Recent ChemRxiv on Biological and Medicinal Chemistry: October 25, 2024
Discovery of Staircase Chirality through the Design of Unnatural Amino Acid Derivatives
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、新しいタイプのキラリティーである「階段キラリティー」の発見とその特性の詳細な調査です。また、この新しいキラリティーの発見が、非対称合成や触媒化学、さらには化学、医学、材料科学の分野における新たな研究フロンティアを開くことを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、非天然アミノ酸誘導体の設計と合成に触発された階段キラリティーの構造を特徴づけるために、二つの対称的なフェニル環とナフチル基がアンカーされた構造を使用しています。キラル補助体の影響により非対称に配置されたこれらの環により、階段キラリティーが形成されます。このユニークなキラルフレームワークは、分光技術を用いて徹底的に特性評価され、X線回折分析によってその絶対配置が確定されました。さらに、DFT計算を用いた計算研究が行われ、実験結果と一致する相対エネルギーが解析されました。
3. 新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、階段キラリティーという全く新しいタイプのキラリティーを発見し、その特性を詳細に調査した点にあります。さらに、一つの階段分子が中心キラリティー、方向性キラリティー、ターボキラリティー、階段キラリティーという4つの異なるタイプのキラリティーを示すという、これまで文献に記載されていない組み合わせを持つことを明らかにしました。これにより、キラリティーの理解が深まり、新しい非対称合成や触媒の研究に貢献する可能性があります。
4. 未解決の問題:
今後の研究では、階段キラリティーを持つ他の分子の設計と合成に焦点を当てる必要があります。また、この新しいキラリティーを利用した非対称触媒や医薬品、材料の開発に向けた応用の可能性を探ることも重要です。さらに、階段キラリティーの持つ独特の性質を活用した新しい反応機構や合成戦略の開発も求められています。
title:
Discovery of Staircase Chirality through the Design of Unnatural Amino Acid Derivatives
author:
Qingkai, Yuan, Anis Ur, Rahman, Yu , Wang, Ting, Xu, Kambham, Devendra Reddy, Shengzhou , Jin, Xianghua, Yan, Daniel, Unruh, Ruibin, Liang, Guigen, Li
date:
2024-10-25
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-hwpfc?rft_dat=source%3Ddrss
One Ligand, Four Cages: Diverse Outcomes in Pd3L4 Metal-Peptidic Cage Self-Assembly via Subtle Oligoproline Modifications
1. 目的:
本研究の主な目的は、金属有機ケージの自己組織化を利用して、容易に入手可能な構成要素から原子レベルで定義された三次元のナノスケールアーキテクチャを迅速に作成することです。特に、新たな金属-ペプチドケージのファミリーを定義し、小さなリガンド異性体の変化に対する複雑で新しい挙動を生成することに焦点を当てています。
2. データや情報:
この研究では、剛性があり平面的な芳香族パネルをリガンドとして一般的に使用しています。さらに、オリゴプロリンを使用して定義された金属-ペプチドPd2L4ケージを作成した最近の成功に基づき、追加の金属結合モチーフを導入することでPd3L4の二重空洞を持つ異方性「ピーナッツ」ケージの形成を可能にしました。リガンド異性体の選択や4R/Sヒドロキシプロリンの立体化学を変えることで、異なる自己組織化結果を生成することが示されました。
3. 新規性と解決した問題:
本研究の新規性は、ペプチドリガンドに対する単純で微妙な変更が金属-ペプチドケージの自己組織化において複雑な挙動を引き起こすことを示した点にあります。これにより、生物学的構成要素を取り入れた超分子化学の利点がさらに強調されました。また、異なる自己組織化結果を選択的に制御する方法を提供することで、材料科学やナノテクノロジー分野における新たな可能性を開きました。
4. 未解決問題:
将来的には、さらに多様なリガンドや金属を用いた異なる形状や機能を持つ金属-ペプチドケージの開発、それらのケージが実際の応用においてどのように機能するかの詳細な解析、そしてより効率的な自己組織化制御メカニズムの確立が求められます。これにより、より広範な応用が期待できる新しい材料の設計と合成が可能になるでしょう。
title:
One Ligand, Four Cages: Diverse Outcomes in Pd3L4 Metal-Peptidic Cage Self-Assembly via Subtle Oligoproline Modifications
author:
Charlie, McTernan, Ben, Barber, Ellen, Jamieson, Leah, White
date:
2024-10-25
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-4n15c?rft_dat=source%3Ddrss
Large scale compartmental model-based study of preclinical pharmacokinetic data and its impact on compound triaging in drug discovery
