Recent ChemRxiv on Biological and Medicinal Chemistry: September 13, 2024

Naphtho[1,2-b][1,4]diazepinedione-based P2X4 Receptor Antagonists from Structure-Activity Relationships Study Towards PET Tracer Development
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この研究は、P2X4受容体拮抗剤の開発を目的としています。これは、神経痛やがんなどの病理的状態に関与しているリガンドゲート型イオンチャネルであり、治療的応用だけでなく、がんや神経炎症疾患におけるP2X4受容体の発現をイメージングするためのPETトレーサーとしての潜在的な使用も目指されています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、構造活性相関研究、ドッキング研究、分子動力学シミュレーションを利用して、P2X4受容体拮抗活性を持つ化合物のシリーズを導出しました。また、THP-1細胞におけるインターロイキン-1βのリリースのin vitro抑制効果や、フルオリン-18での放射標識の適合性も評価されました。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、1,4-ナフトジアゼピンジオンベースのP2X4受容体拮抗剤の開発にあります。これにより、P2X4受容体の拮抗における理解が進み、特にがんや神経炎症疾患のイメージングにおけるPETトレーサーとしての応用可能性が探求されました。また、有望なin vitro活性と放射標識の適合性が確認されたことも重要な進歩です。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
これらの拮抗剤は強力な受容体結合と血清安定性を示しましたが、in vivoでの速い代謝によりPETトレーサーとしての潜在性が制限されているため、さらなる構造の最適化が必要です。この問題を解決するために、代謝安定性を向上させるための化合物の改良が今後の課題として残されています。
title:
Naphtho[1,2-b][1,4]diazepinedione-based P2X4 Receptor Antagonists from Structure-Activity Relationships Study Towards PET Tracer Development
author:
Anna, Junker, Katharina Sophie, Erlitz, Ann-Kathrin , Prinz, Stefan , Wagner, Joana , Massa, Calvin, Dunker, Meike , Höhl, Angelika , Griep, Róisín M. , McManus, Sonja, Schelhaas, Oliver, Koch
date:
2024-09-12
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-xpq3n?rft_dat=source%3Ddrss

New fluorogenic triacylglycerols as sensors for dynamic measurement of lipid oxidation
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、食品や薬品の安全性を保証するために、脂質の酸化度を評価するための新しい分析方法を開発することです。具体的には、脂質の酸化を動的にモニタリングするための新クラスの蛍光性トリアシルグリセロールの設計、合成、および応用に関する報告が含まれています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、脂質の酸化を検出するために、蛍光性を持つトリアシルグリセロールを合成し使用しています。これらの蛍光性トリアシルグリセロールは、水環境と脂質ベースの環境の両方で使用可能です。また、トリアシルグリセロールの中心構造に飽和または不飽和のアシル鎖を組み込むことによって、酸化に対する感度を調整することができることが示されています。
3. 新規性および解決できた問題:
この研究の新規性は、脂質の酸化をリアルタイムでモニタリングするための蛍光性トリアシルグリセロールを初めて開発した点にあります。これにより、食品や薬品の品質管理において、脂質の酸化を簡単にかつ効果的に監視することが可能となり、脂質分析の分野における新たな発見の道を開いています。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、これらの蛍光性トリアシルグリセロールのさらなる感度向上や、さまざまな種類の脂質環境における適用性の拡大が挙げられます。また、実際の食品や薬品の複雑なサンプルにおける有効性の検証も重要です。これにより、より広範な応用と脂質酸化のより詳細な理解が期待されます。
title:
New fluorogenic triacylglycerols as sensors for dynamic measurement of lipid oxidation
author:
Matthias, Schiedel, Simon, Hammann, Maria, Handke, Frank, Beierlein, Petra, Imhof
date:
2024-09-12
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-shsjs?rft_dat=source%3Ddrss

No Bridge Between Us: Two Distant Iron Ions Comprise the Active Site of Alkane Monooxygenase (AlkB)
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、環境中で液体アルカンの酸化を触媒する主要な酵素であるアルカンモノオキシゲナーゼ（AlkB）の活性部位の構造を明らかにすることです。特に、二つの鉄イオンがどのようにして強いC-H結合を活性化するために必要とされる高価な状態へと酸化状態の変化を調整するかを理解することが目指されています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、クライオ電子顕微鏡（cryo-EM）によって得られた構造モデルと、フォトダメージを避けた条件下で収集された拡張X線吸収微細構造（EXAFS）実験の結果を用いています。さらに、分子動力学（MD）シミュレーションを用いて構造モデルを補強し、突然変異実験や追加のスペクトロスコピーも行っています。
3. 新規性や解決した問題:
この研究の新規性は、AlkBの活性部位において、二つの鉄イオンが橋渡し配位子なしに結合されているという点にあります。これまでの仮説や推測に代わる具体的な構造情報を提供し、特にE281とD190という二つの重要なカルボキシレート含有残基が金属イオンの橋渡しに関与していないことを明らかにしました。これにより、AlkBの触媒メカニズムについての理解が進みました。
4. 残された未解決問題:
D190の突然変異体が大幅に活性が低下したことから、この残基が触媒において重要な役割を果たしている可能性が示唆されていますが、その具体的なメカニズムはまだ完全には理解されていません。今後、D190の役割を詳しく解析することが重要な課題とされています。
title:
No Bridge Between Us: Two Distant Iron Ions Comprise the Active Site of Alkane Monooxygenase (AlkB)
author:
Clorice, Reinhardt, Juliet, Lee, Noga, Rafalin, Naomi, Miller, August, Jaunzarins Roberts, Lily, Kunczynski, Tierani, Green, Heather, Kulik, Christopher, Pollock, Rachel, Narehood Austin, Lauren, Hendricks
date:
2024-09-12
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-301wv?rft_dat=source%3Ddrss

Development of Selective Nanomolar Cyclic Peptide Ligands as GBA1 Enzyme Stabilisers
1. 目的:
この研究の目的は、ゴーシェ病の治療における新しい治療戦略として、リコンビナントヒトβ-グルコシダーゼ（rhGBA1）の安定化を目指す薬理学的シャペロン（PC）または酵素安定化剤の開発である。これにより、酵素の血中での分解を防ぎ、必要な酵素量を減少させ、投与間隔を延長することで、副作用を減少させ、患者の生活の質や治療費の改善を図ることが目的です。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、RaPID技術を用いて、選択的なマクロサイクリックペプチドGBA1リガンドの開発を行いました。これらのリガンドは、ナノモル濃度でプラズマ中のrhGBA1に結合し、安定化する能力を示しました。また、これらのサイクリックペプチドは、細胞内の内因性GBA1を阻害せず、細胞透過性が低いため、プラズマ中の外在的rhGBA1の安定化に寄与する可能性が示されました。
3. 新規性と解決できた問題:
この研究の新規性は、ゴーシェ病の治療において、従来の酵素置換療法（ERT）と組み合わせることで、治療効果を向上させる可能性を持つ新クラスのマクロサイクリックペプチドGBA1リガンドを開発した点にあります。これにより、ERTの効果を高めつつ、副作用のリスクを減少させることが可能になると考えられます。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、これらのマクロサイクリックペプチドリガンドの臨床応用に向けての安全性と有効性をさらに評価する必要があります。また、これらのリガンドが他の疾患においても同様の効果を示すかどうか、広範な疾患モデルでの検証が求められます。さらに、細胞内でのGBA1の安定化に対するアプローチの開発も重要な次のステップとなるでしょう。
title:
Development of Selective Nanomolar Cyclic Peptide Ligands as GBA1 Enzyme Stabilisers
author:
Seino, Jongkees, Rebecca, Katzy, Renier, van Neer, Maria, Ferraz, Kim, Nicolai, Toby, Passioura, Hiroaki, Suga, Marta, Artola
date:
2024-09-12
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-hfk3c?rft_dat=source%3Ddrss

Konnektor: A framework for using graph theory to plan networks for free energy calculations
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
与えられた論文は、自由エネルギー計算ネットワークを効率的に設計し、変更し、分析するためのオープンソースPythonパッケージ「Konnektor」の開発を目的としています。このパッケージは、薬物発見プロセスを支援するために設計されており、複雑なグラフ操作方法を用いて自由エネルギーキャンペーンを簡単に設定できるようにすることを目指しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
論文では、ネットワーク操作関数を含むKonnektorパッケージを用いており、ネットワークの連結、変換の削除、分子のクラスタリングなどの機能が含まれています。また、これらのツールを既存のネットワーク生成アルゴリズムと組み合わせるためのフレームワークも提供しています。さらに、ネットワーク機能の調査を容易にするための可視化と分析ツールも含まれています。具体的なデータセットとしては、様々なネットワークレイアウト機能を比較するために、おもちゃのデータセットが使用されています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この論文の新規性は、薬物発見における自由エネルギー計算のためのネットワークを効率的に生成、変更、分析するための統合的なツールを提供する点にあります。Konnektorは、複雑なグラフ操作を容易に行えるよう設計されており、これにより自由エネルギー計算の精度と効率が向上します。また、ネットワーク機能の可視化と分析ツールにより、ネットワークの特性を簡単に評価できるようになります。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
将来的な課題としては、さらに複雑なネットワーク生成方法の開発が挙げられます。現在提供されているツールとアルゴリズムを用いても、まだ解決しきれていない複雑なネットワークの問題が存在する可能性があります。また、より大規模なデータセットや実際の薬物発見のシナリオでのパフォーマンス評価も重要な課題です。これにより、Konnektorの実用性と効果をさらに向上させることができます。
title:
Konnektor: A framework for using graph theory to plan networks for free energy calculations
author:
Benjamin, Ries, Richard J, Gowers, James RB, Eastwood, Hannah M, Baumann, David WH, Swenson, Irfan, Alibay, Michael M, Henry, David, Mobley
date:
2024-09-12
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-wjqsq?rft_dat=source%3Ddrss

Structural analysis of four cyclic antimicrobial hexapeptides in aqueous solution and in micelles, towards membrane-mimicking nanodiscs
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、抗菌ペプチド（AMPs）がリポソーム膜とどのように相互作用するかを調査することです。AMPsの作用機序をより現実的かつ大規模な膜モデルシステムを用いて調査し、自己整列ナノディスクとの相互作用からどのようなデータを抽出できるかを探求することが目的です。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、サイクリックヘキサペプチドをモデル化合物として使用し、水、DMSO、SDSミセルの環境でのNMRスペクトロスコピーを用いて調査しました。等方性および異方性のNMRパラメーター、化学シフト、スカラー結合、NOE由来の距離、シミュレートされたアニーリングを分析し、ペプチドの構造データを得ました。また、SMA-QAナノディスクを用いたパイロット実験も行いました。
3. 新規性および解決された問題:
この研究の新規性は、より現実的な膜モデルシステムを用いたAMPsの相互作用の調査にあります。特に、自己整列ナノディスクを使用してAMPsのリポソーム膜との相互作用を探ることで、従来のモデルよりも現実に近い条件でのデータを提供することができました。また、異なる環境下でのペプチドの剛性と柔軟性の保持に関する知見も得られました。
4. 未解決の問題:
未解決の問題としては、ナノディスクがペプチドによって過飽和されない条件下での構造データを抽出するために、同位体標識ペプチドを用いたさらなる調査が必要です。また、異なるリポソーム膜の組成や条件におけるAMPsの相互作用の詳細な解析も今後の課題として残されています。
title:
Structural analysis of four cyclic antimicrobial hexapeptides in aqueous solution and in micelles, towards membrane-mimicking nanodiscs
author:
Johan, Isaksson, Fredrik G., Rylandsholm, Philip, Rainsford, Monika , Krupova, Tone, Kristoffersen, Tonje, Haugen, Bjørn Olav, Brandsdal, John Sigurd, Svendsen
date:
2024-09-11
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-fvvlt?rft_dat=source%3Ddrss

