROTACsが、単独のtakinibや対応するE3リガーゼリガンドとの組み合わせよりも、がん細胞の生存率を低下させ、アポトーシスを誘導する効果が優れていることを細胞アッセイを通じて示しています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、TAK1をターゲットとしたPROTACsの設計と開発にあります。これにより、TAK1関連疾患の治療に対する新たなアプローチが提供され、従来の治療法よりも効果的にがん細胞の生存率を低下させ、アポトーシスを誘導することが可能となりました。これは、TAK1の生物学的役割をさらに深く理解するための貴重なツールを提供するものです。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
将来的には、これらのTAK1分解剤の臨床への応用可能性を評価するために、さらなる研究が必要です。また、異なるタイプのがんや炎症性疾患における効果の検証、副作用や安全性の評価も重要な課題となります。さらに、TAK1の他の生物学的役割に対する影響も解明する必要があります。
title:
Development of first-in-class PROTAC degraders of TAK1
author:
Izidor, Sosič, Nika, Strašek Benedik, Aleša, Bricelj, Maciej, Suski, Dong, Zhu, Matej, Sova, Justyna, Godyń, Anna, Więckowska, Michael, Gütschow, Christian, Steinebach, Dongwen, Lv, Martina, Gobec
date:
2024-11-26
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-wswdn?rft_dat=source%3Ddrss
Efficient Crystallization of Apo Sirt2 for Small Molecule Soaking and Structural Analysis of Ligand Interactions
1. 与えられた論文の目的:
与えられた論文では、NAD+依存性リシン脱アシル化酵素であるSirtuin 2（Sirt2）の選択性ポケットを利用した阻害剤の開発を目的としています。Sirt2はがんや神経変性疾患などの病気に関与しているため、有望な薬剤標的とされています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、高品質なSirt2アポ結晶を迅速に生成する新しい方法を開発しました。選択性ポケットの形成は、Sirtuin Rearranging ligand（SirReal）でのシードによって誘導され、リガンドの存在なしに最終的なアポ構造で保持されます。また、Maybridge Ro3ライブラリを用いた蛍光偏光および熱シフトアッセイをスクリーニングし、3つの新規Sirt2-フラグメント構造を明らかにしました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、選択性ポケットが開いた状態のSirt2アポ結晶を高速に生成する方法を開発した点にあります。これにより、既存のSirt2-ADPribose（ADPR）のようなシステムが持つ、結晶接触によるリガンド結合の妨げという問題を克服しました。さらに、これらの結晶はアシルリシンチャネル入口および補因子結合部位でリガンドを受け入れることができ、SAR研究や阻害剤の最適化を容易にします。
4. 未解決の問題:
将来的には、これらの結晶を用いた高スループットな浸漬実験を通じて、さらなるリガンドの同定とその機能解析を進める必要があります。また、最適化された阻害剤の臨床応用に向けた評価や、他の疾患モデルでの効果検証も重要な課題です。
title:
Efficient Crystallization of Apo Sirt2 for Small Molecule Soaking and Structural Analysis of Ligand Interactions
author:
Manfred, Jung, Florian, Friedrich, Matthias, Schiedel, Sören, Swyter, Lin, Zhang, Wolfgang, Sippl, Mike, Schutkowski, Oliver, Einsle
date:
2024-11-26
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-50bfz-v2?rft_dat=source%3Ddrss
DNA Mimic Foldamer Recognition of a Chromosomal Protein
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、DNAの全体的な形と電荷分布を模倣する負の側鎖を持つ螺旋状の芳香族オリゴアミドフォルダマーの合成と、それらが染色体タンパク質Sac7dとどのように相互作用するかを調査することです。Sac7dは、DNAに特異的な配列を選択せず、DNAを曲げる性質があるため、これらのフォルダマーがSac7dとどのように結合するかを解明することが研究の焦点でした。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、表面プラズモン共鳴（SPR）、等温滴定カロリメトリー（ITC）、円偏光二色性分光法（CD）、メルト曲線分析、原子間力顕微鏡（AFM）、核磁気共鳴（NMR）、そして単結晶X線結晶構造解析といった多様な技術を用いて、フォルダマーとSac7dの相互作用を詳細に調べました。これらの手法を通じて、フォルダマーがSac7dにどのように結合するか、その結合モードや特性を明らかにしました。
3. 論文の新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、DNAを模倣する螺旋状の芳香族オリゴアミドフォルダマーが、Sac7dと比較可能な長さのDNA二重鎖よりも優れた結合性を示すという点にあります。さらに、これらのフォルダマーは、DNAの結合部位で立体選択的にSac7dに結合することが判明しました。また、結晶学的な解析から、フォルダマーがSac7dに結合する際にDNAが曲がることなく結合できる独自の結合モードを持つことも明らかになりました。
4. 未解決問題:
将来的には、これらのフォルダマーが他のDNA結合タンパク質とどのように相互作用するかを調査すること、また、これらのフォルダマーを用いて生体内でのDNAの機能を模倣または調節する新しい方法を開発することが挑戦となります。さらに、フォルダマーとタンパク質の相互作用の詳細な機構を解明するための研究も必要です。
title:
DNA Mimic Foldamer Recognition of a Chromosomal Protein
author:
Ivan, Huc, Deepak, Deepak, Valentina, Corvaglia, Jiaojiao, Wu, Lars, Allmendinger, Michael, Scheckenbach, Philip, Tinnefeld
date:
2024-11-26
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2023-9wnb8-v2?rft_dat=source%3Ddrss
In Silico Enabled Discovery of KAI-11101, a Preclinical DLK Inhibitor for the Treatment of Neurodegenerative Disease and Neuronal Injury
1. 与えられた論文の目的:
与えられた論文では、主に神経細胞で発現する二重ルシンジッパーキナーゼ（DLK）が、慢性疾患や神経損傷からの細胞ストレスに対する神経変性の調節因子としての役割を持っていることが示されています。このDLKを標的とすることで、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患や、化学療法による末梢神経障害などの神経損傷の治療が期待されます。この論文では、DLK阻害剤KAI-11101の発見とその特性評価に焦点を当てています。
2. 与えられた論文で使用されたデータや情報:
この研究では、KAI-11101というDLK阻害剤の開発において、薬理学的な課題（例えば効力、hERG阻害、中枢神経系への浸透性、CYP3Aの時間依存的阻害、キナーゼ選択性など）を克服するために最先端のin silicoツールが使用されました。また、KAI-11101は優れたin vitro安全性プロファイルを示し、ex vivoの軸索断片化アッセイでの神経保護特性や、マウスのパーキンソン病モデルにおいて用量依存的な活性を示したデータが用いられています。
3. 与えられた論文の新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、DLKという特定のターゲットに焦点を当て、それを阻害する薬剤KAI-11101を開発した点にあります。特に、DLKが神経変性疾患や神経損傷の治療標的として有効であることを示すことに成功しました。また、薬剤開発における様々な薬理学的課題をin silicoツールを用いて解決したことも大きな進歩です。
4. 将来取り組むべき未解決問題:
未解決の問題としては、KAI-11101の臨床試験における有効性と安全性のさらなる検証が必要です。また、DLK阻害剤が他の神経変性疾患や神経損傷に対しても同様に効果的であるかどうかの広範な研究が求められます。さらに、長期的な副作用や耐性の問題に対する解決策も開発する必要があります。
title:
In Silico Enabled Discovery of KAI-11101, a Preclinical DLK Inhibitor for the Treatment of Neurodegenerative Disease and Neuronal Injury
author:
H. Rachel, Lagiakos, Yefen, Zou, Hideyuki, Igawa, Eric, Therrien, Morgan , Lawrenz, Mitsunori, Kato, Mats, Svensson, Felicia, Gray, Kristian K., Jensen, Markus K. , Dahlgren, Robert D. , Pelletier, Karen H. , Dingley, Jeffrey A. , Bell, Yuansong, Jiang, Hua , Zhou, Robert J. , Skene, Zhe , Nie, Zhijian , Liu
date:
2024-11-25
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-dmg3x-v4?rft_dat=source%3Ddrss
Molecular rotors are loud, highly photostable, NIR/SWIR-active molecular optoacoustic contrast agents
1. 与えられた論文の目的:
この研究は、非侵襲的なin vivoイメージングに適した光音響イメージング（PA）の性能を向上させることを目的としています。特に、分子イメージングのための新しい小分子PAコントラスト剤の設計に焦点を当てており、NIR/SWIR生体透明ウィンドウでの高性能なPAコントラスト剤の合理的な設計を提供することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
本研究では、トリフェニルメタンローターの超高速非放射性S1→S0運動（knr）がPA信号の強度、線形性、顕著な光安定性の鍵であるという仮説に基づいています。また、通常の緑/赤吸収をNIR/SWIRにシフトする方法を特定し、トリアリルメタンが典型的な参照クロモフォアに比べて1000倍以上の光安定性と5倍以上の信号強度を持つことを示しました。さらに、フェムト秒過渡吸収分光法を用いた生細胞での実験結果が、PAパフォーマンスの重要な実用的側面を最適化するためにknrを最大化するという概念的アプローチを支持しています。
3. 新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、分子ローターを利用してPAイメージングのための新しい小分子コントラスト剤を設計することにあります。これにより、従来のクロモフォアに比べて顕著に光安定性が高く、信号の強いPAコントラスト剤を提供することができました。これは、分子イメージングにおいて、より正確で長期にわたる定量的なイメージングを可能にする可能性があります。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、これらの新しいPAコントラスト剤をさまざまな生物学的及び臨床的応用に適用するためのさらなる研究が必要です。また、さまざまな酵素活性や生物学的プロセスを特異的に標的とするための分子イメージング戦略の開発も重要です。これにより、より広範な病態の診断や治療のモニタリングに役立つ可能性があります。
title:
Molecular rotors are loud, highly photostable, NIR/SWIR-active molecular optoacoustic contrast agents
author:
Oliver, Thorn-Seshold, Markus, Müller, Abha, Valavalkar, Vipul, Gujrati, Jan P., Prohaska, Divyesh, Shelar, Michaela, Kaltenegger, Benjamin, Dietzek- Ivanšić, Vasilis, Ntziachristos
date:
2024-11-25
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-t6zqq?rft_dat=source%3Ddrss
Chemistry of Scorpion Venom and its Medicinal Potential
1. 目的:
このレビューは、サソリの毒の化学的組成を詳しく調査し、その医学的可能性を探ることを目的としています。特に、α-毒素、β-毒素、カリウムチャネル毒素（KTxs）、カルシン、抗菌ペプチドなどのグループに分類し、それぞれの薬理学的効果を明らかにすることが目標です。
2. 使用したデータや情報:
このレビューでは、サソリの毒の各成分の薬理学的効果に関する既存の研究やデータを基に、その化学的組成を分析しています。具体的には、サソリの毒に含まれるペプチド、タンパク質、酵素などの成分に焦点を当て、それらがどのように分類されるかを検討しています。
3. 新規性と解決できた問題:
このレビューの新規性は、サソリの毒の成分を詳細に分類し、それぞれの成分が持つ独特の薬理学的効果を明らかにした点にあります。これにより、サソリの毒ががん治療や抗菌療法などの潜在的な治療応用にどのように役立つかが理解されるようになりました。
4. 未解決問題:
サソリの毒を医療目的で使用する際の課題として、毒性や健康な細胞への非選択性が挙げられます。これらの問題を解決するためには、さらなる研究が必要であり、これらの課題に対処しつつ、新しい治療法の開発を進めることが今後の研究で取り組むべき未解決問題です。
title:
Chemistry of Scorpion Venom and its Medicinal Potential
author:
Shreerang, Joshi, Khetal, Surana, Shashwat, Singh, Aditya, Lade, Nitin, Arote
date:
2024-11-22
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-32wws?rft_dat=source%3Ddrss
Sensitive RNA Synthesis Using Fluoride-Cleavable Groups for Linking and Amino Protection
1. 与えられた論文の目的:
この論文は、基本的かつ求核的条件で不安定な修飾、例えばN4-アセチルシチジン（ac4C）を含むRNAを合成するための化学的方法を提案しています。この方法は、生物学的システムでの構造的および調節的役割を果たす修飾や、様々な目的のために人工的に設計された修飾をRNAの任意の位置に導入することを可能にすることを目指しています。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、ヌクレオベースのエキソアミノ基を保護するための4-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-メトキシブタノイル（SoM）グループと、固相合成のためのリンカーとしての4-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((アミノホスファニル)オキシ)ブタノイル（SoA）グループを使用しました。また、26メールのRNAに非常に感度の高いac4Cエピトランスクリプトミック修飾を含むRNAを合成し、RP HPLCで精製し、MALDI MS分析でac4C修飾がフッ化物脱保護条件下で完全に安定であることを示しました。
3. 新規性や解決した問題:
この方法は、従来のRNA合成方法では扱いづらかった電子求性および塩基感受性の修飾をRNAに導入することができる新しいアプローチです。特に、フッ化物を使用した同一条件でのRNAの切断とアミノ脱保護を実現する点が革新的であり、修飾されたRNAへのアクセスの障害を克服する可能性があります。
4. 未解決の問題:
この方法を使用して、さらに多くの異なる種類の修飾がRNAにどのように導入できるかを探る必要があります。また、合成された修飾RNAの生物学的機能や安定性を詳細に分析することが、今後の研究課題として残されています。さらに、この合成法の効率や実用性をさらに向上させるための改良も必要です。
title:
Sensitive RNA Synthesis Using Fluoride-Cleavable Groups for Linking and Amino Protection
author:
Shiyue, Fang, Alexander, Apostle, Manoj, Perera, Daniel, Middleton
date:
2024-11-22
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-mh72n?rft_dat=source%3Ddrss
Discrimination between Purine and Pyrimidine-rich RNA in Liquid-Liquid Phase Separated Condensates with Cationic Peptides and the Effect of Artificial Crowding Agents
1. 目的:
この研究の主な目的は、非コーディングRNAと本質的に無秩序なタンパク質間で形成される膜なしオルガネラ（コンデンセートまたはコアセルベートとも呼ばれる）の液体-液体相分離システムにおいて、個々の核酸塩基やヘテロ環構造（プリン塩基とピリミジン塩基）の役割を調査することです。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、RNAの核酸塩基配列がカチオン性ペプチドとの相分離傾向にどのように影響するかを示すために、プリンのみからなるRNAデカマー（AG）5とピリミジンのみからなる（CU）5を使用しました。また、ポリエチレングリコール（PEG）というマクロ分子クラウダーの存在とサイズが相分離能と形成されるコアセルベートの安定性にどのように影響するかも調査しました。
3. 新規性や解決した問題:
この研究は、RNAとペプチドの相分離において、RNAの核酸塩基配列が重要な役割を果たすことを明らかにしました。特に、プリンのみの配列は相分離を容易に行うことができる一方で、ピリミジンのみの配列では相分離が起こりにくいことが示されました。さらに、PEGの共凝集がRNAとペプチドの相分離に及ぼす影響についても新たな知見が得られました。
4. 未解決問題:
今後の研究では、RNAによる相分離促進のメカニズムのさらなる解明が必要です。また、クラウダーとしてのポリエチレングリコールの特性や、その他のクラウダー材料の影響についても詳細な研究が求められます。このような研究は、細胞内環境の模倣と生物学的な非コーディングRNAの機能解明に寄与することが期待されます。
title:
Discrimination between Purine and Pyrimidine-rich RNA in Liquid-Liquid Phase Separated Condensates with Cationic Peptides and the Effect of Artificial Crowding Agents
author:
Pall, Thordarson, Anika L., Moller, Isis A., Middleton, Grace E., Maynard, Anna, Wang, Hsiu Lin, Li, Lachlan, Cox
date:
2024-11-22
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-hxkzg-v3?rft_dat=source%3Ddrss
PubChemLite plus Collision Cross Section (CCS) values for enhanced interpretation of non-target environmental data
1. 目的:
この論文は、環境学、メタボロミクス、エクスポゾーム研究のために、関連性のある化学物質のダイナミックなコレクションを提供することを目的としています。非標的高分解能質量分析法（NT-HRMS）を用いた研究で化学物質を特定する際の助けとなる情報を提供することで、研究者が候補となるヒットを解釈する手助けをすることを意図しています。
2. 使用されたデータや情報:
PubChemLite for Exposomics コレクションは、PubChem内の10の注釈カテゴリからコンパイルされており、特許、文献、注釈の数、予測された分配係数（logP）値、およびCCSbaseを使用して予測された衝突断面積（CCS）値が強化されています。月刊バージョンはZenodoでCC-BYライセンスの下にアーカイブされており、研究の再現性をサポートしています。また、新しいインターフェースが開発され、研究者がコレクションを閲覧できるように化学物質の特許や文献データに関する化学ストライプが含まれています。
3. 新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、環境及びエクスポゾーム研究に特化した化学物質のダイナミックなコレクションの提供にあります。これにより、大規模な化学データベースから関連性のある化学物質を効率的に特定し、解析することが可能になります。また、特許や文献のデータを統合することで、研究者が化学物質の背景情報を容易にアクセスできるようになりました。
4. 未解決の問題:
将来的には、実験的なCCS値の可用性を拡大する努力が必要です。また、PubChemLiteの内容をさらに拡張し、更新し続けることで、研究の進展に合わせて情報を提供し続ける必要があります。さらに、コレクションの精度と関連性を高めるための継続的な評価と改善が求められます。
title:
PubChemLite plus Collision Cross Section (CCS) values for enhanced interpretation of non-target environmental data
author:
Emma, Schymanski, Anjana, Elapavalore, Dylan, Ross, Valentin, Groues, Dagny, Aurich, Allison, Krinsky, Sunghwan, Kim, Paul, Thiessen, Jian, Zhang, James, Dodds, Erin, Baker, Evan, Bolton, Libin, Xu
date:
2024-11-22
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-2xcsq?rft_dat=source%3Ddrss
Mechanism of DNA Chemical Denaturation
1. 目的:
本研究は、DNAの化学的変性に関する理論を開発することを目的としています。特に、低〜中程度の変性度（50%変性を含む）での反応を可逆的な一次反応として扱い、DNA変性過程における水素結合、分散力、極性力、プロトン供与体/受容体比、誘電誘導、配向パラメータ、静電相互作用の影響度を明らかにしました。
2. 使用データや情報:
この研究では、T4バクテリオファージDNAの化学的変性におけるエンタルピーの絶対値を用い、さらにヒルデブランド、ハンセン、カーガー、スナイダー、エオンの方程式を活用して理論的及び実験的結果を検証しました。これにより、DNAの化学的変性における静電斥力や異なる引力の影響度を評価する新しい方法を開発しました。
3. 新規性と解決した問題:
本研究の新規性は、化学的手法によるDNA変性のメカニズムを熱的変性とは異なる視点から詳細に解析し、特に水素結合の置換が主要な変性メカニズムであることを明らかにした点にあります。また、プロトン供与体効果がプロトン受容体効果の2倍の影響を持つことを示し、DNAの配向成分が変性において重要であることを示しました。
4. 未解決問題:
将来的には、化学的変性における他の力（例えば、疎水性相互作用）の具体的な寄与を解明すること、また、異なるDNA配列や異なる条件下での変性挙動のさらなる詳細な分析が必要です。これにより、特定のアプリケーションに向けたDNAの選択や調整がより効果的に行えるようになるでしょう。
title:
Mechanism of DNA Chemical Denaturation
author:
Mikhail, Ostrovsky, Daniel, Ostrovsky
date:
2024-11-22
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-gstxb-v2?rft_dat=source%3Ddrss
Biocatalytic Synthesis of a Key Chiral Delamanid Precursor
using an Engineered P450 Monooxygenase
1. 目的:
この研究の主な目的は、結核治療薬であるデラマニドの重要なキラル前駆体を生成するための化学的および立体選択的なアルケンエポキシ化を媒介するエンジニアリングされたP450モノオキシゲナーゼの開発です。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、社内のP450モノオキシゲナーゼパネルをスクリーニングし、5つの突然変異を含むBM3変異体が目標変換のための活性を持つことを特定しました。さらに、実験室進化と遺伝子シャッフリングを通じて、さらに3つの有益な突然変異を導入し、望ましい活性が10倍に増加し、総ターンオーバー数（TON）は3000を超えました。
3. 新規性や解決した問題:
この研究の新規性は、アルケン前駆体からキラルエポキシド中間体を単一ステップで生成する新たにエンジニアリングされた酵素を開発した点にあります。この酵素は98%の光学純度（e.e.）と97%以上の変換率を達成しています。これにより、デラマニドの製造において、より効率的で持続可能なルートを提供する可能性が示されました。
4. 未解決の問題:
初期のスケールアップ試みが行われたものの、この生物触媒変換を大規模に適用する過程で直面するであろう課題が残されています。具体的には、大量生産におけるコスト効率、反応条件の最適化、および生産プロセスのさらなる環境への影響の低減などが挙げられます。これらの課題への対応が、将来の研究で取り組むべき主要な問題となります。
title:
Biocatalytic Synthesis of a Key Chiral Delamanid Precursor
using an Engineered P450 Monooxygenase
author:
Nicholas, Turner, Georgia, Harris, Christopher, Taylor, William, Finnigan, Fei, Zhao, Grayson, Ford, Amy, Hutton, Ian, Rowles, Anthony, Green
date:
2024-11-22
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-qtxr5?rft_dat=source%3Ddrss
An artificial copper-Michaelase featuring a genetically encoded bipyridine ligand for asymmetric Michael additions to nitroalkenes
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、「自然界には存在しない」新しい生物触媒変換を実現するための人工金属酵素（ArMs）の開発であります。具体的には、遺伝的にエンコードされた銅結合配位子を含む新しい銅依存型の人工Michaelase（Cu_Michaelase）を作成し、その酵素を用いて高付加価値の医薬品関連化合物の前駆体であるγ-ニトロ酪酸誘導体を合成することです。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、遺伝的にエンコードされた銅結合配位子である(2,2-ビピリジン-5-イル)アラニン（BpyA）を含む新しい人工Michaelaseを作成しました。この酵素を用いて、2-アセチルアザアレンとニトロアルケンの銅触媒型非対称Michael付加反応を行い、高い収率とエナンチオ選択性でγ-ニトロ酪酸誘導体を合成しました。さらに、X線結晶構造解析を用いてCu(II)イオンがBpyA残基に結合していることを確認し、動力学研究を通じて改良された酵素の触媒効率の向上が示されました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、非標準的な金属結合アミノ酸を含む人工金属酵素（ArM）を用いた点にあります。これまでの研究では見られなかった、非標準的な金属結合アミノ酸を含むArMを成功裏に最適化し、高い収率とエナンチオ選択性で複雑な化学変換を実現することができました。また、改良された酵素は実際の製造規模の合成にも使用可能であり、その応用範囲の拡大が示されています。
4. 未解決問題:
将来的には、さらに多様な金属結合配位子や異なるタイプの反応に対応可能な人工金属酵素の開発が求められます。また、人工金属酵素の安定性や再利用性の向上、さらには環境への配慮を考慮した持続可能な触媒システムの構築も重要な課題です。
title:
An artificial copper-Michaelase featuring a genetically encoded bipyridine ligand for asymmetric Michael additions to nitroalkenes
author:
Gerard, Roelfes, Ru, Jiang, Fabrizio, Casilli, Andy-Mark, Thunnissen
date:
2024-11-21
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-bb2fq?rft_dat=source%3Ddrss
Comparative Binding Studies of the Chelators Methylolanthanin and Rhodopetrobactin B to Lanthanides and Ferric Iron
1. 目的:
この研究の主な目的は、メチロバクテリウム・エクストルケンスAM1のランタノイド代謝に関与しているメチロランタニン（MLL）と、構造的に関連するサイダロフォアであるロドペトロバクチンB（RPB B）の合成と、これらのキレーターのランタノイド（Ln）結合特性を調査することです。また、これらの金属キレーターが生物学的に関連する条件下でLnの沈殿を引き起こす可能性についても調査しています。
2. 使用データ・情報:
この研究では、合成化学を用いてMLLとRPB Bの全合成を行いました。さらに、複数の分光法を使用してこれらのキレーターのLn結合調査を行い、シングルセルICP MSおよびLC MS分析を用いて、鉄制限下でのネオジムの蓄積とMLLの分泌を調査しました。最後に、イオン移動度分光質量分析（IMS-MS）と量子化学計算を用いて、ガス相でのFe3+およびすべての希土類元素（Pmを除く）とのRPB BおよびMLLの錯体形成を調査しました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、ランタノイドを利用する細菌において、ランタノフォアとしてのMLLの役割と、生物学的に関連する条件下でのLnの沈殿現象を明らかにした点にあります。また、Fe3+とLn3+の間の複雑な相互作用を示唆し、従来のサイダロフォアのようなLn取り込みメカニズム（単純な溶解を介して）に挑戦しました。
4. 未解決問題:
将来的には、MLLとRPB Bがどのようにして微生物によるLn取り込みに影響を与えるか、そしてこれらのキレーターがFe3+およびLn3+とどのように相互作用するかの詳細なメカニズムを解明する必要があります。また、これらのキレーターが生物学的に関連する他の条件下でどのように機能するかの調査も重要です。
title:
Comparative Binding Studies of the Chelators Methylolanthanin and Rhodopetrobactin B to Lanthanides and Ferric Iron
author:
Sophie M., Gutenthaler-Tietze, Lena J., Daumann, Michael, Mertens, Manh Tri, Phi, Patrick, Weis, Björn, Drobot, Alexander, Köhrer, Robin, Steudtner, Uwe, Karst, N. Cecilia , Martinez-Gomez
date:
2024-11-21
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-9f26t?rft_dat=source%3Ddrss
Avoidance of secondary carbocations, unusual deprotonation, and non-statistical dynamic effects in the cyclization mechanism of the 5/5/5/5-tetracyclic tetraisoquinane skeleton
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、Melittangium boletus由来のジテルペン合成酵素であるTiqSによるテトライソキノリンの生合成におけるメカニズムを解明することです。また、この研究は、ミクソバクテリアにおける新規天然物質の発見を可能にし、テルペノイド生合成の理解を拡大することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、9つのマイナーメタボライトの分離と構造解析、サイト指向変異導入、安定同位体ラベリング実験、および量子化学計算を用いて、独特な5/5/5/5融合テトライソキノレン骨格の形成メカニズムを提案し、そのメカニズムを支持しています。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究は、テトライソキノレン生合成の新しいメカニズムを明らかにしました。これにより、ジテルペンの環化反応に関する理解が深まり、ミクソバクテリア由来のテルペノイド化合物の多様性とその生合成経路の知識が拡がりました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、他のミクソバクテリア種から同様のテルペン合成酵素を同定し、その活性や生合成経路の違いを解析すること、また、テトライソキノレン類似化合物の生物活性や機能についての研究が挙げられます。これらの研究によって、新規な薬理活性物質の発見や応用が期待されます。
title:
Avoidance of secondary carbocations, unusual deprotonation, and non-statistical dynamic effects in the cyclization mechanism of the 5/5/5/5-tetracyclic tetraisoquinane skeleton
author:
Jeffrey D., Rudolf, Xiuting, Wei, William, DeSnoo, Zining, Li, Wenbo, Ning, Wang-Yeuk, Kong, Dean J., Tantillo, Jordan, Nafie
date:
2024-11-21
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-3x784?rft_dat=source%3Ddrss
Understanding the Epidemiology of Asthma in Africa: Current Trends, Challenges, and Future Directions
1. 目的:
このセミナーは、アフリカにおける喘息の公衆衛生上の負担が増加している現状を詳細に検討し、その流行のプロファイル、地理的な不均等、および環境アレルゲン、大気汚染物質、感染症、生活様式の変化などの寄与因子について詳述することを目的としています。さらに、アフリカの人々に特有の臨床的表現やリスク要因の変動について探求し、喘息ケアの格差に焦点を当て、地域社会主導の健康イニシアティブが患者の成果を向上させる可能性について議論します。
2. 使用されたデータや情報:
このセミナーでは、喘息の有病率、地理的な不均等、環境アレルゲン、大気汚染物質、感染症、生活様式の変化などに関するデータを使用しています。また、アフリカの人々に特有の臨床的表現やリスク要因に関する情報も取り入れています。さらに、健康ケアへのアクセス制限や国際的な治療ガイドラインのアフリカへの適応の課題など、喘息ケアの格差に関する議論が行われています。
3. 新規性や解決できた問題:
このセミナーの新規性は、アフリカ特有の論文に焦点を当てた喘息研究を優先することであり、アフリカの人々に特有の臨床的表現やリスク要因の詳細な調査を通じて、地域に根ざした公衆衛生戦略の実施を提唱しています。また、喘息管理をより広い政策フレームワークに統合することで、持続可能で証拠に基づく解決策を強調し、大陸全体の影響を軽減することを目指しています。
4. 未解決の問題:
研究のギャップ、特に縦断的研究の不足や代表されていない人口に関するデータの不足が、効果的な介入開発の障壁として残っています。これらの課題に対処するために、アフリカ特有の論文に焦点を当てた喘息研究を優先し、地域に適した公衆衛生戦略の実施が必要です。
title:
Understanding the Epidemiology of Asthma in Africa: Current Trends, Challenges, and Future Directions
author:
Marvellous, Eyube
date:
2024-11-21
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-l4l99?rft_dat=source%3Ddrss
Collective Coordinates and Facilitated Conformational Opening during Translocation of Human Mitochondrial RNA Polymerase (POLRMT) from Atomic Simulations
1. 与えられた論文の目的:
与えられた論文では、ヒトミトコンドリアの転写中における単一サブユニットRNAポリメラーゼ（RNAP）の移動研究を目的としています。特に、全原子分子動力学（MD）シミュレーションを用いて、構造的サンプリングと次元削減分析における集合座標（CV）の洗練を示しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、ヒトのミトコンドリアDNA依存性RNAP（POLRMT）の伸長複合体モデルを作成し、転写前後のモデルに対して平衡MDシミュレーションを実施しました。さらに、異なる潜在的転位パスに沿った広範囲なサンプリングを行い、選択された原子CVセットに対して次元削減方法として時間遅延独立成分分析（tICA）とマルコフ過程の変分アプローチのニューラルネットワーク実装（VAMPnets）を比較しました。
3. 新規性および解決された問題:
この研究の新規性は、POLRMTの転位がNTP結合によって促進され、それが指のサブドメインの開口を可能にするというメカノケミカルカップリングメカニズムを特定した点にあります。これは、以前の実験的研究では示されていなかったPOLRMTの独自の動作メカニズムを示しています。また、VAMPnets分析により予測された時間スケールが、以前の実験検出によって示唆されていたPOLRMT伸長サイクルの最後のポスト触媒的運動ステップと一致することも重要な発見です。
4. 未解決の問題:
将来的には、NTP結合が引き起こす追加のタンパク質ダイナミクスや、他の潜在的なメカノケミカルカップリングパスの詳細な調査が必要です。これにより、POLRMTの転位機構のさらなる理解を深め、より効果的な抗ウイルスや抗腫瘍薬の設計に役立てることができます。
title:
Collective Coordinates and Facilitated Conformational Opening during Translocation of Human Mitochondrial RNA Polymerase (POLRMT) from Atomic Simulations
author:
Shannon, McElhenney, Jin, Yu
date:
2024-11-21
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-kwx47?rft_dat=source%3Ddrss
