Genome-wide association meta-analysis identifies risk loci for abdominal aortic aneurysm and highlights PCSK9 as a therapeutic target

Genome-wide association meta-analysis identifies risk loci for abdominal aortic aneurysm and highlights PCSK9 as a therapeutic target - Nature Genetics

1. 本研究の学術的背景，研究課題の核心をなす学術的「問い」は？
   本研究の学術的背景は、腹部大動脈瘤（AAA）の一般的な疾患であることと、その遺伝性の高さです。この研究では、14の発見コホートからのゲノムワイド関連性のメタ解析を行い、97の新たなる関連性を含む141の独立した関連性を明らかにしました。また、このメタ解析から得られたポリジェニックリスクスコアは、臨床的な危険因子だけでは説明できないAAAのリスクを説明しました。

2. 本研究の目的及び学術的独自性と創造性は？
   本研究の目的は、AAAのリスク遺伝子を特定し、疾患進行の予防や治療に役立つ可能性のある遺伝子や経路を特定することでした。これにより、AAAの研究における新たな標的や有望な治療法を見つけることができるかもしれません。

3. 本研究の着想に至った経緯や，関連する国内外の研究動向と本研究の位置づけは？
   本研究は、AAAに関する遺伝解析研究の最新動向に基づいています。既存のGWAS（ゲノムワイド関連解析）によって、既に24の遺伝的リスクローカスが特定されていましたが、AAAの遺伝性の大部分は未解明でした。本研究では、17の研究の遺伝データを活用し、過去の研究よりも多くのAAAを持つ参加者を対象に遺伝解析を行いました。この研究は、国内外のAAAの遺伝研究の進歩に対応し、より広範な遺伝的要因を特定しようとしています。

4. 本研究で何をどのように，どこまで明らかにした？
   本研究では、141の独立した遺伝的関連性を特定しました。これにより、AAAの病態生理におけるリピッド代謝、血管の発達とリモデリング、細胞外マトリックスの異常および炎症などの重要なメカニズムの関与が示唆されました。また、AAAのリスク遺伝子は、他の単一遺伝性大動脈病との重なりを示し、特に変形成長因子βシグナリングを介して関連している可能性があります。さらに、リピッド代謝の役割がAAAにおいて重要であるという強力な証拠に基づき、メンデリアンランダム化を用いて非高密度リポ蛋白コレステロールのAAAにおける中心的な役割を確立し、プロタンパク質転換酵素、サブティリシン/ケキシン型9（PCSK9）阻害剤の利用の可能性を特定しました。

5. 本研究の有効性はどのように検証した？
   本研究では、遺伝データを使用してメタ解析やMendelian randomizationなどの解析手法を適用して、AAAのリスク要因や病態生理を詳細に解明しました。また、動物モデルを用いた実験により、PCSK9の阻害剤がAAAの進行を予防することが示されました。これらの結果は、AAAの予防や治療に向けた新たな治療法や標的を特定するための有効性を示しています。