Transfection of Macrophages with PAMAM-Pyrrolidone Dendrimers Complexed with Cu(II)- or Zn(II)- ions as Carriers of Genetic Material.
1. 目的:
この研究の主な目的は、第4世代のDABコアPAMAMデンドリマーに5-メトキシカルボニル-2-ピロリドノン（Pyrr）表面基を持つZn(II)およびCu(II)錯体を用いて、異なる細胞株でのsiRNAの運搬効率を調べることです。特に、マクロファージのトランスフェクションにおいて、これらの錯体が従来のリポフェクタミンと比較してどのような優位性があるかを評価することが目的です。
2. 使用データ・情報:
この研究では、Zn(II)およびCu(II)を含む錯体を合成し、これを用いて異なる細胞株におけるsiRNAの運搬能を評価しました。具体的には、Cu(II)錯体（CuSO4）18@DAB-dendr-(Pyrr)64がマクロファージのトランスフェクションにおいてリポフェクタミンよりも優れていること、Zn(II)錯体は低いトランスフェクション活性を示すこと、そして両錯体が自由な金属イオンよりも高い細胞毒性を持つことが示されました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、第4世代のDABコアPAMAMデンドリマーを用いて、特にマクロファージのような特定の細胞株に対して高いトランスフェクション効率を示すCu(II)錯体を開発した点にあります。これにより、効率的なsiRNA運搬システムの開発において、新たな可能性が開かれました。また、従来のリポフェクタミンに比べて優れた結果を示したことで、非ウイルスベクターによる遺伝子導入の有効性が示されました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、Zn(II)錯体のトランスフェクション活性を向上させるための改良、さらには両錯体の細胞毒性を低減させるための研究が必要です。また、他の細胞株や生体内での効果も検討する必要があります。これにより、より広範な応用が期待される遺伝子導入システムの開発が進むことが期待されます。
title:
Transfection of Macrophages with PAMAM-Pyrrolidone Dendrimers Complexed with Cu(II)- or Zn(II)- ions as Carriers of Genetic Material.
author:
Jørn Bolstad, Christensen, Anna, Janaszewska, Monika, Marcinkowska, Piotr, Tarach, Julia, Debicka, Barbara, Klajnert-Maculewicz
date:
2024-09-11
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-ltgwp?rft_dat=source%3Ddrss

Novel Azaspirooxindolinone-Based PROTACs for Selective BTK Degradation and Enhanced Anticancer Activity
1. 与えられた論文の目的:
この研究は、PROTAC（Proteolysis targeting chimera）技術を用いて、特定の内因性タンパク質をE3ユビキチンリガーゼ経路を介して分解することを目的としています。具体的には、血液悪性腫瘍、自己免疫疾患、アレルギー、および神経炎症に関与するIL-2誘導性T細胞キナーゼ（ITK）およびBruton’s Tyrosine Kinase（BTK）を標的としたazaspirooxindolinone由来のPROTAC誘導体を評価しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、ITKおよびBTKを標的とするazaspirooxindolinone由来の9つのPROTAC誘導体を評価しています。これらの化合物のうち3つ（PROTACs 7, 14, 25）は、BTKおよびITK陽性の癌細胞株に対して高い細胞毒性（IC50 < 10 µM）を示しましたが、非癌性線維芽細胞や正常T/B細胞性リンパ球に対しては無毒性でした。また、ドッキングスコアやプロテアソーム依存的なBTK分解の有無などのデータが用いられています。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、azaspirooxindolinone由来のPROTAC誘導体を用いて、特定のタンパク質（BTK）の分解を効果的に誘導できた点にあります。特に、PROTAC 25はプロテアソーム依存的な方法でBTKの分解を誘導し、その結果、BTKのリン酸化および下流のp38の活性化を抑制しました。これにより、特定のタンパク質を標的とする新たな治療戦略の可能性が示されました。
4. 未解決問題:
この研究では、いくつかのPROTAC誘導体が期待されたタンパク質の分解を誘導しなかったことが報告されています（例：PROTAC 7と14）。これらの誘導体がタンパク質分解を誘導しなかった原因の解明や、より効果的な誘導体の設計が今後の課題とされています。また、これらの誘導体の臨床応用に向けたさらなる研究も必要です。
title:
Novel Azaspirooxindolinone-Based PROTACs for Selective BTK Degradation and Enhanced Anticancer Activity
author:
Viswanath, Das, Naveen Kumar , Rampeesa, Rambabu , Gundla, Gopal , Muddasani, Sudhakar , Tangallapally, Sreenivasa , Anugu, Soňa , Gurská, Juan Bautista , De Sanctis, Petr, Džubák, Marián , Hajdúch
date:
2024-09-11
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-pxdtn?rft_dat=source%3Ddrss

Rapid Generation of Hyperdiverse Chemical Libraries
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
与えられた論文は、治療標的に向けたリード化合物の経済的な同定と精製を促進するための組み合わせ型ペプチドミメティックライブラリの利用を目的としています。さらに、このようなライブラリを利用した選択ベースの薬物発見アプローチのさらなる発展を目指しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
論文では、ペプチドフローシンセシス技術の適応という新しい方法を用いて、組み合わせ型ライブラリの生成に関する方法を示しています。この技術では、標準的なアミノ酸だけでなく、非標準的なアミノ酸ビルディングブロックも含めることができます。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
新規性としては、ペプチドフローシンセシス技術を組み合わせ型ライブラリの生成に適応させることで、ライブラリの生成速度を従来の数日から1時間未満に大幅に短縮しました。また、ライブラリの多様性も現在の方法に比べて桁違いに増加させることができ、最大で10^19のメンバーまで可能になりました。これにより、ライブラリ生成の遅さと多様性の物理的制限という問題を解決しました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
将来的には、生成された超多様なライブラリを用いた選択ベースの薬物発見プロセスの効率化や最適化が残された課題です。また、これらのライブラリを用いてどのようにしてより効果的にリード化合物を同定し、精製するかという方法論の開発も必要です。
title:
Rapid Generation of Hyperdiverse Chemical Libraries
author:
Bradley L., Pentelute, John S., Albin, Gha Young, Lee, Corey, Johnson, Dimuthu Ashcharya, Vithanage, Wayne, Vuong
date:
2024-09-11
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-60bwl-v3?rft_dat=source%3Ddrss

Directed Evolution of a Modular Polyketide Synthase Thioesterase for Generation of a Hybrid Macrocyclic Ring System
1. 目的:
本研究の主な目的は、ポリケチド合成酵素（PKS）のモジュールを利用して、多様なマクロラクトンを生成する際の主要な障壁であるチオエステラーゼ（TE）ドメインの選択性に対処することです。具体的には、自然界には存在しないアミドを含むヘキサケチド中間体を用いて、新規の12員環マクロラクトン/ラクタム環系を合成することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、ピクロマイシン（Pik）生合成経路からの工学的に改変されたTE S148C変異体を用いて、非自然なマクロサイクル（3）が当初、自然なヘキサケチド基質から生成される自然産物と比較して著しく低い収率で形成されたことが示されました。その後、段階的な進化指向のキャンペーンを通じて、マクロサイクル形成に対する選択性が向上したPik TE変異体が生成されました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、非自然なポリケチド基質に対する改善された選択性と収率をもたらすアミノ酸残基の範囲を特定した点にあります。この発見は、PKS経路の重要なゲートキーパーを克服することに成功しました。また、3回の進化ラウンドを通じて、有益な変異を持つ複合変異体が同定され、親TE S148C変異体酵素と比較してハイブリッドマクロサイクルの6倍の収率向上が達成されました。
4. 未解決問題:
将来的には、さらに多様な非自然基質に対するTEドメインの選択性と活性を向上させるための研究が必要です。また、他のPKSモジュールとの組み合わせによる新規自然産物の合成可能性についても検討する必要があります。これにより、医薬品としての応用範囲が広がることが期待されます。
title:
Directed Evolution of a Modular Polyketide Synthase Thioesterase for Generation of a Hybrid Macrocyclic Ring System
author:
David H., Sherman, Maria L., Adrover-Castellano, Jennifer J., Schmidt, Carolyn A., Glasser, Fengrui, Qu, Brian J. , Curtis, Damilola E., Olukorede
date:
2024-09-11
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-02cj6-v2?rft_dat=source%3Ddrss

Fuel-Driven Phospholipid Vesicles with Temporal Control for Regulated Cargo Release
1. 目的:
この研究の主な目的は、化学エネルギーを利用して細胞膜のリン脂質分子の現地生成と分解を行う生体模倣アプローチを報告することです。また、このプロセスを通じて、リン脂質ベシクルの自己組織化を達成し、その応用として薬物運搬に適したサイズのベシクルを作成することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、水溶性の前駆体からリン脂質を現地生成し、それを燃料として自己組織化させることでベシクルを形成するプロセスを示しています。形成されたベシクルの寿命を分析するために、分光学的および顕微鏡的分析が行われ、ベシクルの一様なサイズ（65 nm）の確認と、その形成の動的調節が可能であることが示されました。
3. 新規性と解決できた問題:
この研究の新規性は、化学燃料を利用したリン脂質の現地生成と自己組織化プロセスを通じて、従来の複雑な方法を避けながら均一なサイズのベシクルを簡単に形成できる点にあります。また、ベシクルの寿命を容易に調節できることで、薬物運搬におけるリリースキネティクスを動的に制御することが可能になり、適応型ナノ医療への応用が期待されます。
4. 未解決問題:
将来的には、これらのベシクルが実際の生体内でどのように機能するか、また安全性に関する詳細な研究が必要です。さらに、異なるタイプの薬物やその他の分子を効果的に封入し、ターゲットとする病気や条件に応じてリリースするメカニズムの最適化も重要な課題となります。
title:
Fuel-Driven Phospholipid Vesicles with Temporal Control for Regulated Cargo Release
author:
Akhil, Venugopal, Subhadip, Ghosh, Annalisa, Calo, Gian, Marco Tuveri, Zhendong, Xie, Giuseppe , Battaglia, Mohit, Kumar
date:
2024-09-10
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-k87wm?rft_dat=source%3Ddrss

Residue interactions guide translational diffusion of proteins
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、生体分子構造の翻訳拡散係数を推定する新しいアプローチを提示することです。これにより、分子レベルでの拡散を理解し、計算上及び実験的に比較可能な拡散係数の精確な予測を構築することが目指されています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、分子の局所化学と全体の流体力学半径への寄与を関連付けることで、溶媒排除表面積の計算に基づいて拡散係数を予測しています。また、ペプチドからタンパク質構造に至るまでの拡散係数の予測には、明示的な分子シミュレーションと比較して改善された統計的質量ベースの予測が用いられています。
3. 新規性と解決された問題:
このアプローチの新規性は、分子の化学的アイデンティティを使用して拡散性の違いを予測し、識別することができる点にあります。これにより、質量情報だけでは区別できない構造の違いを識別することが可能になります。また、この方法は、有限サイズ効果の修正を含む複雑な計算を必要とする無限希釈拡散係数の計算を容易に行うことができます。
4. 未解決問題:
将来的には、さらに多くの生体分子構造に対してこの新しいアプローチを適用し、その予測精度と実用性を広範囲にわたって検証する必要があります。また、異なる環境条件下での拡散係数の変動を理解するための研究も必要です。
title:
Residue interactions guide translational diffusion of proteins
author:
Christopher, Fennell, Elham, Fazelpour, Jennifer, Haseleu
date:
2024-09-10
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-ngfvp?rft_dat=source%3Ddrss

Thiophosphate Bioisosteres of Inositol Hexakisphosphate Enhances Binding Affinity and Residence Time to Bacterial Virulence Factors.
1. 与えられた論文の目的:
与えられた論文は、マンマリアン細胞のシグナル伝達に不可欠なイノシトールリン酸（特にミオイノシトールヘキサキスリン酸、IP6）の研究における課題を解決することを目的としています。IP6はその高い電荷密度により、病原性因子の再構成を引き起こし、特異的な酵素活性を活性化する役割がありますが、その研究はフィターゼの不安定性、親水性、および沈殿しやすい性質により困難です。そこで、チオリン酸置換によるバイオアイソステアのミオイノシトールヘキサキスチオリン酸（IT6）を用いることでこれらの問題を緩和しようと提案しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、IT6の化学的性質を評価し、その特性を確認するために化学的アセスメントが行われました。さらに、IT6と病原性因子（サルモネラ・エンテリカ・セロバール・チフィムリウムのAvrA、ビブリオ・パラヘモリティクスのVopA、クロストリディオイデス・ディフィシルのTcdB）との結合イベントに関する生物物理学的特性評価が行われ、IT6がこれらのタンパク質に対して高い結合親和性と滞在時間を示すことが明らかになりました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、IP6の代替としてチオリン酸を用いたIT6を導入し、フィターゼに対する耐性、リポフィリシティ（脂溶性）、および溶解性を改善することにあります。これにより、IP6の研究が直面していた安定性や溶解性の問題を克服し、病原性因子との相互作用の研究が進めやすくなりました。
4. 未解決の問題:
将来的には、IT6が実際の生物学的システムや病気のモデルにおいてどのように機能するかを解明する必要があります。また、IT6が他のタンパク質や生物学的標的に与える影響についてもさらに研究を深める必要があります。これにより、IT6の医薬化学における応用可能性をより広範囲に評価することができるでしょう。
title:
Thiophosphate Bioisosteres of Inositol Hexakisphosphate Enhances Binding Affinity and Residence Time to Bacterial Virulence Factors.
author:
Bastien, Castagner, Rebecca, Cummer, Garvit, Bhatt, Lauren M., Finn, Bettina G., Keller, Bhushan, Nagar
date:
2024-09-10
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-5058z?rft_dat=source%3Ddrss