Peptide-Carbazolyl Cyanobenzene Conjugates: Enabling Biomolecule Functionalization via Photoredox and Energy Transfer Catalysis
1. 目的:
この研究の主な目的は、カルバゾリル（イソ）フタロニトリル誘導体（Cz(I)PN）を含む新しいペプチド配列を開発し、それらを有機化学の光触媒や生物学的システムでの近接駆動型光化学に利用することです。具体的には、有機発光ダイオード（OLED）や光触媒としての応用を拡大し、生物学的環境でのタンパク質のラベリングや光化学反応を促進することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、ペプチドのC末端の光媒介脱炭酸化機能化を利用した方法と、システイン選択的SNAr反応を利用した方法の二つの効率的な方法を用いて、カルバゾリルシアノベンゼンをペプチド配列に組み込む技術を開発しました。さらに、これらのコンジュゲートが示す遅延蛍光特性、広い酸化還元電位、高い励起状態エネルギー等の物理化学的性質を評価しました。また、光媒介ペプチドC末端脱炭酸アルキニル化や水溶性ペプチドコンジュゲートを用いたシステインのチオール-エン反応の触媒化、細胞内でのタンパク質のラベリングなど、具体的な応用例を示しました。
3. 新規性および解決できた問題:
この研究の新規性は、カルバゾリル（イソ）フタロニトリル誘導体をペプチドに組み込む二つの新しい方法を開発したことにあります。これにより、これまでのシアノアレンに比べて、より広い酸化還元電位を持ち、高い励起状態エネルギーを有するペプチドコンジュゲートを合成できるようになりました。また、これらのコンジュゲートを用いた光触媒活性の実証や、生物学的環境での効率的なタンパク質ラベリング技術の開発は、生物学的システムでの近接駆動型光化学の可能性を大きく拓いたと言えます。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、これらのペプチドコンジュゲートの生物学的な安全性や長期的な安定性の評価、さらには異なる生物学的ターゲットに対する特異性の向上が挙げられます。また、より多様な生物学的応用に向けて、異なるタイプの光化学反応を触媒するペプチドコンジュゲートの開発も必要です。これにより、治療や診断のための新しい光学的ツールとしての応用範囲が広がることが期待されます。
title:
Peptide-Carbazolyl Cyanobenzene Conjugates: Enabling Biomolecule Functionalization via Photoredox and Energy Transfer Catalysis
author:
Jerome, Waser, Xing-Yu, Liu, Wei, Cai, Anne-Sophie, Chauvin, Beat, Fierz
date:
2024-11-20
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-4jms8?rft_dat=source%3Ddrss
3D Printing Technologies and Automation in Food Processing Industry: An
Innovative Marketing Approach for Health and Digital Gastronomy Perspective
1. 目的:
このレビューは、3Dフードプリンティング技術の発展とその料理芸術への影響、および食品生産プロセスの最適化における自動化の役割を詳細に探求することを目的としています。また、3Dプリンティング技術、食品加工業界の自動化、革新的なマーケティング戦略が食品生産と消費における変革的なパラダイムをどのように表しているかを解説することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
レビューでは、3Dフードプリンティングの技術的詳細、カスタマイズ可能な形状、色、テクスチャ、フレーバー、栄養の調整の例、さらには宇宙探査や医療分野での応用例など、多岐にわたる情報が用いられています。また、食品生産プロセスの自動化やマーケティング戦略に関する現行の研究や事例も取り入れられています。
3. 新規性と解決された問題:
このレビューの新規性は、3Dフードプリンティングを通じて、個々のニーズに合わせた食品のカスタマイズが可能になる点にあります。これにより、特定の栄養要求を持つ個人や、特殊な環境下（例えば宇宙）での食品提供が容易になります。また、食品の生産プロセスの自動化により、効率化やコスト削減が期待される点も解決された問題として挙げられます。
4. 未解決問題:
未解決の問題としては、3Dフードプリンティング技術のさらなる精度向上や速度の改善、使用可能な材料の多様性の拡大が挙げられます。また、消費者の受け入れや、規制の問題も今後の課題です。さらに、環境への影響評価や持続可能性の確保も重要な取り組みとして残されています。
title:
3D Printing Technologies and Automation in Food Processing Industry: An
Innovative Marketing Approach for Health and Digital Gastronomy Perspective
author:
Srithuvaragan, Ratnavel, Adam, Schiffer, Nitin, Sahai
date:
2024-11-20
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-q37xr?rft_dat=source%3Ddrss
Ferritin Protein Nanocages for Selective Separation and Recovery of Critical Metals
1. 与えられた論文の目的:
与えられた論文は、クリーンエネルギー技術の需要増加に対応し、鉱石採掘の環境への影響を減少させるために、廃棄物からの重要金属のリサイクルの重要性を高めることを目的としています。具体的には、複雑な金属混合物を含む廃液から高純度の金属を選択的に分離・回収するプロセスに焦点を当てています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、フェリチンという自己組織化するタンパク質ナノケージを用いた。フェリチンナノケージは多孔性で中空の構造を持ち、内部表面が超帯電していることが特徴です。これを利用して、コバルト（Co2+）、ニッケル（Ni2+）、リチウム（Li+）の吸着を主に静電相互作用により行い、これらの金属カチオンを内部の空洞に局在させました。吸着等温線からはCo2+とNi2+の吸着がLi+に比べて格段に効果的であることが示されました。
3. 新規性および解決した問題:
この研究の新規性は、フェリチンナノケージを用いて廃棄物からの金属の選択的分離と回収を行う点にあります。これまでの方法では化学的、エネルギー的、資源的に消費が大きく、財政的コストが高く、危険な副産物を生産することが問題でしたが、フェリチンナノケージを使用することで、環境に優しい方法で効率的に金属を回収することが可能になりました。特に、Co2+とLi+の混合物からほぼ95％純度の固体炭酸塩としてCo2+を選択的に回収することができました。
4. 未解決の問題:
将来的には、他の金属イオンに対する選択性の向上や、フェリチンナノケージの吸着能力のさらなる最適化が必要です。また、この技術を実際の産業廃棄物処理に応用するためのスケールアップや、経済的および環境的持続可能性の詳細な評価が求められます。
title:
Ferritin Protein Nanocages for Selective Separation and Recovery of Critical Metals
author:
Meng, Wang, Yifei, Ma, Zhiqian, Han
date:
2024-11-20
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-jr89d?rft_dat=source%3Ddrss
Similarity-based profiling of hydrazone-containing scaffolds active against leishmania amastigotes
1. 与えられた論文の目的:
このレビューは、ヒドラゾン含有スカフォールドが抗リーシュマニア症剤としての可能性を探ることを目的としています。特に、リーシュマニア・アマストゴートを標的としています。
2. 使用されたデータや情報:
このレビューでは、構造的に類似したヒドラゾン誘導体を分析・比較するために、分子の3D電気形状特性に焦点を当てた戦略を用いて、分子アライメント技術が適用されました。伝統的な機能基分析に頼るだけでなく、形状ベースのプロファイリングアプローチを採用して、抗リーシュマニア活性に関連する鍵となる構造的特徴を明らかにしました。また、特に細胞内アマストゴートに対して顕著な活性を示すものに焦点を当てて、様々な研究からのヒドラゾンベースの化合物に関するデータを体系的にまとめています。
3. 新規性および解決された問題:
このレビューの新規性は、伝統的な機能基分析だけでなく、形状ベースのプロファイリングアプローチを用いることにあります。これにより、抗リーシュマニア活性に直接関連する構造的特徴を特定することができました。また、分子オーバーレイを使用した構造比較により、有望な化合物とその作用機序の同定が可能になりました。
4. 未解決の問題:
これらの化合物の正確な分子標的についてのさらなる調査が必要であり、その作用機序は完全には理解されていません。ヒドラゾンスカフォールドの効果、生物学的利用可能性、および安全性を向上させるための最適化をガイドするための洞察を提供するには、計算および実験的アプローチの両方を統合する必要があります。
title:
Similarity-based profiling of hydrazone-containing scaffolds active against leishmania amastigotes
author:
Euzébio, Guimarães Barbosa, Jheynne, Laina Alves de Lima, Samara , Beatriz de Abreu Pinto, Rita , Yanka Pereira da Silva, Lamark , Carlos I, Alessandro , Kappel Jordão
date:
2024-11-20
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-zxm1t-v2?rft_dat=source%3Ddrss
Chemoproteomic identification of a phosphohistidine acceptor: Insights into posttranslational regulation of glycolysis
1. 目的:
本研究の目的は、ヒスチジンリン酸化というまだあまり探求されていないタンパク質のリン酸化形式について理解を深めることです。具体的には、大腸菌におけるヒスチジンリン酸化を認識するタンパク質を同定するためのケモプロテオミクス戦略を開発し、その生理的機能と調節機構を明らかにすることを目指しています。
2. 使用したデータや情報:
本研究では、安定したヒスチジンリン酸（pHis）アナログを用いたケモプロテオミクス戦略を利用しました。このプローブを用いて、既知のpHis認識タンパク質を標識し、新たに多くのpHis受容体候補を明らかにしました。特に、糖解酵素であるホスホフルクトキナーゼ-1（PfkA）がヒスチジンリン酸化を受けることが確認されました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究は、ヒスチジンリン酸化が大腸菌の糖代謝を調節する新たな翻訳後調節機構を明らかにしました。PfkAの活性がヒスチジンリン酸化によって低下し、そのリン酸化はpHis特異的なホスファターゼSixAによって逆転されることが示されました。これにより、ヒスチジンリン酸化が細菌の代謝制御においてより広範な役割を果たしている可能性が示唆されました。
4. 未解決の問題:
ヒスチジンリン酸化の生理的な役割やその調節機構についてはまだ完全には理解されていません。また、他の細菌種やさらには真核生物におけるヒスチジンリン酸化の役割についても調査する必要があります。これらの点について、今後の研究でさらに探求するべきです。
title:
Chemoproteomic identification of a phosphohistidine acceptor: Insights into posttranslational regulation of glycolysis
author:
Solbee, Choi, Seungmin, Ahn, Kyung Hyun, Cho, Sung Kuk, Lee, Jung-Min, Kee
date:
2024-11-20
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-vh5mm-v3?rft_dat=source%3Ddrss
Synthesis of Palladium Nanoparticles by Electrode-Respiring Geobacter sulfurreducens Biofilms
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