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この論文では、薬物発見の過程での化合物の最適化と進展において、信頼性が高く堅牢な人間用の用量予測を行うことが目的とされています。具体的には、前臨床段階の静脈内（IV）薬物動態（PK）データを適切にモデル化することにより、人間での用量を予測する手法を開発し、化合物の選抜や最適化のために利用することを目指しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
論文によれば、2013年から2023年の間にMRLで収集された化合物のデータを使用しました。これらのデータには、動物の薬物動態（PK）パラメータの推定や、人間での用量、暴露量、Cmax（最大血中濃度）の予測に影響を与える様々なPKモデリングおよびシミュレーション手法が含まれています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、Compartmental PK（CPK）およびAutomated Dose Prediction（ADP）という計算フレームワークを開発した点にあります。これにより、自動化されたコンパートメントモデルベースのIV PKデータモデリング、翻訳、およびシミュレーションが可能となり、人間用の用量予測を大規模に効率的に行うことができます。また、吸収、分布、排泄の最新かつ最良の情報を統合して、発見段階での意思決定を支援します。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
論文からは、シミュレーションの仮定による影響が大きいことが示されているため、将来的にはこれらの仮定の最適化や検証をさらに進める必要があります。また、他のモデリング手法やアプローチとの比較検討も重要であり、より精度の高い予測を目指すための方法論の改善が求められます。
title:
Large scale compartmental model-based study of preclinical pharmacokinetic data and its impact on compound triaging in drug discovery
author:
Peter Zhiping, Zhang, Xiang, Yu, Christopher, Gibson, Jeanine , Ballard, Dustin, Smith, Facundo , Esquivel Fagiani
date:
2024-10-24
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-6j8vr?rft_dat=source%3Ddrss
Convergent Protocols for Computing Protein–Ligand Interaction Energies Using Fragment-Based Quantum Chemistry
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
与えられた論文の目的は、大規模な分子系に高レベルの方法を用いて調査することができるように、電子構造計算の非線形スケーリングを回避する手段として断片ベースの量子化学手法を使用することです。具体的には、数千個の原子を含むシステムでタンパク質とリガンドの相互作用エネルギーを計算するために断片化を利用しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、最小基底半経験的方法（HF-3c）を用いた収束テストを行い、単一残基の断片と単純な水素キャップを用いた二体計算が、従来の超分子電子構造計算で得られた相互作用エネルギーを約1%の計算コストで1 kcal/mol以内に再現することが十分であることを示しました。また、密度汎関数理論（DFT）を用いた結果が、拡張四重ゼータ品質の基底セットまでの傾向を示していることも示されています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、スクリーニングされた多体展開を実装した新しいソフトウェアプラットフォームを使用して、大規模な分子系の高精度な計算を可能にする断片ベースの計算の管理方法を提供することにあります。このアプローチは、従来は想像もつかなかったサイズのシステムに対して第一原理量子化学を適用することを可能にし、高品質な電子構造方法と基底セットの使用を促進します。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
将来的には、機械学習アプリケーションのための高品質なトレーニングデータを生成するために、この技術をどのように活用できるかをさらに探求する必要があります。また、さらに大きなシステムやより複雑な分子間相互作用に対して、計算精度を保ちつつ計算効率を向上させる方法の開発も重要な課題です。
title:
Convergent Protocols for Computing Protein–Ligand Interaction Energies Using Fragment-Based Quantum Chemistry
author:
John, Herbert, Paige, Bowling, Dustin, Broderick
date:
2024-10-24
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-7v7pv?rft_dat=source%3Ddrss
Rational Design of CDK12/13 and BRD4 Molecular Glue Degraders