Dynamic sampling from ex vivo adipose tissue using droplet-based microfluidics supports separate mechanisms for glycerol and fatty acid secretion
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、マウスから取り出した約0.75 mm直径の脂肪組織エクスプラントからの分泌物をサンプリングし、脂肪組織の機能に関連する病理を研究することです。具体的には、マイクロフルイディクスデバイスを使用して、グリセロールや非エステル化脂肪酸（NEFA）などの代謝物の動態を高い時間分解能で測定し、肥満や糖尿病などの人間の疾患との関連を探ることが目的です。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、マイクロフルイディクスデバイスを用いて細胞からの分泌物をサンプリングし、そのサンプルをフルオロメトリック結合酵素アッセイと組み合わせて分析しました。具体的には、グリセロールとNEFAの量をフルオレッセンス顕微鏡を使用して12ナノリットルのドロップレット内で光学的に定量しました。また、給餌から断食条件への切り替えに伴う脂肪組織のリポリシス機能の増加を複数のエクスプラントで観察しました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、高い時間分解能（最大20秒）を持つマイクロフルイディクスデバイスを使用して、脂肪組織からのグリセロールとNEFAのリリースの動態を初めて観察した点にあります。また、連続ウェーブレット変換（CWT）スペクトログラムやバースト解析を用いて、これらの代謝物の複雑なダイナミクスを明らかにしました。これにより、NEFAとグリセロールの放出機構が異なることが示唆されました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、NEFAとグリセロールの放出が異なる機構によって行われることが示唆されているため、これらのメカニズムを詳細に解明することが挙げられます。また、細胞内の代謝振動との関連も不明であり、この点についてのさらなる研究が必要です。
title:
Dynamic sampling from ex vivo adipose tissue using droplet-based microfluidics supports separate mechanisms for glycerol and fatty acid secretion
author:
Christopher, Easley, Andresa, Bezerra, Robert, Judd, James, Granneman, Md, Moniruzzaman, Md, Mohibullah
date:
2024-09-10
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-c6k5t-v2?rft_dat=source%3Ddrss

Multicomponent Syntheses Enable the Discovery of Novel Quisinostat-Derived Chemotypes as Histone Deacetylase Inhibitors
1. 目的:
本研究では、エピジェネティックな薬物標的として注目されているヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害剤の新規化合物を合成し、評価することを目的としています。これらの化合物は、マラリア原虫プラスモディウム・ファルシパルムおよび固形がん細胞株に対する活性を評価するために使用されました。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、クイジノスタットという臨床候補化合物から派生した16種類の化合物を多成分反応（MCRs）を用いて迅速に生成しました。これにより、効率的な構造活性相関の研究が可能となりました。化合物はプラスモディウム・ファルシパルム株3D7およびDd2に対する抗マラリア活性と、Cal27およびHepG2がん細胞株に対する抗がん活性で評価されました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、クイジノスタットから派生した新しい化学型を持つHDAC阻害剤の迅速な合成と評価にあります。特に、化合物18bはプラスモディウム・ファルシパルムに対して非常に高い選択性と効力を示しました。また、化合物9dは、ヒストンH3とαチューブリンのハイパーアセチル化を引き起こし、カスパーゼ3/7を介したアポトーシスを有意に誘導することで、がん細胞に対する強力な抗増殖活性を示しました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、これらの化合物のサイトトキシシティを低減させた衍生物の開発が挙げられます。また、人間のHDAC1とプラスモディウム・ファルシパルムHDACとの結合モードの違いをさらに詳細に解析することで、選択性の高い阻害剤の設計が可能になるかもしれません。
title:
Multicomponent Syntheses Enable the Discovery of Novel Quisinostat-Derived Chemotypes as Histone Deacetylase Inhibitors
author:
Finn Kristian, Hansen, Daniel, Stopper, Susanna, Buntrock, Kathrin, Tan, Lais Pessanha, de Carvalho, Linda, Schäker-Hübner, Jana, Held, Matthias, Kassack
date:
2024-09-10
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-0bp39?rft_dat=source%3Ddrss

COCONUT 2.0: A comprehensive overhaul and curation of the collection of open natural products database
1. 与えられた論文の目的:
COCONUTデータベースは、自然産物の化学構造やその他の関連情報を集約し、広く公開することを目的としています。これにより、研究者や学者が自然産物に関連するデータに容易にアクセスし、研究や応用の進展を促進することができます。
2. 使用されたデータや情報:
このデータベースには、自然産物の化学構造のほか、名前や同義語、発見された種や生物の部位、地理的な情報、そしてそれらの情報を証明する文献参照が含まれています。また、ユーザーはテキスト情報の検索や構造、部分構造、類似性検索を行うことができます。
3. 新規性や解決された問題:
COCONUT 2.0では、ウェブアプリケーションが完全に書き直され、データが新たに組み立てられ、広範囲にわたってキュレーションされました。これにより、データベースの利用性と正確性が向上しました。また、ユーザーによるデータ提出やコミュニティによるキュレーションが可能になるなど、新機能が追加されました。
4. 未解決の問題:
自然産物のデータベースとしては、常に新しい自然産物の発見や新たな情報の追加が求められます。また、データの質をさらに向上させるための継続的なキュレーションや、より効率的なデータ検索・分析ツールの開発が今後の課題として残されています。
title:
COCONUT 2.0: A comprehensive overhaul and curation of the collection of open natural products database
author:
Venkata Chandrasekhar, Nainala, Kohulan, Rajan, Sri Ram Sagar, Kanakam, Nisha, Sharma, Viktor, Weißenborn, Jonas, Schaub, Christoph, Steinbeck
date:
2024-09-10
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-fxq2s?rft_dat=source%3Ddrss

Click Chemistry-Driven Dual Nanosystem for miR-122 Detection with Single-Base Specificity from Tumour Cells
1. 目的:
この研究の主な目的は、肝関連疾患における診断および予後バイオマーカーとしてのmiR-122検出の臨床効果を向上させるために、miR-122の特異的かつ効率的な検出方法を開発することです。これにより、肝細胞癌や薬物誘発性肝障害（DILI）などの病理状態でのmiR-122の異常発現を正確に識別し、評価することが可能となります。
2. 使用したデータや情報:
本研究では、異なるタイプのナノ粒子とペプチド核酸プローブの高い親和性を利用した信号増幅システムを含む完全に生体適合的な戦略を用いています。また、クリックケミストリーに基づいたデュアルナノシステムを設計し、フローサイトメーターを読み取りプラットフォームとして使用し、miR-122のシングルベース特異的な検出を行いました。さらに、様々な腫瘍細胞株でのmiR-122の発現を分析し、TaqManアッセイで得られた結果と高い相関を示しました。
3. 新規性および解決した問題:
この研究の新規性は、クリックケミストリーと生体適合性を基盤としたナノ粒子ベースの戦略を用いることで、酵素を使用しないmiRNA検出およびisomiR研究の分野を先導する可能性がある点にあります。また、デュアルナノシステムを使用することで、miR-122の特異的かつ堅牢な検出が可能となり、肝関連疾患の診断および予後評価における臨床効果を向上させることができました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、さらに多くの臨床サンプルを用いた大規模な検証が必要です。また、他のmiRNAや異なる病気の状態においても同様のアプローチが有効かどうかを調査する必要があります。さらに、この技術の実際の臨床現場での実装と、その効率性および経済性に関する研究も重要です。
title:
Click Chemistry-Driven Dual Nanosystem for miR-122 Detection with Single-Base Specificity from Tumour Cells
author:
Agustín, Robles-Remacho, Ismael, Martos-Jamai, Mavys, Tabraue-Chávez, Araceli , Aguilar-González, Jose Antonio, Laz-Ruiz, Victoria, Cano-Cortés, Francisco Javier, López-Delgado, Juan Jose, Guardia-Monteagudo, Salvatore, Pernagallo, Juan Jose, Diaz-Mochon, Rosario Maria, Sanchez-Martin
date:
2024-09-10
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-9dfbl?rft_dat=source%3Ddrss

viAFM - a Python toolset for virtual Atomic Force Microscopy
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
与えられた論文は、原子間力顕微鏡（AFM）の力分光法実験を模倣することによって、単一の生体分子間の相互作用の強さを研究することを目的としています。具体的には、viAFMプログラムを用いて、複数方向からの制御された分子動力学シミュレーションと、タンパク質複合体を破壊するために必要な力の分析を容易に行うことができます。これにより、タンパク質-タンパク質間の相互作用の強さ、異方性、およびリガンドや突然変異が複合体の安定性に与える影響を迅速に評価することが可能となり、薬剤候補の効率的なテストが可能となります。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この論文では、分子動力学シミュレーションから得られるデータを用いています。これには、タンパク質複合体に加えられる力とそれによって生じる分子の動きや変形のデータが含まれます。また、リガンドや遺伝的突然変異がタンパク質複合体の安定性にどのように影響するかを評価するための情報も使用されています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この論文の新規性は、viAFMツールを用いて、AFMの力分光法実験を模倣する新しい方法を提供している点にあります。これにより、実際の実験を行うことなく、コンピュータシミュレーションを通じてタンパク質間の相互作用の強さや複合体の安定性を迅速かつ効率的に評価することが可能となります。これは、特に新薬のスクリーニングや設計段階での時間とコストの削減に寄与する可能性があります。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
未解決の問題としては、シミュレーションモデルのさらなる精度向上や、より多様な生物学的条件下でのシミュレーションの実施が挙げられます。また、実際の生体系での複雑な環境をどのように模倣するかという課題も残されています。さらに、シミュレーション結果と実際の実験結果との間の相関を強化し、シミュレーションの予測精度を高めるための研究も必要です。
title:
viAFM - a Python toolset for virtual Atomic Force Microscopy
author:
Katarzyna, Walczewska-Szewc, Beata, Niklas, Wieslaw, Nowak
date:
2024-09-10
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-0h32j?rft_dat=source%3Ddrss

Evaluation of Anti-Alzheimer’s Potential of Azo-Stilbene-Thioflavin-T derived Multifunctional Molecules: Synthesis, Metal and Abeta Species Binding and Cholinesterase Activity
1. 目的:
この研究は、アルツハイマー病（AD）の治療標的として、アミロイドβ（Aβ）の凝集やコリンエステラーゼ活性の阻害に加え、金属イオンによる異常、酸化ストレス、毒性Aβ集合体などの他の寄与因子に対処するために特別に設計された多機能分子（MFMs）の開発と評価に焦点を当てています。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、ThT、Azo-stilbene、金属イオンキレート部位を基にした4種類の新しい多機能分子の合成、特性評価、および[Cu(II)およびZn(II)]との金属キレーション能力について報告しています。また、これらの分子の多機能性を、Aβ集合体およびモノマー形態の認識、金属フリーおよび金属結合アミロイドβの凝集経路の調節、5xFADマウスの脳断片におけるアミロイドプラークの外部染色、フリーラジカルの消去能力、コリンエステラーゼ活性の阻害能力に関して評価しました。さらに、観察された阻害効果を理解するために、Aβペプチドおよびアセチルコリンエステラーゼ酵素との分子ドッキング研究も行われました。
3. 新規性および解決できた問題:
この研究は、アルツハイマー病の治療に向けた多角的アプローチを提供する新しい多機能分子を開発し、これらの分子がアミロイドβの認識、凝集経路の調節、プラークの染色、酸化ストレスの軽減、およびコリンエステラーゼ活性の阻害といった複数の機能を持つことを確立しました。これにより、アルツハイマー病の複雑な病態に対するより効果的な治療法の開発に貢献する可能性が示されました。
4. 未解決問題:
これらの多機能分子のさらなる検証と最適化が必要です。特に、生体内での効果と安全性の詳細な評価、治療効果のさらなる向上のための分子構造の改良、およびアルツハイマー病の治療における臨床応用に向けた包括的な研究が今後の課題として挙げられます。
title:
Evaluation of Anti-Alzheimer’s Potential of Azo-Stilbene-Thioflavin-T derived Multifunctional Molecules: Synthesis, Metal and Abeta Species Binding and Cholinesterase Activity
author:
Anuj Kumar, Sharma, Monika, Rana, Karna, Terpstra, Citlali, Gutierrez, Kerui, Xu, Hemant, Arya, Tarun K, Bhatt, Liviu M, Mirica
date:
2024-09-10
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-7357m?rft_dat=source%3Ddrss