与えられた論文の目的は、電気活性微生物を利用して持続可能な条件下で貴重な金属ナノ粒子（NP）を合成することです。特に、Geobacter sulfurreducensという微生物を用いて、電極表面の呼吸と有機電子供与体の酸化を結びつけ、その過程で電極を植民地化し、溶解性の金属イオンを還元して金属ナノ粒子を合成する能力を活用します。これにより、化学的および固体状態の合成がエネルギー集約的で危険な副産物を生じる従来の方法に代わる、より環境に優しい合成方法を提供することを目指しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、電気化学反応器でGeobacter sulfurreducensのバイオフィルムを成長させ、Pd(II)を添加しています。使用されたデータや情報には、電気化学、分光法、電子顕微鏡を使用して、Pd(II)の添加前後の代謝電流の生産、時間とともに電極の呼吸と溶解性Pdの還元の同時進行、およびバイオフィルムに局在化したPd NPの合成を確認することが含まれています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、Geobacter sulfurreducensの電極への植民地化能力とNPの合成能力を組み合わせることにより、自己組織化された細胞-Pdバイオマテリアルの製造を行った点にあります。これにより、化学合成や固体状態合成が引き起こす高エネルギー消費や危険な副産物の問題を解決し、持続可能な方法でナノ粒子を合成する新たな道を開きました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
未解決の問題としては、この技術のスケールアップや他の金属ナノ粒子への応用可能性、さらには合成されたナノ粒子の具体的な産業への応用や実用化のための効率とコストの最適化が挙げられます。また、バイオフィルムの制御やナノ粒子の均一性といった技術的な課題も解決が必要です。
title:
Synthesis of Palladium Nanoparticles by Electrode-Respiring Geobacter sulfurreducens Biofilms
author:
Marko, Chavez, Magdalene, MacLean, Mohamed, El-Naggar, Nir, Sukenik, Sukrampal, Yadav, Carolyn, Marks
date:
2024-11-20
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2023-w5dbg-v2?rft_dat=source%3Ddrss
Protein-Based Enzyme Bionanoreactor for Efficient CO2 Mineralization under Benign Conditions
1. 与えられた論文の目的:
この研究は、二酸化炭素のミネラル化を促進するために、自己組織化するルミザンシンターゼAaLS-13タンパク質ナノケージを基盤とした新しい酵素バイオナノリアクターのアプローチを提示しています。この方法は、環境に優しい二酸化炭素のキャプチャと隔離（CCS）の代替手段を提供することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、AaLS-13タンパク質ナノケージが金属カチオンをその空洞内に活性的に包含し、集中させる能力、および組み立てられた構造がカチオンの可用性を高めるための重要な役割を果たすことが示されています。また、ナノケージ内に炭酸脱水酵素を封入することで、CA触媒と金属カチオンの集中を統合し、触媒性能が大幅に向上することが示されました。
3. 新規性および解決された問題:
この研究の新規性は、自然の生物鉱化に触発された酵素バイオナノリアクターを使用して、高pH条件に依存する従来の方法に代わる新しいアプローチを提案している点にあります。これにより、資源集約的で環境に負担をかける化学薬品の添加や電気化学的触媒を使用せずに、穏やかな条件下で効率的にCO2をミネラル化し、大気中のCO2も捕捉・ミネラル化することが可能になりました。
4. 未解決の問題:
将来的には、AaLS-13ナノケージベースのバイオナノリアクターのさらなる開発と最適化が必要です。また、この技術を実際の環境や産業スケールでの応用に移すための効率と経済性の評価が求められます。さらに、AaLS-13ナノケージと基質間の相互作用を利用して、様々なナノテクノロジー、生物医学、環境アプリケーションでの酵素触媒を最適化するための研究も必要です。
title:
Protein-Based Enzyme Bionanoreactor for Efficient CO2 Mineralization under Benign Conditions
author:
Meng, Wang, Yifei, Ma
date:
2024-11-20
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-9zp2l?rft_dat=source%3Ddrss
Hydride Transfer Stereospecificity in Methenyl-Tetrahydromethanopterin: Donor-Dependent Effects
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
本研究の主な目的は、水溶液中でのメチレン-テトラヒドロメタノプテリンの簡略化されたモデルの挙動をモデリングし、非酵素的なヒドリド転移反応における活性化エネルギーと立体特異性に影響を与える要因を特定することです。これにより、プテリン関連酵素触媒の理解を深め、プテリンベースの生物触媒の設計に役立てることが目的です。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、水溶液中でのメチレン-テトラヒドロメタノプテリンの簡略化されたモデルの挙動を調査し、さまざまなドナーからの非酵素的ヒドリド転移をメテニル-テトラヒドロメタノプテリンの同様に単純化されたモデルに対して調査しました。特に、C-H結合の反応性を高めるプロ-S配向での配座や、小さなドナーからのSi面でのヒドリド受容傾向などのデータを取得しました。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、メチレン-テトラヒドロメタノプテリンの立体特異性と活性化エネルギーに影響を与える要因を明らかにした点にあります。特に、プロ-S配向でのC-H結合の反応性が高まる配座や、ドナーのサイズによってヒドリド受容の傾向が変化することを発見しました。これにより、プテリン関連の酵素触媒のメカニズムや立体化学についての理解が進みました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、より複雑な生体内環境でのプテリン誘導体の挙動を理解するために、実際の生物系での実験を行う必要があります。また、異なるタイプのドナーとの相互作用や、他の類似の非酵素的反応の立体化学の詳細な解析が求められます。これらの研究を通じて、より効果的なプテリンベースの生物触媒の開発につながる可能性があります。
title:
Hydride Transfer Stereospecificity in Methenyl-Tetrahydromethanopterin: Donor-Dependent Effects
author:
David, Saez, Nery, Villegas-Escobar, Carlos, Castillo, Cesar, Oporto-Duhart
date:
2024-11-20
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-gjshn?rft_dat=source%3Ddrss
Discovery of Clonixeril as a Sub-Femtomolar Modulator of the Human STING Receptor
1. 与えられた論文の目的:
この研究は、先天性免疫に関与するSTING（Stimulator of interferon genes）という膜タンパク質の機能を調節する新しい非核酸性モジュレーター、clonixeril（CXL）を発見し、その作用機序を解明することを目的としています。STINGの活性化は、2’,3’-cGAMPとの結合により引き起こされ、これが下流のタイプ1インターフェロンの産生につながります。この研究では、STINGの機能を調節する化合物を同定し、その効果を詳細に分析することで、免疫応答の制御や疾患治療に向けた新たなアプローチを提供することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、分子動力学（MD）を用いて平衡状態にあるSTINGのアゴニストモデルとアンタゴニストモデルを生成し、コンピューターベースのスクリーニングを行いました。また、in vitro（試験管内の実験）およびin cellulo（細胞内の実験）でCXLのSTINGに対する相互作用モードを検証し、CXLがSTINGを介したタイプ1インターフェロンの産生を強力に抑制することを、THP 1細胞を用いたルシフェラーゼレポーターアッセイで確認しました。さらに、HEK293細胞を使用した実験や、生物物理学的・生化学的手法による詳細な特性評価が行われました。
3. 新規性および解決された問題:
この研究の新規性は、非核酸性でありながらSTINGの活性を調節することができる新しい化合物CXLを発見し、その作用機序を明らかにした点にあります。特に、CXLは非常に低濃度でSTINGに対する強力な抑制効果を示し、これによりSTINGを標的とする新しい治療戦略の開発が期待されます。また、CXLが示す2つの異なる相互作用モードの存在も、STINGの調節機構の理解を深める上で重要な情報を提供しています。
4. 未解決の問題:
この研究ではCXLの効果と機序が明らかになりましたが、CXLの臨床応用に向けては、さらなる詳細な安全性評価や、他の細胞タイプや生体内での効果と副作用の詳細な調査が必要です。また、CXLがどのようにしてSTINGとの異なる相互作用モードを実現しているのか、その分子レベルでの詳細な解析も今後の課題として残されています。さらに、STINGを標的とした他の潜在的な治療薬との比較研究も必要でしょう。
title:
Discovery of Clonixeril as a Sub-Femtomolar Modulator of the Human STING Receptor
author:
Wayne, Guida, Robert, Sparks, William, Lawless, Sarah, Lawless, Mark, Eschenfelder, Rainer, Metcalf, Kenyon, Daniel, Anna, Kharitonova, Grace, Binder, Jamie, Nunziata, Sauradip, Chaudhury, Christine, Gambino, Michelle, Wilde, Donna, Trask, Linette, Harding, Jaret, Crews, Mansi, Gopu, Emilia, Dalamangus, Robert, Green, Elizabeth, Nompleggi, Paul, Thompson, Niketa, Patel, Rekha, Patel, Guy, Bradley, Wesley, Brooks, Mildred, Acevedo-Duncan, Alan, Mullen, James, Leahy, Timothy, Tran, Kathy, Yang
date:
2024-11-19
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-bxr73-v2?rft_dat=source%3Ddrss
Glutathione in the noncanonical biosynthesis of teredinibactins
1. 与えられた論文の目的:
論文では、Teredinibacter turnerae T7901という船虫の海洋細菌共生体によって合成されるβ-レゾルシクリックチアゾリンジペプチド、すなわちテレジニバクチンの生合成経路を解明することを目的としています。また、生化学的および化学的手法を用いて、天然および非天然テレジニバクチンを合成し、芳香族アゾリン共役体へのアプローチを広げることを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、テレジニバクチンのチアゾリン部分がグルタチオンおよびその代謝物から非典型的なペプチドアゾリン経路を通じて生成されることを示すために、餌付け研究が行われました。また、生合成反応を模倣して、天然および非天然のテレジニバクチンが合成されました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、グルタチオンとその代謝物から非典型的なペプチドアゾリン経路を介してチアゾリン部分が合成されることを明らかにした点にあります。これにより、特定の細菌共生体における特異的な生合成経路の理解が深まりました。また、生化学的手法と化学的手法を組み合わせてテレジニバクチンを合成することで、芳香族アゾリン共役体の合成スコープが拡大されました。
4. 未解決問題:
今後の課題として、テレジニバクチンの具体的な生物学的機能や、船虫との共生関係における役割の詳細な解明が挙げられます。さらに、合成された非天然テレジニバクチンの新たな応用可能性についても探求する必要があります。これらの問題に対する解答は、新しい薬剤や生物学的ツールの開発に繋がる可能性があります。
title:
Glutathione in the noncanonical biosynthesis of teredinibactins
author:
Bailey, Miller, Youjung, Sung, Eric, Schmidt
date:
2024-11-19
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-ph6m0?rft_dat=source%3Ddrss
The role of structural, pharmacokinetic and energy properties in the high-throughput prediction of redox potentials for organic molecules with experimental calibration
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この研究の主な目的は、小さな有機化合物の酸化還元（レドックス）ポテンシャルを予測するための効果的な計算モデルを開発することです。レドックスポテンシャルは多くの化学的および生物学的な電子移動反応を駆動する重要な特性であるため、その予測は科学的にも実用的にも重要です。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、構造的および機能的特性、分子エネルギー、薬理学的特性などのさまざまな記述子を用いて、レドックスポテンシャルを予測しました。具体的には、３つの有機分子データセットを使用してガウス過程回帰（GPR）モデルを訓練およびテストし、キノンの実験データセットに対して訓練されたモデルをテストしました。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
以前の計算手法は特定のデータセットにのみ適用可能であったが、この研究ではさまざまなデータセットにまたがって機能するGPRベースのレドックス予測器を開発しました。この予測器は、分子記述子、DFTエネルギー、薬理学的特性の組み合わせを使用しており、小規模なデータセットにも適合するため、より広範囲の化合物に対してレドックスポテンシャルを予測できるようになりました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
このモデルは有機化合物に対して有効であることが示されましたが、より複雑な化合物や生体内での挙動を模倣する化合物に対する予測精度をさらに向上させる必要があります。また、異なる種類の化学反応や条件下でのレドックスポテンシャルの変動を捉えるためのモデルの拡張も求められています。
title:
The role of structural, pharmacokinetic and energy properties in the high-throughput prediction of redox potentials for organic molecules with experimental calibration
author:
Apurva, Kalia, Vladimir, Porokhin, Benjamin, Blackburn, Robyn, Alba, Caroline, Ajo-Franklin, Emily , Mevers, Soha, Hassoun
date:
2024-11-19
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-w7w7l?rft_dat=source%3Ddrss
A Solvatochromic Near Infrared Fluorophore Sensitive to the Full Amyloid Beta Aggregation Pathway
1. 目的:
この研究の目的は、アルツハイマー病に関連するアミロイドベータペプチド（Aβ42）の凝集を追跡し、その凝集経路の初期段階からプラーク形成に至るまでの環境感応的なスペクトルシフトを利用して、これらの構造や形成メカニズム、成長過程を理解することにあります。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、溶媒クロマトグラフィー蛍光体である近赤外線（NIR）発光を持つazide-functionalized phosphine oxide azetidine rhodol（Phazr-N3）を使用して、合成Aβ42の凝集を追跡しました。Phazr-N3は、極性に依存する蛍光放出の大きな変化を示し、トルエンでは630 nmから水溶液バッファーでは703 nmへと最大放出がシフトし、最大量子収率は62％でした。また、Aβ42凝集の誘導により、Phazr-N3の蛍光に即時的な溶媒クロマトグラフィー変化が観察され、24時間にわたって複数の相が現れ、主要な蛍光変化が起こる前に終了しました。
3. 新規性および解決された問題:
この研究の新規性は、Phazr-N3という新しい蛍光プローブを用いて、Aβ42の凝集をリアルタイムで追跡し、その凝集過程の初期段階からプラーク形成までの詳細なメカニズムを明らかにしたことにあります。これにより、アルツハイマー病の分子メカニズムの理解が進み、病態の早期発見や治療法の開発に寄与する可能性があります。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、Phazr-N3を用いた研究をさらに進め、他の神経変性疾患におけるペプチドやタンパク質の凝集体の特定や、それらがどのようにして病態を引き起こすのかを解明することが挙げられます。また、実際の生体内でのAβ42凝集のダイナミクスを詳細に調べることも重要です。
title:
A Solvatochromic Near Infrared Fluorophore Sensitive to the Full Amyloid Beta Aggregation Pathway
author:
Bruce, Cohen, Zeming, Wang, Line, Kristensen, Yen, Ho, Luis, Valencia, Kyleigh, Range, Behzad, Rad, Corie, Ralston
date:
2024-11-18
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-vd53f?rft_dat=source%3Ddrss
Design, Synthesis, and Unprecedented Interactions of Covalent Dipeptide-Based Inhibitors of SARS-CoV-2 Main Protease and its Variants Displaying Potent Antiviral Activity
1. 与えられた論文の目的:
この研究は、SARS-CoV-2の主要プロテアーゼ（Mpro）を標的とした新規の抗ウイルス治療薬の開発を目的としています。Mproはウイルスの生命サイクルにおいて重要な役割を果たしており、効果的な阻害剤を開発することがCOVID-19治療において重要です。
2. 使用されたデータや情報:
研究チームは、さまざまなシステイン反応性電子受容体を持つ小分子ペプチドミメティクスのシリーズを設計し、合成しました。これらの化合物は、SARS-CoV-2 Mproに対して強力な阻害活性を示しました。特に、化合物8n、8p、8r、10a、10c、10fが低いIC50値を持っていることが確認され、また、これらの化合物はカルシニンLの阻害やSARS-CoV-1およびMERS-CoV Mproに対する活性も示しました。さらに、化合物8pとMproの共結晶構造が解析され、特異的で前例のない相互作用が明らかにされました。
3. 新規性および解決された問題:
この研究の新規性は、特に化合物8nと10cが、市販のニルマトレルビル耐性変異株に対しても効果を示した点にあります。これにより、耐性変異が問題となる現状においても、これらの化合物が有効な治療選択肢となる可能性が示されました。また、これらの化合物は代謝的に安定であり、薬物動態の面でも有利な特性を持っているため、臨床前の開発に適した候補であることが示されました。
4. 未解決の問題:
これらの化合物の臨床試験における安全性と有効性をさらに評価する必要があります。また、長期的な使用による耐性の発展を防ぐための戦略も検討する必要があります。さらに、これらの化合物のさらなる最適化や、他のウイルス株に対する効果の検証も必要です。
title:
Design, Synthesis, and Unprecedented Interactions of Covalent Dipeptide-Based Inhibitors of SARS-CoV-2 Main Protease and its Variants Displaying Potent Antiviral Activity
author:
Thanigaimalai, Pillaiyar, Philipp, Flury, Nadine, Krüger, Katharina, Sylvester, Julian, Breidenbach, Ghazl, Al Hamwi, Jingxin, Qiao, Yan , Chen, Cheila, Rocha, Mateus, Serafim, Elany, Barbosa da Silva, Stefan, Pohlmann, Antti, Poso, Thales, Kronenberger, Katharina, Rox, Anthony, O’Donoghue, Shengyong, Yang, Sträter, Norbert, Michael, Gütschow, Stefan A., Laufer, Christa E., Müller
date:
2024-11-18
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-7mf2j?rft_dat=source%3Ddrss
Interactions of sucrose and trehalose with lysozyme in different media: a perspective from atomistic and coarse-grained molecular dynamics simulations
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この研究の主な目的は、薬品や凍結保存された生体材料などでのタンパク質の安定化に寄与する二糖類の効果を理解することです。特に、二糖類がタンパク質の安定化メカニズムにどのように作用するかを分子レベルで解明することを目指しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、リゾチームというタンパク質を、スクロースやトレハロースといった二糖類、さらにはクロライド、ナトリウム、亜鉛、カルシウムの各イオンを含む水溶液で研究しました。これには、古典的な原子レベルの分子動力学（MD）シミュレーションと、より希薄な系での大規模な構造を明らかにするための粗粒度シミュレーションが使用されています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、二糖類がタンパク質のダイナミクスを遅くするメカニズムを分子レベルで明らかにしたことにあります。特に、トレハロースが水との水素結合を形成しやすく、これがタンパク質の内部水素結合の数を減少させることが分かりました。これにより、タンパク質の動きが遅くなり、安定化されることが示されました。また、二糖類と塩分が協同的に作用してタンパク質の凝集を防ぐ効果があることも新たに明らかにされました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
二糖類がタンパク質の安定化に与える効果の詳細なメカニズムはまだ完全には理解されていません。特に、異なるタンパク質や異なる環境条件下での二糖類の効果の違いについての研究が必要です。また、二糖類と塩分の協同効果についても、さらなる詳細な解析が求められています。これらの問題に対する理解を深めることで、薬品や生体材料の保存方法の最適化に寄与することが期待されます。
title:
Interactions of sucrose and trehalose with lysozyme in different media: a perspective from atomistic and coarse-grained molecular dynamics simulations
author:
Inna, Ermilova, Jan, Swenson
date:
2024-11-18
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-1t02z?rft_dat=source%3Ddrss
Metabolic changes in living human lymphoma cells intervening NAD+ metabolism as revealed by NAD(P)H-fluorescence lifetime imaging and para-hydrogen induced polarization NMR.
1. 与えられた論文の目的:
この研究では、生きている細胞内での特定の代謝経路の変化について新たな、より深い洞察を提供するために、ラベルフリーのNAD(P)H蛍光寿命イメージング（NAD(P)H-FLIM）と信号強化磁気共鳴（MR）スペクトロスコピーを組み合わせることを提案しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、NAD+代謝を特異的に阻害することにより、NAD+「サルベージ経路」の律速酵素であるニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（NAMPT）をFK866で阻害することで、RAMOSヒトリンパ腫細胞におけるNAD(H)の減少とRAMOS細胞の増殖の減少を引き起こしました。NAD(P)H-FLIM分析は、NAMPT阻害により酵素結合型NAD(P)Hの比率が増加することで一般的なNAD(P)H依存性代謝活性が増加したことを明らかにしました。さらに、乳酸脱水素酵素（LDH）活性の顕著な低下とNADPHオキシダーゼ活性の増加が観察されました。信号強化MRスペクトロスコピーを用いて、LDHによるピルビン酸から乳酸へのフラックスの減少をリアルタイムで検出することができました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、NAD(P)H-FLIMとMRスペクトロスコピーを組み合わせることで、生きている細胞内の代謝経路の変化をリアルタイムかつ空間的に解析する新しい方法を提案した点にあります。これにより、NAD+サルベージ経路への介入が細胞に対して具体的かつ広範な影響を与えることが明らかになりました。
4. 未解決問題:
将来的には、他の代謝経路や異なる種類の細胞におけるこの技術の適用可能性を探ること、さらにはこの技術を用いて疾患モデルにおける代謝の変化を詳細に解析することが挙げられます。また、技術の感度や特異性をさらに向上させることも重要な課題です。
title:
Metabolic changes in living human lymphoma cells intervening NAD+ metabolism as revealed by NAD(P)H-fluorescence lifetime imaging and para-hydrogen induced polarization NMR.