Mechanistic and thermodynamic characterization of dynamic topology in an unassembled transmembrane protein
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、EmrEという二重トポロジーを持つ膜タンパク質のN末端膜貫通ヘリックスが、生理的に関連する時間スケールで膜内を反転するメカニズムを明らかにすることです。具体的には、この反転プロセスの熱力学を調査し、EmrEのトポロジーの安定性を制御する分子メカニズムを解明することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、アトミスティック分子動力学シミュレーションと強化サンプリングを用いて、EmrEのN末端膜貫通ヘリックスの反転プロセスの熱力学を調査しました。特に、ヘリックス中心に位置する荷電された膜露出グルタミン酸残基（E14）が、脂質二重層の構造への反転誘発摂動を減少させることによってエネルギー障壁を下げるメカニズムを明らかにしました。また、EmrEモノマー間の水素結合パターンの分析を通じて、二量体形成時の相互作用が構造とトポロジーの安定化をもたらし、反転を抑制することも示されました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、EmrEのような二重トポロジー膜タンパク質のN末端膜貫通ヘリックスがダイナミックに反転する現象を分子レベルで解明し、特定の配列特徴（即ち、膜露出荷電残基）が膜タンパク質のトポロジーに対して翻訳後の変化を促進するプロセスに新たな洞察を提供した点にあります。これにより、膜タンパク質の構造的および機能的ダイナミクスの理解が深まりました。
4. 未解決問題:
残された未解決問題としては、EmrEの他の膜貫通ヘリックスや他の多くの膜タンパク質においても同様の反転現象が存在するかどうか、また、そのような現象が生物学的機能にどのように寄与しているのかを明らかにすることが挙げられます。さらに、E14以外の残基がEmrEのトポロジー安定性にどのように影響を与えるか、または他の膜タンパク質で類似の役割を果たす可能性のある残基についての研究も必要です。
title:
Mechanistic and thermodynamic characterization of dynamic topology in an unassembled transmembrane protein
author:
Reid, Van Lehn, ByungUk, Park
date:
2024-09-10
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-bpgtt?rft_dat=source%3Ddrss

Constrained TACC3 peptidomimetics for a non-canonical protein-protein interface elucidate allosteric communication in Aurora-A Kinase
1. 与えられた論文の目的:
この研究は、αヘリックスおよびβストランドを介したタンパク質間相互作用に比べて確立されていない非典型的なインターフェイスのためのペプチドミメティック設計を進めることを目的としています。具体的には、TACC3/Aurora-Aキナーゼ相互作用をモデルとして、親ペプチドに比べてAurora-Aに対する結合親和性が10倍向上した制約されたTACC3ペプチド変異体のシリーズを開発しました。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、TACC3ペプチド変異体の結合親和性を測定するためにKd（解離定数）値を用いています。また、ペプチドの利用可能な立体配座アンサンブルを制限することにより、結合のエントロピーがより有利になることが示されています。
3. 新規性や解決された問題:
この研究の新規性は、非典型的なタンパク質間相互作用インターフェイスに対するペプチドミメティックの設計において、高い結合親和性を実現する新しいアプローチを提案している点にあります。また、これらのペプチドミメティックがキナーゼを活性化し、N-Myc/Aurora-A相互作用を遠位部位で阻害することで、キナーゼのアロステリック通信の役割についての新たな洞察を提供しました。
4. 未解決の問題:
将来的には、これらのペプチドミメティックがどのようにキナーゼを活性化および他のタンパク質間相互作用を阻害するのか、そのメカニズムをさらに詳細に解明する必要があります。また、他の非典型的なタンパク質間相互作用に対しても同様のアプローチが有効であるかどうかを調査することも重要です。
title:
Constrained TACC3 peptidomimetics for a non-canonical protein-protein interface elucidate allosteric communication in Aurora-A Kinase
author:
Wilson, Andrew, Richard, Bayliss, Martin, Walko, Megan, Wright, Diana, Gimenez, Jennifer, Miles
date:
2024-09-09
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-299w9?rft_dat=source%3Ddrss

Design and Crystallographic Screening of a Highly Sociable and Diverse Fragment Library Towards Novel Antituberculotic Drugs
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、フラグメントからリード化合物への拡張を迅速かつ広範囲に行うための、高度に多様で完全に社会性のあるフラグメントライブラリの開発です。このライブラリを使用して、結晶学的フラグメントスクリーニングを行い、新しい抗結核剤の開発のための新しいスタートポイントを特定することも目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、EnamineのREAL Spaceから、各フラグメントに対して数百から数千のフォローアップ化合物が利用可能であり、さらに、ライブラリメンバーごとに数万のより大きく複雑なリードライク分子にアクセスできるという情報が使用されています。また、結晶学的フラグメントスクリーニングを行うために、96メンバーからなるフラグメントライブラリが使用されました。
3. 新規性や解決された問題:
この研究の新規性は、完全に社会性のあるフラグメントライブラリの開発にあります。これにより、合成方法論を面倒に開発することなく、迅速に新しいヒットまたはリード化合物へと進展できるようになります。また、このライブラリを使用して抗結核剤の開発のための新しいスタートポイントを特定することができた点も重要です。
4. 未解決の問題:
将来的には、特定されたヒット化合物からどのようにして効果的な抗結核剤を開発できるかという点が未解決の問題として残されています。また、このフラグメントライブラリを他の疾患領域に適用する可能性についてもさらなる研究が必要です。
title:
Design and Crystallographic Screening of a Highly Sociable and Diverse Fragment Library Towards Novel Antituberculotic Drugs
author:
Oliver, Koch, Philipp, Janssen, Fabrice, Becker, Friederike T., Füsser, Nataliya, Tolmachova, Tetiana, Matviiuk, Ivan, Kondratov, Manfred, Weiss, Daniel, Kümmel
date:
2024-09-09
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-rpst3-v2?rft_dat=source%3Ddrss

Fluorescent Antimicrobial Peptides Based on Nile Red: Effect of Conjugation Site and Chemistry on Wash-free Staining of Bacteria
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、抗菌ペプチドと環境感受性蛍光色素であるナイルレッドを結合させた新しい蛍光プローブを開発し、そのプローブを用いてグラム陽性菌およびグラム陰性菌の迅速かつ効率的な検出を可能にすることです。また、蛍光マーカーの結合部位やリンカーの化学構造が染色効率にどのように影響するかを明らかにすることも目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
研究では、抗菌ペプチドであるウビキシジンと環境感受性蛍光色素ナイルレッドを結合させた3種類のコンジュゲートを合成しました。これらのコンジュゲートは、蛍光色素の結合部位とリンカーの化学組成が異なります。これらのコンジュゲートを用いて、蛍光顕微鏡や流れ細胞計測法による細菌の迅速な蛍光検出を評価しました。
3. 論文の新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、ナイルレッドという環境感受性蛍光色素を非天然アミノ酸として最小限に導入することで、従来の生物学的結合手法よりも優れたプローブを開発した点にあります。この新しいペプチドベースのプローブ「UNR-1」は、洗浄不要での堅牢な染色を可能にし、哺乳類細胞に対する選択性を示しました。これにより、臨床検査や医療画像診断における次世代蛍光AMPの開発が進むことが期待されます。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、さらに多くの抗菌ペプチドと蛍光色素の組み合わせを探索し、異なるタイプの細菌に対する特異性や感度を向上させることが挙げられます。また、プローブの安定性や体内での挙動、長期的な効果についての詳細な研究も必要です。
title:
Fluorescent Antimicrobial Peptides Based on Nile Red: Effect of Conjugation Site and Chemistry on Wash-free Staining of Bacteria
author:
Julie, Karpenko, Lucille, Weiss, Antoine, Mirloup, Léa, Blondé, Hanna, Manko, Jean, Peluso, Dominique, Bonnet, Dmytro, Dziuba
date:
2024-09-06
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-p94mm-v2?rft_dat=source%3Ddrss

Design, synthesis, and biological evaluation of novel azaspirooxindolinone derivatives as potent inhibitors of ITK and BTK-positive cancers
1. 目的:
この研究の主な目的は、免疫系の機能に重要な役割を果たすTecファミリーのメンバーであるBruton's tyrosine kinase（BTK）とInterleukin-2-inducible T-cell kinase（ITK）の活動の異常が関連するいくつかの血液腫瘍を対象として、これらを標的とする新しい癌免疫療法を開発することです。具体的には、新しいazaspirooxindolinone誘導体を合成し、ITK/BTK陽性および陰性の癌細胞株に対する細胞毒性活性を評価しました。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、新しく合成されたazaspirooxindolinone誘導体の細胞毒性活性を評価するために、ITK陽性のJurkat細胞株とBTK陽性のRamos細胞株、そして非癌細胞株に対するIC50値を測定しました。さらに、これらの化合物がITKやBTKに対してどのように作用するかを評価することで、特定のターゲットに対する効果を検証しました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、azaspirooxindolinone誘導体がITKとBTKの両方に対して高い細胞毒性を示すことを発見した点にあります。特に化合物3dと3jは、ITK陽性およびBTK陽性の両方の細胞株に対して高い細胞毒性を示しました。これにより、これらの化合物が両方のターゲットに対する二重阻害剤としての潜在的な活用可能性が示唆されました。また、特定の化合物が特定の細胞株に対して高い特異性を示したことも、ターゲット指向の治療戦略の開発に寄与する可能性があります。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、これらの化合物の具体的な作用機序や、他の癌細胞株に対する効果の範囲を詳細に調査することが挙げられます。さらに、in vivo（生体内）での効果や安全性の評価も必要です。これらの結果を基に、より効果的で安全な癌治療薬の開発につなげるためのさらなる研究が求められます。
title:
Design, synthesis, and biological evaluation of novel azaspirooxindolinone derivatives as potent inhibitors of ITK and BTK-positive cancers
author:
Viswanath, Das, Gopal , Muddasani, Naveen Kumar , Rampeesa, Sreenivasareddy , Anugu, Pullareddy , Muddasani, Soňa, Gurská, Petr , Džubák, Marián , Hajdúch, Rambabu, Gundla
date:
2024-09-06
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-hrfmw?rft_dat=source%3Ddrss

9-Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc)-modified taurine as a hydrogelator bearing sulfonate group
1. 与えられた論文の目的:
この研究は、9-フルオレニルメトキシカルボニル（Fmoc）で修飾されたタウリン（Fmoc-Tau）がハイドロゲル形成剤として機能することを報告しています。論文によると、Fmoc-Tauのスーパーモレキュラー・ハイドロゲルは、生理的に関連する水状態で自己組織化を通じて自己組織化した繊維構造を形成することで構築されました。この研究の目的は、これらの自己組織化した繊維構造を利用して、基底線維芽細胞成長因子の蓄積を調査することです。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、フルオレセンス顕微鏡を用いて、自己組織化した繊維構造に沿って基底線維芽細胞成長因子がどのように蓄積するかを調べました。この方法により、ハイドロゲル内での成長因子の分布と動態を観察することが可能になります。
3. 新規性や解決した問題:
この研究の新規性は、Fmoc-Tauを用いて生理的条件下で自己組織化するハイドロゲルを形成し、そのハイドロゲルが繊維状構造を介して成長因子の蓄積を促進する点にあります。これまでの研究では、このようなシステムを用いて成長因子の局所的な蓄積を制御することは困難でしたが、この研究により、新たな生物医学的応用への扉が開かれます。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、このハイドロゲルシステムの生体内での安全性と効果を詳細に評価することが挙げられます。また、異なる種類の成長因子や他の生物活性分子に対するこのハイドロゲルの応用可能性を検討する必要があります。さらに、ハイドロゲルの物理的性質や生分解性など、改良の余地が残されています。
title:
9-Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc)-modified taurine as a hydrogelator bearing sulfonate group
author:
Masato, Ikeda, Shintaro , Sugiura, Sayuri L., Higashi, Yuki, Shintani, Aya , Shibata, Koichiro M., Hirosawa, Kenichi G.N. , Suzuki
date:
2024-09-06
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-lsr39?rft_dat=source%3Ddrss

SubTuner: a Physics-Guided Computational Tool for Modifying Enzymatic Substrate Preference and Its Application to Anion Methyltransferases
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、非ネイティブ基質を触媒するための酵素工学を自動化する物理学に基づいた計算ツール「SubTuner」を開発することです。特に、化学合成や薬剤開発において非ネイティブ基質に対する酵素の活性を向上させることが重要視されています。
2. 使用されたデータや情報:
SubTunerの性能を評価するために、非ネイティブのS-アデノシル-L-メチオニン類似体の合成に有益なアニオンメチルトランスフェラーゼ変異体を同定する3つのタスクを設計しました。具体的には、190個のAtHOL1単一点変異体のプールからエチルヨウ化物の変換、600個のacl-MT複数点変異体のプールからエチルヨウ化物とn-プロピルヨウ化物の変換、そしてn-プロピルヨウ化物、イソプロピルヨウ化物、アリルヨウ化物のような大きな基質に対する実験的特性評価を含むテストを行いました。また、SubTunerから得られた分子シミュレーションデータを用いて、有益な変異が触媒を促進するメカニズムを解明しました。
3. 新規性と解決された問題:
SubTunerは、物理学に基づいた堅固な仮説、定量的な精度、およびメカニズムを情報提供する能力を備えているため、非ネイティブ基質に対する酵素の活性を向上させる変異体の発見を加速することが可能です。これにより、従来の一般的な計算ツールでは難しい、特定の非ネイティブ基質に対する酵素の活性を変えるための専門的なツールを提供するという課題を解決しました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、さらに多様な基質に対する酵素の適応性を高めるための研究が必要です。また、SubTunerの予測精度をさらに向上させるためのアルゴリズムの最適化や、より広範な実験データとの統合も重要です。これにより、より実用的で広範囲にわたる酵素工学の応用が期待されます。
title:
SubTuner: a Physics-Guided Computational Tool for Modifying Enzymatic Substrate Preference and Its Application to Anion Methyltransferases
author:
Qianzhen, Shao, Asher C. , Hollenbeak, Yaoyukun, Jiang, Brian O., Bachmann, Zhongyue J., Yang
date:
2024-09-06
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-zs8h9?rft_dat=source%3Ddrss