author:
Dieter, Kube, Lea Marie, Jeude, Ruth, Leben, Yonghong, Ding, Gabriele, Stevanato, Stefan, Glöggler, Raluca, Niesner
date:
2024-11-18
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-l9f24-v2?rft_dat=source%3Ddrss
An Automated On-The-Fly Optimization of Resource Allocation for High-Throughput Protein-Ligand Binding Free Energy Simulations
1. 目的:
与えられた論文では、タンパク質と小分子の結合自由エネルギーを計算するための分子動力学シミュレーションの効率化とコスト削減を目的としています。これは、薬剤発見の初期段階で有用なツールとなり得るため、高スループットな研究においても実用的であるようにすることが目標です。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、サイクリン依存性キナーゼ2、T4リゾチームL99A/M102Q変異体、およびSARS-CoV-2パパイン様プロテアーゼという既によく研究されているシステムをベンチマークとして使用しました。また、自動平衡検出と収束テストにジェンセン・シャノン距離を用いることで、シミュレーションの最適な停止点をデータ駆動方式で決定しました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、計算資源の「その場での」最適化と自動ワークフローを用いることで、結合自由エネルギーのシミュレーションにおける計算コストを大幅に削減し（85%以上の削減）、精度を維持しながら効率的に行える点にあります。これにより、高コストと複雑さが障壁となっていた高スループット研究においても分子動力学シミュレーションが実用的になる可能性が示されました。
4. 未解決問題:
将来的には、さらに多様な分子変換に対してもこのプロトコルの有効性を検証し、さらなる精度向上や計算効率の最適化を図る必要があります。また、異なるタイプのタンパク質やより複雑な生物学的システムに対する適用性の拡大も重要な課題となります。
title:
An Automated On-The-Fly Optimization of Resource Allocation for High-Throughput Protein-Ligand Binding Free Energy Simulations
author:
S. Benjamin, Koby, Evgeny, Gutkin, Shree, Patel, Maria, Kurnikova
date:
2024-11-18
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2023-rtpsz-v2?rft_dat=source%3Ddrss
Discovery of DCAF16 binders for targeted protein degradation
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、特定のタンパク質を選択的に分解する新しい方法として、ターゲットタンパク質分解（TPD）アプローチを用いることです。具体的には、DCAF16というE3リガーゼを利用し、FKBP12という核内局在タンパク質を分解する新しいPROTAC、MC-25Bを開発し、最適化することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、以前に報告された化合物がDCAF16に共有結合することを発見し、その情報を基にしています。さらに、この化合物を最適化し、FKBP12を標的とするPROTAC、MC-25Bを開発しました。MC-25BはDCAF16のシステインC177-179に結合し、FKBP12の分解を引き起こします。また、このDCAF16リクルーターの汎用性を示すために、他の内在性タンパク質の分解も実証しています。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、DCAF16を利用して特定のタンパク質を分解する新しいPROTACを開発した点にあります。特に、MC-25Bは先代のDCAF16ベースのPROTACと比較してプロテオーム全体における選択性が向上しています。これにより、副作用のリスクを減少させつつ、特定のタンパク質を効果的に分解できる可能性が示されました。
4. 未解決の問題:
未解決の問題としては、このPROTACの臨床応用に向けた安全性と効果のさらなる検証が必要です。また、他のタンパク質や異なるタイプの疾患に対する応用可能性を広げるための研究も求められます。さらに、DCAF16リクルーターの構造や機能に関する詳細な解析を行い、より効率的で選択性の高いPROTACの開発を目指すべきです。
title:
Discovery of DCAF16 binders for targeted protein degradation
author:
Xiaoyu, Zhang, Miguel, Campos, Isabella, Riha, Chenlu, Zhang, Chen, Mozes, Karl, Scheidt
date:
2024-11-17
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-ddw3h?rft_dat=source%3Ddrss
Drug Binding Modulates Chiral Water Structures in the DNA First Hydration Shell
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この研究の主な目的は、DNAの周囲の水和構造の変化を調べることによって、DNA生物学の理解を深め、薬剤開発を進展させることです。具体的には、分子相互作用や薬剤結合がDNAの水和構造にどのように影響を与えるかを、実際の条件下で探ることが挑戦的な課題とされています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、実験的および計算的アプローチを組み合わせた手法であるキラル選択的振動和周波数生成分光法（chiral SFG）を使用して、小分子薬剤のネトロプシンがDNAのマイナーグルーブに結合する際のDNAの水和構造の変化を探りました。この方法により、ネトロプシンの結合によってDNAのマイナーグルーブから水が置換される様子を検出することができました。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、キラルSFGを用いて、DNAや他の生体高分子の第一水和シェル構造の変化を検出することができる点にあります。これにより、DNAを標的とする薬剤開発における水の役割に関するメカニズムの洞察を提供することが可能となりました。これは、生物学的プロセスの分子メカニズムを調査するための有力な手段となり得ます。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、他の薬剤や生体分子との相互作用における水和構造の変化をさらに詳細に解析すること、また、キラルSFGの技術をさらに発展させて、より多くの生物学的プロセスに適用可能な方法を開発することが挙げられます。これにより、分子レベルでの相互作用の理解をさらに深め、効果的な薬剤設計へと繋がる可能性があります。
title:
Drug Binding Modulates Chiral Water Structures in the DNA First Hydration Shell
author:
Ethan A., Perets, Ty, Santiago, Daniel , Konstantinovsky, Matthew, Tremblay, Sharon , Hammes-Schiffer, Elsa C. Y., Yan
date:
2024-11-15
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-czx5t?rft_dat=source%3Ddrss
Selective capture, isolation, and characterization of mucin foraging neu-raminidase-active bacteria from microbiomes using a non-inhibitory activ-ity-based probe
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この研究では、ホスト関連環境において細菌が発現するノイラミニダーゼを検出するための新しいプローブ（Neu-BDP）の設計を目的としています。ノイラミニダーゼは、ミューシン層からシアル酸を切断し、栄養獲得、バイオフィルム形成、ホスト感染に関与する重要な酵素であり、病原菌でより一般的です。このプローブは、ノイラミニダーゼの機能活性に影響を与えることなく、ノイラミニダーゼを発現する細菌を特異的に検出することができます。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、キノンメチドベースの共有結合トラッピングメカニズムを利用することで、ノイラミニダーゼの活性を阻害せずに高い選択性を維持するNeu-BDPプローブを開発しました。このプローブは、ノイラミニダーゼを発現する細菌を選択的に標的とすることができ、その有効性を示す実験データが用いられています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、ノイラミニダーゼの活性を阻害することなく、ノイラミニダーゼを発現する細菌を特異的に検出できるプローブ（Neu-BDP）の開発にあります。これにより、ミューシン層の完全性を損なう細菌の検出が可能となり、病原性と共生性微生物の区別、感染症やバイオフィルム関連病態の研究が進むことが期待されます。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
将来的には、このプローブを使用して、さまざまなホスト関連環境、特に消化管や気道などの粘膜表面での微生物の感染や定着に関与する細菌種の特定とその機序の解明が必要です。また、ノイラミニダーゼ以外の酵素や因子を持つ細菌に対する類似の検出システムの開発も重要な課題です。
title:
Selective capture, isolation, and characterization of mucin foraging neu-raminidase-active bacteria from microbiomes using a non-inhibitory activ-ity-based probe
author:
Aaron, Wright, Kristina, Shipman, Andrea, Steiger, Emmanuel, Ugwuoji, Lucas, Webber, Ashish, Anand
date:
2024-11-15
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-n5gp2?rft_dat=source%3Ddrss
Predicting resistance to small molecule kinase inhibitors
1. 目的:
この研究は、がんや感染症などの疾患における薬剤耐性の問題に対処するため、小分子阻害剤（SMI）に対するオンターゲット耐性変異を予測する新しい計算ワークフローを提案しています。このアプローチは、耐性変異を特定するために遺伝的モデルと物理ベースの計算を統合しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、がん特有の変異パターンを活用する遺伝的モデル「RECODE」を使用して、可能性の高いアミノ酸変化を優先順位付けしました。さらに、物理ベースの計算を用いてこれらの変異がタンパク質の安定性、内因性基質の結合、および阻害剤の結合に及ぼす影響を評価しています。このアプローチは、非小細胞肺がん（NSCLC）治療に使用される臨床的な表皮成長因子受容体（EGFR）阻害剤であるゲフィチニブとオシメルチニブに対して遡及的に適用されました。
3. 新規性と解決できた問題:
この研究の新規性は、遺伝的モデルと物理ベースの計算を統合することにより、SMI耐性変異を予測するという点にあります。この統合アプローチにより、ゲフィチニブとオシメルチニブの既知の結合部位変異のうち、それぞれ11のうち4つ、19のうち7つを正確に予測することができました。これには、臨床的に重要なT790MおよびC797S耐性変異が含まれています。
4. 未解決問題:
将来的には、他のキナーゼやターゲットクラスにこのアプローチを適用し、患者の反応の持続性を向上させる次世代阻害剤の設計を可能にすることが挑戦となります。また、予測された変異の全てが臨床で確認されているわけではないため、予測精度のさらなる向上が必要です。
title:
Predicting resistance to small molecule kinase inhibitors
author:
Steven K., Albanese, Anu, Nagarajan, Katherine, Amberg-Johnson, Evan, Paull, Kunling, Huang, Phani, Ghanakota, Asela, Chandrasinghe, Jackson, Chief Elk, Jared M., Sampson, Lingle, Wang, Robert, Abel
date:
2024-11-15
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-q2v3l?rft_dat=source%3Ddrss
Biophysical System for the Detection and Quantification of Changes in Oligomeric States of STING at Attomolar Concentrations of Clonixeril
1. 与えられた論文の目的:
この論文では、特にサブフェムトモルレベルでの小分子とターゲットタンパク質との相互作用の繰り返し可能な解決方法を示すプロトコルが少ないという問題に対処しています。具体的には、高いポテンシャルを持つ小分子の研究のために、タンパク質のオリゴマー状態の変化を利用した2つのアプローチ、すなわち迅速なスクリーニングと生物物理学的分析を開発しました。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、マイクロスケール熱移動（MST）と動的光散乱（DLS）という2つの技術を用いています。MSTはターゲットタンパク質が内因性リガンドにさらされた後のオリゴマー化の競合的妨害を測定し、DLSは内因性リガンドおよび/またはアナライトにさらされた後のオリゴマーの物理的サイズの変化を測定します。また、STING（インターフェロン遺伝子の刺激因子）タンパク質のオリゴマー化を、2’,3’-cGAMPおよびクロニキセリルとその類似体にさらすことによる測定を通じて示しています。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、特にサブフェムトモルレベルでの小分子とタンパク質の相互作用を測定する手法を開発した点にあります。これにより、タンパク質が生物学的活動の一部としてオリゴマー化する場合に、アットモルレンジで小分子阻害剤の濃度を測定することが可能になりました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、これらの技術を用いてさらに多様なタンパク質や小分子に対して同様の分析を行い、その応用範囲を広げることが挙げられます。また、オリゴマー化以外のタンパク質の機能や相互作用に関する詳細なメカニズムの解明も重要な研究テーマとなるでしょう。