Expedited SARS-CoV-2 main protease inhibitor discovery through modular ‘direct-to-biology’ screening
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
与えられた論文では、反応性フラグメント（RF）スクリーニングを用いて、SARS-CoV-2の主要プロテアーゼ（MPro）の阻害剤を最適化することを目的としています。このプロテアーゼはCOVID-19の治療のための確立された薬剤標的です。高スループットの「ダイレクト・トゥ・バイオロジー」（D2B）スクリーニングプラットフォームを使用し、合成から生物学的アッセイへの直接評価を可能にすることで、効率的なリガンド発見プロセスを実現しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、システインを標的とするクロロアセトアミドRFをスクリーニングするための高スループットプラットフォームを開発しました。384ウェルプレートでの合成を行い、精製を行わずに生物学的アッセイで直接評価することができます。初期のRFヒットから、一連の有効な阻害剤を開発し、さらにD2Bスクリーニングを使用して可逆的な阻害剤シリーズへの「スイッチ」を可能にしました。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、合成から直接生物学的アッセイへの評価を可能にする高スループットのD2Bスクリーニングプラットフォームの開発にあります。これにより、標的化合物の合成と精製に必要な時間と労力を大幅に削減し、リガンドの最適化プロセスを加速しました。また、可逆的な阻害剤への転換を容易にすることで、より安全で効果的な薬剤候補の開発へと繋がる可能性があります。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
将来的には、このプラットフォームを用いて、他のプロテアーゼや異なるタイプの生物学的標的に対するリガンドの発見と最適化を行うことが挑戦となります。また、RFから非共有結合型リガンドへの進化をさらに探求することも重要です。これにより、より広範な疾患や条件に対応可能な薬剤候補の開発が期待されます。
title:
Expedited SARS-CoV-2 main protease inhibitor discovery through modular ‘direct-to-biology’ screening
author:
Harry, Wilders, George, Biggs, Sam, Rowe, Emma E., Cawood, Alan R., Rendina, Emma K., Grant, Jonathan, Pettinger, David J., Fallon, Mark, Skehel, David, House, Nicholas C. O., Tomkinson, Jacob T., Bush
date:
2024-09-06
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-zj8mz?rft_dat=source%3Ddrss

Electric fields imbue enzyme reactivity by aligning active site fragment orbitals
1. 目的:
この論文は、タンパク質の骨格によって生成される分子内電場が、活性部位に作用し酵素触媒を促進することを説明することを目的としています。具体的には、電場が高価鉄-オキソヘムタンパク質（カタラーゼ、ペルオキシダーゼ、ペルオキシゲナーゼ/モノオキシゲナーゼ）に及ぼす影響を解明し、そのモデルを適用して、ペルオキシダーゼ活性部位内のスピン分布の変化やシトクロムP450活性部位モデルにおけるエポキシ化とヒドロキシ化の経路の遷移を説明します。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、電場が反応物のフロンティア軌道のエネルギー整列を促進することにより、電場の基本的な効果を示す理論モデルを用いています。また、活性部位の断片の軌道の応答とそのエネルギー整列を分析する戦略を取り入れ、化学的な硬さ/柔らかさを示す反応複合体の断片軌道間のエネルギー差を測定することで、電場の影響を定量的に評価しています。
3. 新規性と解決した問題:
この論文の新規性は、分子内電場が酵素反応における反応物の軌道エネルギーの整列をどのように促進するかを理論的に示し、特にペルオキシダーゼとシトクロムP450の活性部位における電場の影響を明確に説明した点にあります。これにより、電場が酵素の反応性や選択性に与える影響を理解するための新たな視点を提供し、電場の操作方法を提案しました。
4. 未解決の問題:
将来的には、このモデルをさらに他のタイプの酵素や異なる条件下での実験的検証を行う必要があります。また、電場の効果を最大限に活用するための具体的な操作方法や、他の生物学的システムへの応用可能性に関する研究が求められています。
title:
Electric fields imbue enzyme reactivity by aligning active site fragment orbitals
author:
Timothy, Wilson, Mark, Eberhart, Travis, Jones, Anastassia, Alexandrova
date:
2024-09-06
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-zgx7z-v2?rft_dat=source%3Ddrss

Unraveling the Correlation between Biological Effects and Halogen Substituents in Cobalt bis(dicarbollide)
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、コバルトビス(ジカルボリド)の誘導体におけるハロゲン原子の導入が抗菌作用と哺乳類細胞に対する選択性にどのように影響を与えるかを明らかにすることです。さらに、これらの化合物の構造と生物学的活性との相関関係を探求し、最も望ましい生物医学的応用に対する誘導体を設計するための方法を開発することにも焦点を当てています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素といったハロゲンを導入した[CoSAN]-誘導体のパネルを調査しました。これらの誘導体の抗菌活性と哺乳類細胞に対する選択性を評価するために、特にStaphylococcus aureus ATCC 6538に対する抗菌結果を中心に検討しました。また、化合物の脂溶性パラメーターとその活性の相関関係についても調査しました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、ハロゲンの原子量が増加するにつれて、誘導体の生物学的活性が向上するという最初の証拠を提供した点にあります。特に、[CoSAN]-核に一つのヨウ素原子を加えることで、特にStaphylococcus aureus ATCC 6538に対して最も選択性の高い抗菌結果が得られることが示されました。これにより、構造と活性の相関を明確にし、より効果的な抗菌剤の設計が可能になる可能性が示唆されました。
4. 未解決の問題:
将来的には、さらに多くのハロゲン化誘導体を含む広範なライブラリを開発し、その構造活性関係をさらに詳細に調査する必要があります。また、これらの誘導体の安全性や実際の臨床応用に向けた評価も重要な課題です。さらに、他の種類の細菌やウイルスに対する効果も検討することで、より広範な抗微生物活性の範囲をカバーすることが求められます。
title:
Unraveling the Correlation between Biological Effects and Halogen Substituents in Cobalt bis(dicarbollide)
author:
Tomasz M., Goszczyński, Katarzyna, Zakręt-Drozdowska, Bożena, Szermer-Olearnik, Waldemar, Goldeman, Michalina, Gos, Dawid, Drozdowski, Anna, Gągor
date:
2024-09-05
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-sh5q1?rft_dat=source%3Ddrss

Star-like docking to F mutations of respiratory syncytial virus
1. 目的:
この研究の主な目的は、RSV（呼吸器合胞体ウイルス）感染による小児および高齢者の死亡率を減少させるため、変異したF（フュージョン）タンパク質モデルに対する新しい治療戦略を探求することです。特に、既存の治療薬が耐性変異によって効果を失う問題を解決するための代替治療戦略を模索しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、親子共進化によってコンピュータ上で生成・選択された数千の三量体薬剤候補を使用しています。これらの候補は、以前のin vitro（試験管内での実験）阻害剤と同様に三量体Fタンパク質の空洞に適合する3つ折りの星型分子を示しており、より高い亜ナノモル級の親和性を改善しています。
3. 新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、耐性変異を示すFタンパク質に対して、新たに生成された薬剤候補が成功裏に標的とすることができた点にあります。これにより、RSVフュージョンに関連する薬剤耐性問題に対処する可能性が示されました。また、これらの薬剤候補は以前のものよりも高い親和性を持っているため、より効果的な治療が期待できます。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、これらの薬剤候補のin vivo（生体内での実験）での効果と安全性を評価することが挙げられます。また、さらに多くの変異に対応できるような薬剤候補の開発も重要です。さらに、実際の臨床試験においてこれらの候補がどの程度の効果を示すかも検証する必要があります。
title:
Star-like docking to F mutations of respiratory syncytial virus
author:
julio, coll
date:
2024-09-05
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-br178?rft_dat=source%3Ddrss

Discrimination between Purine and Pyrimidine-rich RNA in Liquid-Liquid Phase Separated Condensates with Cationic Peptides and the Effect of Artificial Crowding Agents
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、非コーディングRNAと本質的に不安定なタンパク質間で形成される膜なしオルガネラ（コンデンセートまたはコアセルベートとも呼ばれる）の性質を理解することです。特に、個々のヌクレオベースや異なるアミノ酸残基が短いペプチドベースのコンデンセートの形成にどのように影響するかを調査し、RNA媒介の相分離のメカニズムを解明することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、異なるヌクレオチドベース配列を持つRNAとカチオン性ペプチドとの間での相分離の傾向を調べるために、純粋なプリンベースのRNAデカマー（AG）5とピリミジンベースの（CU）5を用いました。また、(ポリ)エチレングリコール（PEG）などのマクロ分子クラウダーの存在とサイズが相分離の能力と形成されたコンデンセートの安定性にどのように影響するかを示しています。
3. 研究の新規性や解決した問題:
この研究は、RNAのヌクレオチドベース配列が相分離の傾向に大きく影響することを明らかにしました。特に、プリンのみのRNAデカマーは相分離しやすいのに対し、ピリミジンのみのものはそうではないことを示しました。これにより、RNAの配列が膜なしオルガネラの形成にどのように寄与するかの理解が深まりました。また、マクロ分子クラウダーの影響も初めて詳細に調査され、相分離の誘導とコンデンセートの安定性におけるその役割が明らかになりました。
4. 未解決の問題:
今後の研究では、さらに異なるRNA配列や異なるタイプのクラウダーを用いた実験を行い、相分離現象の一般的な原則をより詳細に理解する必要があります。また、RNA媒介の相分離が細胞内でどのように機能し、生物学的プロセスにどのように寄与しているかを明らかにするための生体内研究も重要です。
title:
Discrimination between Purine and Pyrimidine-rich RNA in Liquid-Liquid Phase Separated Condensates with Cationic Peptides and the Effect of Artificial Crowding Agents
author:
Pall, Thordarson, Anika L., Moller, Isis A., Middleton, Grace E., Maynard, Anna, Wang, Hsiu Lin, Li
date:
2024-09-05
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-hxkzg-v2?rft_dat=source%3Ddrss

Study of the potential for Streptomyces coelicolor to produce bioactive compounds from flower waste as a sustainable feedstock
1. 目的:
この研究の主な目的は、Streptomycesが半固形の花の媒体を利用しながら、天然花の化合物から産業的に有用な生物活性化合物を生産できるかどうかを探ることです。また、花の廃棄物を持続可能な原料として活用する可能性を検証することにも焦点を当てています。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、混合された花をISP4媒体に接種し、Streptomyces coelicolor M145で6週間の好気性インキュベーションを行いました。その後、GC-MS分析を通じて水性媒体から多くの生物活性化合物を同定しました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、花の廃棄物を利用して、医薬品やパーソナルケア産業に有用な生物活性化合物を生産するというアプローチにあります。また、Streptomycesが花の廃棄物を効果的に利用し、有用な化合物を生産できることを示しました。これにより、花の廃棄物が環境汚染の原因となる問題を解決する一助となります。
4. 未解決問題:
将来的には、どの花の種類が最も効率的に生物活性化合物を生産できるかを特定する必要があります。また、大規模な生産プロセスへの適用可能性や、他の微生物種を用いた同様の研究の拡張も考慮する必要があります。さらに、生産された化合物の具体的な用途や市場での需要についても詳細な調査が必要です。
title:
Study of the potential for Streptomyces coelicolor to produce bioactive compounds from flower waste as a sustainable feedstock
author:
Parimala, Shivaprasad, Sarah , Evans, Sean , Craig, Samantha, Bryan
date:
2024-09-05
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-zbgw7?rft_dat=source%3Ddrss

Pulsed EPR Methods in the Angstrom to Nanometre Scale Shed Light on the Conformational Flexibility of a Fluoride Riboswitch
1. 目的:
この論文では、Thermotoga petrophila由来のフッ化物センシングリボスイッチの構造と動態を理解することを目的としています。このリボスイッチは、F-の毒性に対する抵抗性に関与していると提案されています。特に、リボスイッチの異なる形態の構造的柔軟性と組織化を探ることが主な目的です。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、パルス型電子常磁性共鳴（ESR/EPR）分光法を用いてリボスイッチの構造的柔軟性を調査しました。具体的には、PELDOR（パルス型電子-電子二重共鳴）技術を使用して、アプタマーの自由形態、MgII結合アポ形態、F--結合ホロ形態のセンシングドメインの事前組織化を明らかにしました。また、19F ENDOR（電子-核二重共鳴）を使用して、F--結合ホロ形態の活性部位の構造を調査しました。
3. 新規性や解決した問題:
この研究の新規性は、PELDORとENDORを組み合わせることにより、リボスイッチの構造的組織と柔軟性についてサブアングストロームの精度で洞察を得る点にあります。PELDORはRNAのバックボーンの異なる構造的柔軟性を明らかにし、ENDORは配位部位の低い構造的異質性を示しました。これにより、他の生物物理的手法では容易に得られない詳細な構造情報を提供することができました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、リボスイッチの異なる環境条件下での構造的変化をさらに詳細に調査することが挙げられます。また、リボスイッチによる遺伝子調節の具体的なメカニズムを解明するために、他の生物学的および化学的手法との組み合わせによる研究が必要です。
title:
Pulsed EPR Methods in the Angstrom to Nanometre Scale Shed Light on the Conformational Flexibility of a Fluoride Riboswitch
author:
Bela, Bode, Laura , Remmel, Andreas, Meyer, Katrin, Ackermann, Gregor , Hagelüken, Marina, Bennati
date:
2024-09-05
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-f8czr-v3?rft_dat=source%3Ddrss

A microfluidic system for cultivation of cyanobacteria with precise light intensity and CO2 control: Enabling growth data acquisition at single-cell resolution.
1. 目的:
この研究の主な目的は、光合成微生物の研究において、細胞成長の定量化を中心に据え、より正確で詳細な解析を可能にするマイクロフルイディック培養プラットフォームを開発することです。このプラットフォームを用いて、シアノバクテリアの成長を空間的および時間的解像度で精密に分析することが可能となります。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、シアノバクテリアをモノレイヤーで培養し、自己遮蔽が発生しないようにしました。これにより、均一な照明と単一細胞解像度での光子束密度の正確な知識を得ることができます。また、複数のチャンネルを含む単一のチップと、外部から適用される光勾配を使用して、短時間での高スループット多パラメータ分析を実現しました。さらに、マルチレイヤーマイクロフルイディック設計により、定義されたガス混合物の連続的な灌流が可能となり、均一なCO2供給が実現しました。
3. 新規性および解決された問題:
従来のフォトバイオリアクターでは、細胞自体の遮蔽や限定されたCO2制御により、環境と細胞生理学との明確な相関を見出すことが困難でした。本研究で開発されたマイクロフルイディックプラットフォームは、これらの問題を解決し、均一な照明とCO2供給を実現することで、シアノバクテリアの成長を非常に詳細に分析することができます。また、ディープラーニングによる細胞分割を用いた効率的な画像解析も、大量の画像データから統計的に信頼性の高いデータを生成する手助けとなりました。
4. 未解決の問題:
CO2制限がフォトバイオリアクターの一般的な制限因子であるにも関わらず、デバイスが50ppmから0ppmの間で低減されたCO2で運用された場合にのみ観察されました。このCO2限界条件下での成長の停止や、その他の環境条件下でのシアノバクテリアの反応について、さらなる研究が必要です。また、このプラットフォームを使用して得られるデータを活用した成長モデルの開発も、将来的な課題として挙げられます。
title:
A microfluidic system for cultivation of cyanobacteria with precise light intensity and CO2 control: Enabling growth data acquisition at single-cell resolution.
author:
Lennart, Witting, Dietrich, Kohlheyer, Johannes, Seiffarth, Birgit, Stute, Tim, Schulze, Jan Matthis, Hofer, Katharina, Nöh, Andreas, Weber, Eric, von Lieres, Marion, Eisenhut
date:
2024-09-05
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-wn1m8?rft_dat=source%3Ddrss

Memory Kernel Minimization Based Neural Networks for Discovering Slow Collective Variables of Biomolecular Dynamics
1. 目的:
この研究の主な目的は、タンパク質の構造変化の遅い時間スケールを正確に捉える集合変数（CV）を特定することです。具体的には、非マルコフ過程を取り入れた新しいアルゴリズム「Memory kErnel Minimization based Neural Networks（MEMnets）」を開発し、生体分子ダイナミクスの遅いCVを正確に同定することを目指しています。
2. 使用データ・情報:
この研究では、分子動力学（MD）シミュレーションから得られた時系列の分子構造データを使用しています。高次元のMDデータを低次元の潜在空間に投影するために、並列エンコーダニューラルネットワークを用いています。さらに、統合一般化マスター方程式（IGME）理論に基づいて時系列統合メモリカーネルを計算し、これを目的関数としています。
3. 新規性と解決した問題:
MEMnetsは、従来のディープラーニングアプローチ（例えばVAMPnetsやSRVs）とは異なり、非マルコフダイナミクスをメモリカーネルにエンコードすることで取り入れています。このアプローチにより、時系列統合メモリカーネルを最小化することで最適なCVを特定することが可能となりました。MEMnetsは、FIP35 WWドメインの折り畳みにおいて遅いCVを高精度で特定し、2つの並行する折り畳み経路を明らかにすることに成功しました。また、より複雑な細菌RNAポリメラーゼのクランプ開閉など、非常に大規模な系においても有効であることを示しました。
4. 未解決問題:
MEMnetsのアプローチは有効であるものの、さらに大規模な系や異なるタイプの生体分子ダイナミクスに対する適用性を広げる必要があります。また、非マルコフダイナミクスをより詳細にモデル化する方法や、異なる条件下でのCVの挙動を理解するための研究が今後求められます。
title:
Memory Kernel Minimization Based Neural Networks for Discovering Slow Collective Variables of Biomolecular Dynamics
author:
Xuhui, Huang, Bojun, Liu, Siqin, Cao, Jordan G, Boysen, Mingyi, Xue
date:
2024-09-04
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-71qrl?rft_dat=source%3Ddrss

Mechanism of Plasmon-Driven Molecular Jackhammers in Mechanical Opening and Disassembly of Membranes
1. 目的:
プラズモン駆動型分子ジャックハンマー（MJH）という分子機械が、光子エネルギーを機械的エネルギーに変換するメカニズムと、それによる細胞膜の開口および解体の詳細な分子メカニズムを解明することが目的です。特に、近赤外線を活性化させた際の細胞膜への影響と、その過程で発生する可能性のある熱効果やROS（活性酸素種）介在の化学的効果とは異なる機械的な作用に焦点を当てています。
2. 使用データ・情報:
本研究では、ROSに反応しない飽和型フィタノイルリン脂質を使用した人工リピッド二重層上でのプラズモン駆動MJHの解体プロセスに関する機械的研究を行いました。さらに、巨大一層性リポソーム内の飽和リン脂質を用いて、蛍光共焦点顕微鏡を用いてリピッド二重層の解体をリアルタイムで捉えることができました。
3. 新規性および解決した問題:
この研究の新規性は、プラズモン駆動MJHが細胞膜を機械的に開口および解体する詳細な分子メカニズムを初めて明らかにした点にあります。これにより、光動力療法におけるROS介在の化学効果や、光熱療法における熱効果とは異なる新たな細胞操作の手法を提供することができます。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、プラズモン駆動MJHの細胞膜への具体的な影響や安全性に関するさらなる研究が必要です。また、実際の生体細胞や組織における応用可能性を探るための詳細な生物学的、医学的評価が求められます。
title:
Mechanism of Plasmon-Driven Molecular Jackhammers in Mechanical Opening and Disassembly of Membranes
author:
James, Tour, Ciceron, Ayala-Orozco, Vardan, Vardanyan, Katherine, Lopez-Jaime, Zicheng, Wang, Jorge, Seminario, Anatoly, Kolomeisky
date:
2024-09-04
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-8cfcc-v2?rft_dat=source%3Ddrss

In Silico Enabled Discovery of KAI-11101, a Preclinical DLK Inhibitor for the Treatment of Neurodegenerative Disease and Neuronal Injury
1. 与えられた論文の目的:
与えられた論文では、主に神経細胞で発現するデュアルルシンジッパーキナーゼ（DLK）が、慢性疾患や神経損傷による細胞ストレスへの反応において神経変性を調節する役割を持つことが示されています。これにより、DLKはアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患や、化学療法による末梢神経障害などの神経損傷の治療のための魅力的な標的となります。研究の目的は、脳内に浸透する強力で選択性のあるDLK阻害剤KAI-11101の発見とその特性評価です。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、薬理化学の課題、例えば効力、hERG阻害、中枢神経系への浸透性、CYP3Aの時間依存的阻害、キナーゼの選択性などを克服するために、最先端のインシリコツールが使用されました。また、KAI-11101は優れた体外での安全性プロファイルを示し、ex vivoでの軸索断片化アッセイにおいて神経保護特性を示すとともに、マウスのPDモデルで用量依存的な活性を示しました。
3. 論文の新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、DLKというターゲットに焦点を当て、神経変性疾患の治療薬としての可能性を探る点にあります。また、複数の薬理化学的課題を克服し、脳内に浸透し、選択性が高く、安全性プロファイルが良好なDLK阻害剤KAI-11101を発見したことです。これにより、神経保護の可能性が示され、神経変性疾患の治療に対する新たなアプローチが提供されました。
4. 未解決問題:
将来的には、KAI-11101の臨床試験における有効性と安全性を評価する必要があります。また、長期的な副作用や、他の神経変性疾患モデルでの有効性の検証も必要です。さらに、DLK阻害以外の機構による神経保護戦略の開発も重要な課題となります。
title:
In Silico Enabled Discovery of KAI-11101, a Preclinical DLK Inhibitor for the Treatment of Neurodegenerative Disease and Neuronal Injury
author:
H. Rachel, Lagiakos, Yefen, Zou, Hideyuki, Igawa, Eric, Therrien, Morgan , Lawrenz, Mitsunori, Kato, Mats, Svensson, Felicia, Gray, Kristian K., Jensen, Markus K. , Dahlgren, Robert D. , Pelletier, Karen H. , Dingley, Jeffrey A. , Bell, Yuansong, Jiang, Hua , Zhou, Robert J. , Skene, Zhe , Nie, Zhijian , Liu
date:
2024-09-04
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-dmg3x-v3?rft_dat=source%3Ddrss

Proving the Potential: External Validation of STopTox as in Silico Alternative to Animal Toxicity Testing
1. 目的:
過去数十年にわたり、化学毒性学における動物実験の削減、改善、代替（3つのR）が重要な目標とされています。STopTox（Systemic and Topical chemical Toxicity）プラットフォームは、急性全身毒性および局所毒性試験のための従来の動物試験に代わる革新的なin-silico代替手段として開発されました。このプラットフォームは、化学物質の毒性を予測するために定量的構造活性関係（QSAR）モデルを利用しており、危険性識別のための包括的でアクセスしやすく、ユーザーフレンドリーなツールを提供しています。
2. 使用されたデータや情報:
STopToxモデルは、初期開発段階で広範囲にわたる公開データセットを使用して厳格に検証されました。これにより、経済協力開発機構（OECD）の原則に準拠していることが確認されています。これらのモデルは、高い内部精度とかなりの外部予測力を誇っています。
3. 新規性および解決できた問題:
STopToxはQSARモデルを利用して化学物質の毒性を予測し、従来の動物実験を代替する新しい方法を提供しています。これにより、動物実験の削減に貢献し、毒性評価における倫理的な問題を軽減することが可能となります。また、ユーザーフレンドリーでアクセスしやすいプラットフォームを提供することで、毒性評価のプロセスを効率化し、より広範な研究者や開発者が利用できるようにしています。
4. 未解決問題:
STopToxのロバスト性と信頼性を確立するためには、新規化合物に対する継続的な検証が不可欠です。これにより、STopToxがin vivo動物試験の代替として使用されるための信頼性を高めることができます。この研究レターでは、外部検証を通じてSTopToxの予測性能を評価し、急性毒性の6つの主要なエンドポイントにわたって独立したデータセットを使用しています。この検証の結果は、STopToxが毒性を信頼性高く予測できる可能性を示しており、毒性評価における動物実験の削減に貢献する信頼性の高い規制意思決定ツールとしてのサポートを提供します。
title:
Proving the Potential: External Validation of STopTox as in Silico Alternative to Animal Toxicity Testing
author:
Eugene, Muratov, Ricardo, Scheufen Tieghi, Cleber, Melo Filho, Holli-Joi, Martin, Jose Teofilo, Morera Filho, Tripp, LaPratt, Dave, Allen, Judy, Strickland, Nicole, Kleinstreuer, Alexander , Tropsha
date:
2024-09-04
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-f54pl?rft_dat=source%3Ddrss