title:
Biophysical System for the Detection and Quantification of Changes in Oligomeric States of STING at Attomolar Concentrations of Clonixeril
author:
Wayne, Guida, William, Lawless, Mark, Eschenfelder, Robert, Sparks, Stephanie, Krzypkowski, Kenyon, Daniel, Sarah, Lawless
date:
2024-11-15
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-hjvh3-v4?rft_dat=source%3Ddrss
Self-assembly of Tyrosine-containing Peptides into Injectable Hydrogels with Distinct Nanostructures is Key in Determining Inflammatory Response of Macrophages
1. 目的:
この研究は、自己組織化ペプチド（SAPs）を使用して、細胞のシグナリングを制御し、炎症シグナリングに対する化学的および形態的特性の影響を調査することを目的としています。具体的には、先天免疫における炎症反応に及ぼすこれらのペプチドの影響を評価し、疾患進行中の炎症のコースを変える可能性を持つ免疫調節ナノバイオマテリアルとしての利用を促進することを目指しています。
2. 使用したデータや情報:
研究では、5種類のベータシートSAPs（EF8, YEF8, EF8Y, YEF8Y, EYF8）を設計し、これらが自己組織化して形成するナノ構造と、それらがTHP-1細胞由来のマクロファージ（MΦs）に与える炎症反応を調査しました。さらに、ヒトドナー由来の末梢血単核細胞（PBMCs）から得られたマクロファージを用いて結果を検証しました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、特定のペプチド配列の微妙な変化がナノ構造の自己組織化およびマクロファージの炎症応答に与える影響を明らかにした点にあります。EF8とYEF8 SAPsがそれぞれ組織修復やプロ炎症状態の誘導において重要な役割を果たす可能性を示し、これにより特定の疾患の治療戦略においてSAPsの利用を前進させることができました。
4. 未解決の問題:
将来的には、さらに多様なSAPsの設計とそれに伴う炎症反応の詳細な解析が必要です。また、これらのペプチドが実際の疾患モデルでどのように機能するかを調査し、臨床応用に向けたさらなる検証が求められます。炎症制御におけるSAPsの効果と安全性のバランスを評価することも重要です。
title:
Self-assembly of Tyrosine-containing Peptides into Injectable Hydrogels with Distinct Nanostructures is Key in Determining Inflammatory Response of Macrophages
author:
Jacek K., Wychowaniec, Ezgi Irem, Bektas, Andrea J., Vernengo, Marcia, Mürner, Marielle, Airoldi, Charlotte J.C., Edwards-Gayle, Paul Sean, Tipay, Jiranuwat, Sapudom, Jeremy, Teo, David, Eglin, Matteo, D'Este, Martin , Šrejber, Roland , Schmidt, Michal , Otyepka
date:
2024-11-15
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-bn5sm-v2?rft_dat=source%3Ddrss
Robust Protein-Ligand Interaction Modeling Integrating Physical Laws and Geometric Knowledge for Absolute Binding Free Energy Calculation
1. 目的:
この研究の主な目的は、医薬化学において重要なタスクであるタンパク質-リガンド（PL）結合の自由エネルギーを正確に推定することです。また、PL相互作用モデリングの効果を評価する重要な尺度としても位置づけられています。LumiNetという新しいフレームワークを提案し、物理ベースのモデルとブラックボックスアルゴリズムとのギャップを埋めることを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
LumiNetは、分子グラフから多スケール情報を抽出するためにサブグラフトランスフォーマーを利用し、PL情報を統合するために幾何学的ニューラルネットワークを使用しています。さらに、非結合相互作用の物理的パラメーターに原子ペア構造をマッピングすることで、正確な絶対結合自由エネルギー（ABFE）の計算を強化しています。
3. 新規性と解決した問題:
LumiNetは、高い解釈可能性を持ち、タンパク質-リガンド複合体内の原子間相互作用に関する詳細な洞察を提供します。また、半教師あり学習戦略を用いることで、他のデータ駆動型メソッドよりも少ないデータポイントで新しいターゲットに適応する能力を持っており、実世界の薬剤発見により適しています。LumiNetはPDE10Aデータセットで現在の最先端モデルを18.5%上回る性能を示し、いくつかのテストではFEP+メソッドに匹敵し、速度は数オーダー向上しています。
4. 未解決問題:
LumiNetのアプローチがさらに多様な化合物やターゲットに対してどのように機能するかを検証すること、また、さらに大規模なデータセットに対するスケーラビリティと効率性を向上させることが今後の課題です。また、実際の薬剤発見プロジェクトへの適用範囲を広げるための研究も必要です。
title:
Robust Protein-Ligand Interaction Modeling Integrating Physical Laws and Geometric Knowledge for Absolute Binding Free Energy Calculation
author:
Qun, Su, Jike, Wang, Qiaolin, Gou, Renling, Hu, Hui, Zhang, Linlong, Jiang, Tianyue, Wang, Yifei, Liu, Chao, Shen, Tingjun, Hou, Chang-Yu, Hsieh, Yu, Kang
date:
2024-11-15
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-9k6z7?rft_dat=source%3Ddrss
Visualizing biomolecules within living microglia in complex environments using a clickable small fluorogenic compound
1. 目的:
この研究の目的は、脳内の異なる環境でのマイクログリア内の生体分子を追跡するための新しいツールを開発することです。マイクログリアは、神経変性疾患の進行において主要な役割を果たす脳の常駐マクロファージであり、その生理的および病理的役割をリアルタイムで解明するための有力なツールが必要です。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、マイクログリアの特定の酵素UGT1A7Cに対する特異的な蛍光基質活性を持つ化合物CDr20-CO1を開発し、それを利用してマイクログリアのリソソーム、コリン、または新たに合成されたタンパク質を可視化しました。さらに、マイクログリアと他のグリア細胞との共存状態と孤立したマイクログリアとを比較し、リソソーム融合の低反応性やコリン代謝の違いを観察するために、モルホリン-アジド、コリン-アジド、L-アジドホモアラニンなどの結合パートナーを追加してCDr20-CO1を順次処理しました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、生体内でのマイクログリアの生体分子や細胞器官を特定して追跡できる多機能蛍光プローブCDr20-CO1を開発した点にあります。これにより、マイクログリアのリソソーム融合の低反応性やコリン代謝の違いを詳細に観察し、マイクログリアの病理生理的役割をより深く理解することが可能になりました。また、このラベリングシステムは生きたマウス胚においても機能することが確認され、in vivoでの応用可能性を示しました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、CDr20-CO1を用いた追跡システムのさらなる最適化、他の神経細胞タイプとの相互作用の詳細な解析、さらには病態モデルにおけるマイクログリアの動態の解明が挙げられます。これにより、神経変性疾患の治療法開発に向けた新たな知見が得られる可能性があります。
title:
Visualizing biomolecules within living microglia in complex environments using a clickable small fluorogenic compound
author:
Wonju, Kim, Beomsue, Kim, Young-Tae, Chang, Yeongran, Hwang, Xiao, Liu, Minkyo, Jung, Ji-Young, Mun, Srikanta, Sahu
date:
2024-11-15
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-kq3lz?rft_dat=source%3Ddrss
Identification and Characterisation of Pyrimidine Nucleoside 2'-Hydroxylase
1. 目的:
与えられた論文では、ヌクレオシドの2'位の官能基化が治療目的で重要な修正であるとされています。この研究は、ヌクレオシドの2'位にヒドロキシル基を導入する酵素であるPDN2'Hを同定し、その特性を明らかにすることを目的としています。これにより、薬理学的特性を調整するための新たな生物触媒手段が提供されることを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、Neurospora crassaからPDN2'Hを同定し、その酵素がチミジンの2'位を自然にヒドロキシル化することをNMRにより確認しました。また、サイト指向突然変異により、このタンパク質がα-ケトグルタル酸／Fe(II)依存型ジオキシゲナーゼであることを確認し、基質特異性、系統学、耐熱性、そして結晶構造を用いた酵素機構の解明が行われました。
3. 新規性や解決された問題:
この研究の新規性は、55年以上前に記述されたが、それに対応するタンパク質配列が報告されていなかったPDN2'Hの同定と特性評価を初めて行った点にあります。これにより、ヌクレオシドを修飾する重要なタンパク質が生物触媒ポートフォリオに追加され、ヌクレオシドの2'位の官能基化という難しい化学合成の問題に対する新たなアプローチが提供されました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、PDN2'Hのさらなる基質範囲の拡大、他のヌクレオシドに対する活性の検討、そしてこの酵素を用いた実際の治療応用への橋渡しの可能性が挙げられます。また、PDN2'Hの活性や安定性を向上させるための工学的改良も重要な研究領域です。
title:
Identification and Characterisation of Pyrimidine Nucleoside 2'-Hydroxylase
author:
Nico D., Fessner, Ferdinand, Genz, Florian, Friedrich, Christoph, Lönarz, Oliver, Einsle, Manfred, Jung, Michael, Müller
date:
2024-11-15
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-7cc6d?rft_dat=source%3Ddrss
Azide- and Transition-Metal-Free Access to Sulfonyl Amidines via C(sp2)-N Coupling of Trifluoroborate-Iminiums with N-Fluorobenzenesulfonimide
1. 目的:
この研究の主な目的は、プライマリートリフルオロボレート‐イミニウムを用いて、アジドおよび遷移金属を使用しない新しいN-スルホニルアミジンの合成方法を開発することです。この方法は、有機合成におけるヘテロ環化合物の構築ブロックとして、また医薬化学における重要な構造モチーフとしてのアミジンの応用を拡大することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、密度汎関数理論（DFT）を用いたメカニズム研究が行われ、基底の使用がトリフルオロボレート‐イミニウムまたはN-フルオロベンゼンスルホニミド（NFSI）の活性化に必要であること、そしてC(sp2)-N結合形成を通じて窒素の求核攻撃を促進することが支持されました。また、この方法論の有用性は、二つの生物活性化合物の合成を通じて示されました。
3. 新規性および解決された問題:
この研究の新規性は、アジドや遷移金属を使用せずにN-スルホニルアミジンを合成する新しいC(sp2)-N結合形成反応を開発したことにあります。この反応は、どの試薬も過剰に使用せず、穏やかな条件下で良好から高収率でN-スルホニルアミジンを提供することができ、単純な分離手順によって実現されました。これにより、有機合成における効率的かつ環境に優しいアプローチが提供されました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、この新しい反応のさらなる応用範囲の拡大や、他の類似の反応への応用可能性の探求が考えられます。また、反応機構のさらなる詳細な解明や、反応条件の最適化も重要な研究テーマです。この反応を用いた他の有用な化合物の合成への応用も、将来的には重要な研究分野となるでしょう。
title:
Azide- and Transition-Metal-Free Access to Sulfonyl Amidines via C(sp2)-N Coupling of Trifluoroborate-Iminiums with N-Fluorobenzenesulfonimide
author:
Zdenko, Casar, Damijan, Knez, Andrej, Sterman, Franc, Perdih, Denis , Arcon, Tilen, Knaflic, Izidor, Sosic, Gonzalo Darío, Nuñez, Maria, Besora, Jorge Juan, Carbó, Elena, Fernández
date:
2024-11-15
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-s7z77?rft_dat=source%3Ddrss