Roles of Chemical Species Transport and Transformation in the Biophysics of Human Pathophysiology
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
このレビューは、人間の生理システムにおける化学種の輸送と変換、およびそれらが組織構造や生体力学とどのように相互作用するかに焦点を当てています。これらの相互作用が、世界で最も死因となっている病理生理学的状態の原因メカニズムにどのように影響しているかを理解することが目的です。この理解を深めることで、化学種の輸送と変換を定量的に記述することに関心を持つ多スケールモデラーや研究者のための枠組みを形成し、策定する手助けをすることを目指しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
具体的なデータや情報の詳細は文中には記述されていませんが、生理学および病理生理学における化学種の輸送と変換に関する既存の研究や知見が用いられていると推測されます。また、生体内での栄養素や生命維持種の変換と輸送、それらがどのようにして体内の異常や病態に関与しているかについての生化学的、生物物理学的な相互作用の分析が含まれている可能性があります。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
このレビューの新規性は、化学種の輸送と変換が人間の病理生理学的状態にどのように影響するかという点に焦点を当てていることにあります。これにより、病気の原因となるメカニズムを理解するための新しい視点を提供し、それがどのように組織の構造や生体力学と相互作用するかを明らかにしています。これは、病理生理学的状態の予防や治療に向けた新たなアプローチを開発するための基盤となります。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
化学種の輸送と変換のプロセスをさらに詳細に理解すること、特に異なる病理生理学的状態におけるこれらのプロセスの具体的な役割を解明することが未解決の問題として挙げられます。また、これらのメカニズムがどのようにして病気の進行や治療に影響を与えるかを定量的に記述するためのモデルやフレームワークをさらに発展させる必要があります。これには、実験的なデータと理論的なモデリングを組み合わせたアプローチが求められます。
title:
Roles of Chemical Species Transport and Transformation in the Biophysics of Human Pathophysiology
author:
Ashlee N., Ford Versypt, Kazeem, Olanrewaju
date:
2024-09-04
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-m37md?rft_dat=source%3Ddrss

Photocatalytic proximity labeling for the identification of G-quadruplex DNA-interacting proteins
1. 目的:
この研究の主な目的は、光触媒近接ラベリングアプローチを用いて、G-四重鎖（G4）と相互作用するタンパク質（G4IPs）を包括的に同定することです。また、この手法を用いて、高次構造モチーフや機能的核酸とのタンパク質の相互作用を調査するための有望なツールを提案しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、ルテニウム錯体またはBODIPYを光触媒として使用し、1-メチル-4-アリールウラゾール（MAUra）をラベリング試薬として使用しました。実験モデルとして、G4と相互作用するタンパク質のモデルであるアンワインディングタンパク質1（UP1）を使用し、SDS-PAGE分析および質量分析を通じて、光照射下でのUP1の効率的なラベリングとヒスチジンの選択的ラベリングを確認しました。さらに、核抽出タンパク質を用いたラベリングアプローチを利用し、定量プロテオミクス分析を用いてラベリングされたタンパク質を同定しました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、光触媒を用いた近接ラベリング技術を開発し、これによりG4と相互作用するタンパク質を効率的かつ選択的に同定する方法を提供した点にあります。特に、光触媒修飾されたG4を用いたラベリング反応の初期調査から、未知のG4結合タンパク質候補が豊富に同定され、その中でもグルコース代謝の初段階を触媒するヘキソキナーゼ-1（HK1）がG4IPとして同定されたことは、G4 DNAとHK1タンパク質の相互作用に関する重要な知見を提供しました。
4. 未解決問題:
将来的には、同定されたG4IPsの機能的役割や、細胞内でのG4構造との相互作用の生物学的意義をさらに詳細に解析する必要があります。また、他の高次構造モチーフに対するこのアプローチの適用可能性や、異なる細胞状態や病態におけるG4構造とタンパク質の相互作用の変化を調査することも重要な課題となります。
title:
Photocatalytic proximity labeling for the identification of G-quadruplex DNA-interacting proteins
author:
Kazumitsu, Onizuka, Ahmed Mostafa, Abdelhady, Shinichi, Sato, Tatsuki, Masuzawa, Keishi, Deguchi, Keita, Nakane, Zhengyi, Liu, Kazuki, Kuwahara, Fumi, Nagatsugi, Takanori, Oyoshi
date:
2024-09-03
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-909gq?rft_dat=source%3Ddrss

Integrating Quantum Mechanics into Protein-Ligand Docking: Toward Higher Accuracy
and Reliability
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この論文では、タンパク質-リガンドドッキングにおける精度を向上させることを目的としています。具体的には、QFVinaおよびQFVinardoという二つの新しいメソッドを導入し、事前に計算された高品質なコンフォメーションライブラリを活用し、QM最適化されたジオメトリーとアブイニシオDFT-D4ベースのコンフォメーションランキングおよびひずみエネルギーを用いて、ドッキングベースのバーチャルスクリーニングの精度を高めることを目指しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、QM最適化されたジオメトリーとアブイニシオDFT-D4ベースのコンフォメーションランキングおよびひずみエネルギーを含む、事前に計算された高品質なコンフォメーションライブラリを使用しています。さらに、COVID-19研究から選ばれた3つのタンパク質ターゲットを用いて、プロテイン-リガンド相互作用の選択とドッキングヒットリストの違いを分析しています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、QM最適化されたジオメトリーとDFT-D4ベースの評価を用いることで、従来のフォースフィールドベースの方法では誤りが多いコンフォメーションの相対エネルギーの不正確さを克服しています。これにより、リガンドの柔軟性を考慮したドッキング計算における誤差を解決し、より現実的なリガンドのコンフォメーションを使用することで、ドッキング結果の精度を大幅に向上させることができました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
未解決の問題としては、さらに多くのタンパク質ターゲットに対してこの新しいメソッドを適用し、異なるタイプのリガンドや複雑な生体分子系におけるその有効性を評価することが挙げられます。また、計算コストと精度のバランスをさらに改善するための方法の最適化も重要な課題です。
title:
Integrating Quantum Mechanics into Protein-Ligand Docking: Toward Higher Accuracy
and Reliability
author:
Laszlo, Fusti-Molnar
date:
2024-09-03
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-31glf?rft_dat=source%3Ddrss

Mechanistic Basis of the Voltage-Sensitivity of Thiazolothiazole Dyes
1. 与えられた論文の目的:
与えられた論文では、新しいクラスの電圧感受性染料であるThiazolothiazole（TTz）染料の電圧感度の優れたメカニズムを理解することを目的としています。特に、非対称に置換されたTTz染料（asym-TTz）の電圧感度とそのメカニズムに焦点を当てています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、asym-TTz染料の新しい世代を用いて、これらの染料が細胞膜に持続的に局在し、高い光安定性と電圧感度を示すこと、また、大きなStokesシフトと非常に高い遷移双極子モーメントを持つ強い溶媒蛍光色素としての特性を示すことを確認しました。さらに、電場下での細胞膜内での挙動を計算機的に解析し、より正の膜電位で励起状態においてTTz架橋部位の両側に驚くべきねじれが生じ、染料の蛍光が減少することを発見しました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、asym-TTz染料が示す特異なねじれメカニズムの発見にあります。このメカニズムにより、細胞の膜電位の変化を非常に敏感に報告できる新しいクラスの電圧報告染料を開発するための手がかりが提供されました。これにより、TTz染料の電圧感度の優れた根拠が明らかになり、その理解が深まりました。
4. 未解決の問題:
将来的には、この新しいねじれメカニズムを利用して、さらに多様なセンシングアプリケーションに適用可能な、より高感度な電圧報告染料のクラスを開発することが挙げられます。また、他の細胞タイプや生理的条件下でのこれらの染料の挙動を詳細に調査することも重要な課題です。
title:
Mechanistic Basis of the Voltage-Sensitivity of Thiazolothiazole Dyes
author:
Michael, Walter, Yamuna, Krishnan, Pranamita, Chakraborti, Aditya, Nandy, Sourajit, Mukherjee, Daphne, Oettinger
date:
2024-09-03
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-cmpzt?rft_dat=source%3Ddrss

Treatment of Glioblastoma tumors using photoactivated chemotherapy
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、高度に攻撃的で治療が困難なグリオブラストーマ多形性（GBM）のための新しい治療法として、光活性化化学療法（PACT）の有効性を調査することです。特に、ルテニウムベースのPACT化合物の活性を評価し、これらが腫瘍部位での可視光照射によって再活性化されることで、がん細胞に対してどのように作用するか、また健康な神経細胞に対する安全性を評価することが目的です。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、U-87MGグリオブラストーマ細胞（がん細胞のモデル）とSH-SY5Y細胞（健康な神経細胞のモデル）を用いて、ルテニウムベースのPACT化合物の活性を調査しました。具体的には、12、22、32の三つの化合物を使用し、それぞれの細胞に対する影響を可視光照射の有無で比較しました。また、ドネペジル（脳障害治療薬）との比較も行いました。
3. 新規性や解決された問題:
この研究の新規性は、特定のルテニウムベースのPACT化合物、特に32が、光活性化によりグリオブラストーマ細胞に対して有効であることを発見した点にあります。また、同化合物が健康な神経細胞に対しては細胞増殖を促進する効果があることも確認され、これはNMDA受容体との相互作用によるものである可能性が示唆されました。これにより、がん細胞をターゲットとしつつ周囲の健康な細胞を保護する可能性がある治療法の開発に寄与することができました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、32の具体的な作用機序や、他のルテニウムベースのPACT化合物の発見・開発が挙げられます。また、光活性化による細胞内カルシウムレベルの変化が長期的にどのような影響を及ぼすかの詳細な解析も必要です。さらに、実際の臨床応用に向けて、体内での分布や薬効、副作用に関する綿密な研究が求められます。
title:
Treatment of Glioblastoma tumors using photoactivated chemotherapy
author:
Sina Katharina, Goetzfried, Matthijs L. A., Hakkennes, Anja, Busemann, Sylvestre, Bonnet
date:
2024-09-03
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-wtmf0?rft_dat=source%3Ddrss

Roles of Water Molecules in STING Activation: A Computational Perspective
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この研究は、がん免疫療法において重要な役割を果たすcGAS-STING経路に着目し、特に人間の臨床試験で効果が限定的だった5,6-ジメチルキサンテノン-4-酢酸（DMXAA）の種特異性の違いによるSTING活性化の問題を解析することを目的としています。具体的には、STINGリガンド複合体の結合ダイナミクスと親和性を分子動力学シミュレーションと結合自由エネルギー計算を用いて調べ、人間のSTING（hSTING）へのDMXAAの結合親和性を改善するための特定の点変異を同定することを目指しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、分子動力学（MD）シミュレーションと結合自由エネルギー計算を使用して、様々なSTINGリガンド複合体の結合ダイナミクスと親和性を分析しました。また、特定の点変異、すなわちG230IとS162A/Q266IがDMXAAのhSTINGへの結合親和性をどのように改善するかを確認しました。さらに、結合サイトにおける水分子の役割と、リガンドとタンパク質間で水素結合を形成するブリッジ水分子がcGAMPシステムの安定化にどのように寄与するかも明らかにしました。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、DMXAAの人間のSTING（hSTING）への結合親和性を改善するための特定の点変異を同定し、マウスSTING（mSTING）で観察された挙動を再現することにあります。また、結合サイト内の水分子の配置や数を調整することで、リガンド結合に必要な相互作用エネルギーを低減することができることを発見しました。これにより、STINGを標的とした治療の薬理学的改良の可能性を示唆しています。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、同定された点変異を含む改良されたSTINGリガンドの実際の臨床試験における有効性と安全性を評価する必要があります。また、他のSTINGリガンドとの比較研究や、異なるがんタイプに対する効果の検証も重要です。さらに、STING経路の他の構成要素に対する影響や、全体的な免疫応答への影響も詳細に分析する必要があります。
title:
Roles of Water Molecules in STING Activation: A Computational Perspective
author:
Masakatsu, Watanabe, Silvia, Crivelli, Hannah, Gates, Rachel, Payne, Haley, Pfeifer, Lyly, Le
date:
2024-09-02
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-7k67q?rft_dat=source%3Ddrss

Development and translation of a method of clinical utility for LC-MS/MS analysis to detect SARS-CoV-2 antigens from ONP swabs and saliva
1. 目的:
COVID-19パンデミック中において、診断テストの開発は感染の進行を追跡し、その影響を軽減するために重要でした。今後数年間にわたって継続的な検査とワクチンエスケープの監視が行われることから、これらの検査を統合医療検査の一部として臨床生化学研究所に統合する機会が提供されます。ここで説明されているのは、オロ鼻咽頭スワブ（ONP）および唾液からSARS-CoV-2ペプチドを検出するために開発された、ターゲットマススペクトロメトリーベースのプロテオミクスアッセイ（COVIDCAP）のプロトコルです。
2. 使用データ・情報:
この方法では、新しいSISCAPA抗体が磁気ビーズに結合され、捕捉および精製されたSARS-CoV-2ヌクレオカプシド（NCAP）ペプチドの後続分析が行われます。サンプルはエタノール溶液を使用して直ちに不活性化され、ウイルスを同時に不活性化しながらウイルスタンパク質を変性させます。これは、RT-PCR検査のアプローチとは異なり、アッセイおよび下流処理の利点があります。試料のプレートベースの準備は、アセトン沈殿に続いて短いトリプシン消化と後続の免疫捕捉を含み、LC-MS検出とNCAPタンパク質からのペプチドの定量化を可能にします。
3. 新規性・解決問題:
このプロトコルは、伝統的なRT-PCR検査とは異なり、サンプルの即時不活性化とタンパク質の変性を同時に行うことが可能です。これにより、サンプルの安全性が向上し、処理が容易になります。また、LC-MSを用いたペプチドの定量化により、高速で正確なSARS-CoV-2の検出が可能となり、感度97.0％、特異性96.6％という高い精度を達成しています。
4. 未解決問題:
このアッセイのさらなる最適化と、より広範な臨床サンプルに対する適用性の拡大が必要です。また、新たな変異株に対する検出能力の検証や、他のウイルス性疾患に対するこの技術の応用可能性の探求も今後の課題です。
title:
Development and translation of a method of clinical utility for LC-MS/MS analysis to detect SARS-CoV-2 antigens from ONP swabs and saliva
author:
Ellen N, Liggett, N Leigh, Anderson, Alistair, Bailey, Perdita, Barran, Philip, Brownbridge, Kathleen, Cain, Rachel S, Carling, Rainer, Cramer, R Neil, Dalton, Matthew E, Daly, Kayleigh, Davis, Ivan, Doykov, Maria Emilia, Dueñas, Edward, Emmott, Claire E, Eyers, Akshada, Gajbhiye, Bethany, Geary, Pankaj, Gupta, Jenny, Hällqvist, Evita, Hartmane, Simon, Heales, Tiaan, Heunis, Wendy, Heywood, Katherine A, Hollywood, Rosalind E, Jenkins, Donald JL, Jones, Brian, Keevil, Henriette, Krenkel, Dan, Lane, Catherine S, Lane, Sophie, Lellman, Xiaoli, Meng, Clare, Mills, Kevin, Mills, Atakan A, Nalbant, Leong L, Ng, Benjamin, Nicholas, Dan, Noels, Terry W, Pearson, Andrew, Pitt, Matthew E, Pope, Andrew, Porter, George W, Preston, Morteza, Razavi, Andrew, Shapanis, Frances R, Sidgwick, Raj, Singh, Paul, Skipp, Reynard, Speiss, Justyna, Spiewak, Anna L, Tierney, Drupad, Trivedi, Matthias, Trost, Richard D, Unwin, Luke, Wainwright, Caitlin, Walton-Doyle, Anthony D, Whetton, Sandra, Wilks, Richard, Yip
date:
2024-09-02
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-4t52c?rft_dat=source%3Ddrss

Exploring Environmental Modifiers of LRRK2-Associated Parkinson’s Disease Penetrance through Exposomics and Metagenomics of Household Dust
1. 目的:
この研究の目的は、パーキンソン病（PD）の発症において、LRRK2（Leucine-rich repeat kinase 2）遺伝子の病原性変異がどのように関与しているかを調査し、特に環境因子や生活習慣が病気の発症にどのような役割を果たしているかを明らかにすることです。また、PDの発症確率が異なる（減少浸透現象）理由を探求し、これに対する潜在的な化学物質の影響を評価することも目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、4つの異なるグループ（PD+/LRRK2+、PD-/LRRK2+、iPD、健康な対照群）の家庭のホコリサンプルを用いて、メタボロミクス／エクスポゾミクスおよびメタゲノミクスのアプローチで分析しました。ホコリサンプルからは1,003種の化学物質と163種のメタゲノミック操作分類群（mOTUs）が同定され、そのうち90種の化学物質と10種のmOTUsが統計的に有意でした。また、可能な場合には、対応する血清サンプルのメタボロミクスとリピドミクスも行われました。
3. 新規性と解決できた問題:
この研究の新規性は、家庭のホコリを用いた非ターゲットメタボロミクス／エクスポゾミクス分析とメタゲノミクスを組み合わせることにより、LRRK2の浸透性に影響を与える可能性のある化学物質を特定することです。また、PDの発症と関連する特定の化学物質や微生物の関連性を明らかにし、特にミトコンドリア機能に影響を与えるBPS（Bisphenol S）のような化学物質の悪影響を示すことができました。
4. 未解決問題:
将来的には、特定された化学物質がどのようにしてPDの発症に寄与しているのか、そのメカニズムをより詳細に解析する必要があります。また、他の地理的地域や異なる生活習慣を持つ集団における研究の拡張も重要です。さらに、環境因子と遺伝的要因の相互作用についての理解を深め、PDの予防や治療に役立つ新たな戦略を開発することも必要とされています。
title:
Exploring Environmental Modifiers of LRRK2-Associated Parkinson’s Disease Penetrance through Exposomics and Metagenomics of Household Dust
author:
Begoña, Talavera Andújar, Sandro L., Pereira, Susheel Bhanu, Busi, Tatiana, Usnich, Max , Borsche, Sibel , Ertan, Peter, Bauer, Arndt, Rolfs, Soraya, Hezzaz, Jenny, Ghelfi, Norbert , Brüggemann, Paul, Antony, Paul, Wilmes, Christine, Klein, Anne, Grünewald, Emma, Schymanski
date:
2024-09-02
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-rczsl?rft_dat=source%3Ddrss

Burnt plastic (pyroplastic) from the M/V X-Press Pearl ship fire and plastic spill contain compounds that activate endocrine and metabolism-related human and fish transcription factors
1. 与えられた論文の目的:
この研究は、2021年にスリランカで起きたM/V X-Press Pearl船の火災事故によって発生したレジンペレット（ナードル）と焼けたプラスチック（パイロプラスチック）の流出が人間や魚類にどのような毒性を持つかを理解することを目的としています。具体的には、ナードルとパイロプラスチックの溶剤抽出物を使用して、複数の生物アッセイを通じてその生物活性をスクリーニングし、長期的なモニタリングや危険評価、さらなる研究の方向性を提供することを目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、スリランカの海岸から採取されたナードルとパイロプラスチックのサンプルを用い、溶剤抽出を行いました。抽出物は、70種類の人間の転写因子応答要素と核受容体、および3種類の魚類（ゼブラフィッシュ、メダカ、ニジマス）の6-7種類の核受容体の活性を測定するいくつかのAttagene FACTORIAL生物アッセイ（TF, NR, AquaTox）でスクリーニングされました。さらに、抽出物は人間の発がん性物質と似た生物活性プロファイルを示しました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、パイロプラスチックという新たなグローバル汚染物質に焦点を当て、その毒性プロファイルを明らかにした点にあります。特に、人間のアリール炭化水素受容体（AhR）、エストロゲン受容体（ER）、プレグナンX受容体（PXR）など複数の受容体に対する強い活性化を示したことは、これまでの研究では明らかにされていなかった重要な発見です。これにより、パイロプラスチックの長期的な環境影響評価に必要な情報が提供されました。
4. 未解決問題:
今後取り組むべき未解決問題としては、パイロプラスチックの具体的な化学物質の同定、それらが生態系や人間の健康に与える具体的な影響の評価、およびこれらの汚染物質の除去や管理のための効果的な方法の開発が挙げられます。また、異なる地域や環境条件下でのパイロプラスチックの挙動や影響についての研究も必要です。
title:
Burnt plastic (pyroplastic) from the M/V X-Press Pearl ship fire and plastic spill contain compounds that activate endocrine and metabolism-related human and fish transcription factors
author:
Bryan, James, Alexander, Medvedev, Lyubov, Medvedeva, Elena, Martsen, Kristen, Gorman, Benjamin, Lin, Sergei, Makarov, Lihini, Aluwihare, Asha, de Vos, Christopher, Reddy, Mark, Hahn
date:
2024-09-02
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-s07kh?rft_dat=source%3Ddrss

Co-evolution ligands to Tecovirimat-resistant F13L mutations of MonkeyPox Virus
1. 目的:
この研究の主な目的は、サル痘ウイルス（MPXV）に感染した患者においてTecovirimat治療に対する抵抗性を示すF13L変異が出現したことに対処するため、代替薬を探索することです。具体的には、新しい薬剤候補のリガンドを生成するための計算戦略を探求することに焦点を当てています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、Tecovirimatから派生した数千の子リガンドが共進化によって生成され、それらがF13L1またはF13L2の予測ドッキング空洞に適合するかどうかを予測しました。また、Tecovirimat処理を受けた患者から分離されたF13L変異耐性モデルに対して、Tecovirimat由来のトップ子リガンドをドッキングしました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、既存の薬剤から派生したリガンドの予測とその耐性変異モデルへのドッキングを通じて、新しい薬剤候補の構造（スカッフォルド）を予測する方法を提案した点にあります。これにより、ナノモーラルの親和性、高い特異性、既知の毒性の不在、およびその標的とするTecovirimatドッキング空洞の保存性を持つ新しいリガンドが予測されました。
4. 未解決問題:
この研究方法はまだ限界があり、概念実証の段階にあるため、今後はこの戦略を微調整し、より広範なTecovirimat耐性変異に対する新薬のドッキングを計算上で探索することが求められます。また、予測されたリガンドの臨床試験における有効性や安全性を確認する必要があります。
title:
Co-evolution ligands to Tecovirimat-resistant F13L mutations of MonkeyPox Virus
author:
julio, coll
date:
2024-08-30
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-bc9cx-v2?rft_dat=source%3Ddrss

Exploring and expanding the natural chemical space of bacterial diterpenes
1. 目的:
この研究の主な目的は、細菌におけるテルペノイド合成の理解を深め、新しい天然テルペノイドの発見を促進することです。具体的には、多様な細菌由来のテルペンシンターゼをスクリーニングし、それらがジテルペン合成酵素として活性を持つかを評価し、新しいテルペン骨格の発見を目指しています。
2. 使用データ・情報:
この研究では、8門、17綱、83属の細菌から得られた334種類のテルペンシンターゼをスクリーニングしました。これにより、125種類がジテルペンシンターゼとして活性を示すことが確認されました。さらに、31のテルペンシンターゼから28種類の細菌由来ジテルペンを分離・構造解析し、新しいテルペン骨格や既知の天然物質の新たな生合成経路、細菌では見られなかった既知のジテルペンなどが明らかにされました。
3. 新規性・解決した問題:
この研究の新規性は、細菌におけるテルペン合成の広範な存在を明らかにし、多様な細菌種から新しいテルペン骨格を発見した点にあります。これまで細菌では比較的珍しかったテルペノイドの多様性とその生合成能力を示すことができました。また、既知の天然物質の新たな生合成経路や、新しい構造・立体化学的異性体のジテルペンの発見は、天然物質の生合成研究に新たな視点を提供します。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、発見された新しいテルペン骨格の生合成経路の詳細な解明、これらの天然物質の生物学的機能や応用可能性の探求、さらには他の未知の細菌由来テルペノイドの探索が挙げられます。これにより、テルペノイドの多様性とその生合成の理解をさらに深め、新しい生物活性物質の開発に寄与することが期待されます。
title:
Exploring and expanding the natural chemical space of bacterial diterpenes
author:
Jeffrey D., Rudolf, Xiuting, Wei, Wenbo, Ning, Caitlin A., McCadden, Tyler A., Alsup, Zining, Li, Diana P., Łomowska-Keehner, Jordan, Nafie, Tracy, Qu, Melvin, Osei Opoku, Glen R., Gillia, Baofu, Xu, Daniel G., Icenhour
date:
2024-08-30
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-22fhw?rft_dat=source%3Ddrss

Drug interaction profiles classification: Sørensen–Dice coefficient based on MM/GBSA energies to explore focal adhesion kinase inhibitors
1. 目的:
この研究は、リガンドとターゲットの相互作用プロファイルを定量的に比較することを目的としています。特に、従来の分析手法が主観的な視覚検査に依存したり、事前に定義された相互作用に限定される問題を克服し、相互作用のダイナミックな性質を考慮に入れることを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、分子動力学シミュレーションからサンプリングされた平均値と標準偏差を用いています。これにより、リガンドと残基の相互作用をエネルギー分布として記述し、ガウス分布を仮定しています。また、Sørensen-Dice類似度指数を使用して、ガウス相互作用の重複を定量化するメトリックを構築しています。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、リガンド残基相互作用をエネルギー分布として表現することにあり、これにより相互作用のダイナミックな性質を捉えることが可能になります。また、Sørensen-Dice類似度指数を用いることで、従来の分析方法では見過ごされがちな相互作用の類似性を定量的に評価することができ、この手法はクラスタリングや次元削減などの後処理技術にも応用可能です。
4. 未解決問題:
将来的には、この手法をさまざまなタイプのリガンドやターゲットに適用し、さらに広範なデータセットでの有効性を検証する必要があります。また、異なるタイプの分布を考慮に入れるなど、モデルの一般化や精度向上に向けた改善が求められます。
title:
Drug interaction profiles classification: Sørensen–Dice coefficient based on MM/GBSA energies to explore focal adhesion kinase inhibitors
author:
Martin, Lavecchia, Ignacio, León, Leandro, Martínez Heredia, Patricia, Quispe
date:
2024-08-30
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-jzk7n?rft_dat=source%3Ddrss