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この研究の主な目的は、病気関連タンパク質の選択的な除去を可能にする新しい治療アプローチとして、分子接着剤（molecular glue）分解剤の合理的な設計を示すことです。これにより、特定のE3ユビキチンリガーゼリクルーターに依存せずに、小分子阻害剤を分解剤に変換することが可能となります。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、化学的接着部位をいくつかの小分子阻害剤に付加することにより、それらを分解剤に変換する実験を行いました。特に、CDK12/13（サイクリン依存キナーゼ12および13）二重阻害剤に疎水性の接着モイエティを組み込むことで、DNA損傷結合タンパク質1（DDB1）をリクルートし、高分子量のバイバレントCDK12分解剤を効果的なモノバレントCDK12/13分子接着剤分解剤に変換しました。また、BRD4阻害剤にシステイン反応性ウォーヘッドを付加することで、DDB1およびCUL4関連因子16（DCAF16）E3リガーゼをリクルートし、分解剤に変換することを示しました。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、分子接着剤分解剤の発見が偶発的であった従来のアプローチから、化学的接着モイエティを使用した合理的な設計への転換を示した点にあります。これにより、特定のE3リガーゼリクルーターを必要とせず、既存の小分子阻害剤を効果的な分解剤に変換する方法を提供しました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、異なる種類のタンパク質や病気の論文において、このアプローチの汎用性と効果をさらに検証することが挙げられます。また、分子接着剤分解剤の安全性や副作用に関する詳細な研究も必要です。さらに、より多くのE3リガーゼとの相互作用を探求し、分解剤の選択性と効率を高めるための研究が求められます。
title:
Rational Design of CDK12/13 and BRD4 Molecular Glue Degraders
author:
Woong Sub, Byun, Zhe, Zhuang, Zuzanna, Kozicka, Katherine, Donovan, Brendan, Dwyer, Abby, Thornhill, Hannah, Jones, Zixuan, Jiang, Xijun, Zhu, Eric, Fischer, Nicolas, Thoma, Nathanael, Gray
date:
2024-10-24
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-jc65t?rft_dat=source%3Ddrss
Silver-promoted solid-phase guanidyl-formation triggered peptide stapling and cyclization: A robust platform for improving multiple properties of bioactive peptides
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この研究は、ペプチドの膜透過性とプロテアーゼに対する安定性を向上させるために、新たなステープルペプチド合成法を開発することを目的としています。具体的には、S-アルキル-イソチオ尿素ビルディングブロックを利用した銀促進固相グアニジル形成（SSG）ペプチドステープリング法を用いて、より生物学的に活性が高く、膜透過性とプロテアーゼ耐性に優れたペプチドを合成することを目指しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、S-アルキル-イソチオ尿素をペプチドの特定のアミノ酸残基と結合させることで、グアニジルステープルペプチドを合成する方法を開発しました。また、バイオチン、ポリエチレングリコール、蛍光モチーフといった機能性グループをペプチドに導入することができるプレメイドの機能化されたビス-S-アルキル-イソチオ尿素を使用しました。これらのペプチドは、膜透過性、プロテアーゼ耐性、生物学的活性を評価するための実験データを収集しました。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、SSGペプチドステープリング法を用いることで、従来のハイドロカーボンステープルペプチドやリニアペプチドよりも優れたプロテアーゼ耐性と膜透過性を持つペプチドを合成できる点にあります。また、トリ-S-アルキル-イソチオ尿素ドナーを用いて、三重グアニジル二環状ペプチドを生成することができるという点も、従来の方法では達成が困難であった成果です。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、SSGペプチドステープリング法をさらに改良して、さまざまなペプチドに適用可能な汎用性の高い方法を開発すること、また、合成されたペプチドの臨床応用に向けた詳細な薬理学的評価や安全性の検討が必要です。さらに、この技術を用いて合成されたペプチドの実際の疾患モデルでの効果を評価することも重要です。
title:
Silver-promoted solid-phase guanidyl-formation triggered peptide stapling and cyclization: A robust platform for improving multiple properties of bioactive peptides
author:
Hong-Gang, Hu, Xiang, Li, Nan, Wang, Baobao, Chen
date:
2024-10-24
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-gwdlq?rft_dat=source%3Ddrss
Efficacy and toxicity analysis of selective BET bromodomain inhibitors in models of inflammatory liver disease
1. 目的:
この研究は、BETブロモドメイン阻害剤の抗炎症効果と安全性プロファイルを評価することを目的としています。具体的には、異なる選択性を持つBET阻害剤（BRD4-D1選択性、パンD1バイアス、パンD2、パンBET阻害剤）を用いて、炎症性肝疾患モデルにおけるその効果と安全性を比較検討しています。
2. 使用データ・情報:
この研究では、3つの経口生物利用可能な阻害剤（1-3）を使用し、それぞれがBRD4の第一N末端ブロモドメインに対して選択的、またはパンD1バイアスを持つものとしています。これらを炎症性肝疾患モデルにおいて、既知のパンD2阻害剤およびパンBET阻害剤と比較し、その細胞内および体内での効果と安全性プロファイルを評価しています。
3. 新規性・解決した問題:
この研究の新規性は、BRD4-D1選択的阻害剤およびパンD1バイアス阻害剤の細胞内および体内での効果を評価し、それらがパンBET阻害剤と同等またはそれ以上の抗炎症効果を示すことを明らかにした点にあります。特に、パンD1バイアス阻害剤は、パンBET阻害剤と同等の効果を示し、一方でパンD2阻害剤は効果が劣ることが示されました。これにより、特定のBETプロテインとブロモドメインの機能を評価する重要性が強調されています。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、BRD4-D1選択的阻害剤の細胞内ターゲットエンゲージメントを改善する新しい阻害剤の開発が必要です。また、BRD4による消化器系の毒性が示唆されているため、これを回避するための戦略も求められます。さらに、疾患モデルによる効果の違いに対する理解を深めることも重要です。
title:
Efficacy and toxicity analysis of selective BET bromodomain inhibitors in models of inflammatory liver disease
author:
william, pomerantz, Luke , Doskey, Cole, Scholtz, Nora, Vail, Shalil , Khanal, Amani, Lee, Sai Giridhar Sarma, Kandanur, Zachariah, Hoell, Amelia, Huehls, Mohamed, Issa, Enis, Kostallari, Sheng, Cao, Joel, Reid, Harmeet, Malhi, Vijay, Shah
date:
2024-10-24
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-lm1zq?rft_dat=source%3Ddrss
Efficient Constitution of a Library of Rotenoid Analogs Active against Trypanosoma cruzi from a Digitalized Plant Extract Collection
1. 与えられた論文の目的:
この研究は、天然物（NP）から生物活性化合物を特定し、それらの化合物の潜在的な抗トリパノソーマ・クルジ活性を評価することを目的としています。また、メタボロミクスデータセットのセマンティックな豊かさと整合性を向上させる新しいアプローチを開発し、実験的な天然物知識グラフ（ENPKG）を構築して、抽出物レベルでの生物活性化合物の特定を容易にすることも目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、メタボロミクスのワークフローから生成される大量のデータと情報を統合するために、新しく取得されたデジタル化された実験データと以前に報告された知識を統合する実験的天然物知識グラフ（ENPKG）を使用しました。また、抗トリパノソーマ・クルジ活性を持つと報告されたロテノイド化合物、デグエリンとロテノンを特定するために、四つの植物種から得られた六つの活性抽出物を調査しました。
3. 論文の新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、メタボロミクスデータセットをセマンティックに豊かにし、整合性を持たせるためのサンプル中心のアプローチを開発した点にあります。これにより、天然物の抽出物から生物活性化合物を効率的に特定し、評価することが可能になりました。また、新しい単一ステップの分離手順とメタボライト注釈の進歩を通じて、天然物抽出物ライブラリーを迅速にアクセス可能な純粋なNPの貯蔵庫として考慮する可能性を示しました。
4. 未解決の問題:
今後の研究では、ENPKGをさらに拡張し、より多くの天然物データと知識を統合する必要があります。また、他の生物活性や疾患に対する効果を持つ可能性のある他の化合物クラスについても同様の研究を行うことで、天然物研究の適用範囲を広げることが挙げられます。さらに、抽出物から純粋な化合物を迅速に分離・同定する技術の改善も重要な課題です。
title:
Efficient Constitution of a Library of Rotenoid Analogs Active against Trypanosoma cruzi from a Digitalized Plant Extract Collection
author:
Arnaud, Gaudry, Laurence, Marcourt, Marcel, Kaiser, Julien, Flückiger, Bruno, David, Antonio, Grondin, Jean-Robert, Ioset, Pascal, Mäser, Emerson, Ferreira Queiroz, Pierre-Marie, Allard, Jean-Luc, Wolfender
date:
2024-10-24
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-nfsqn-v3?rft_dat=source%3Ddrss
DNA scission of non-His-containing ATCUN-like peptides
1. 目的:
この研究の主な目的は、抗がん剤から抗菌剤まで、薬剤設計のための有望な候補としての非ヒスチジン含有メタロペプチドの能力を報告することです。具体的には、プラスミドDNAの切断能力を持つメタロペプチドの機能を解明し、それが抗生物質耐性にどのように対抗できるかを探求することです。
2. 使用データ・情報:
この研究では、特定のメタロペプチド（Ac-Dap β Ala His PEG4 およびその変異体）がCu(II)およびNi(II)と複合体を形成すること、およびその結合がpH依存的であることを示しました。また、フルオレセンス置換実験により、これらのペプチドがDNAのマイナーグルーブに結合すること、そしてその結合が二価の金属イオンの存在下で強化されることが示されました。さらに、分子動力学シミュレーションを用いて、ヒスチジンおよびアスパラギン酸を含むペプチドがATリッチ領域に対する選択性を持つことを支持するデータが得られました。
3. 新規性および解決された問題:
以前は、ヒスチジンを含むATCUNペプチドのみがDNA切断と関連付けられていましたが、この研究ではヒスチジンをアラニンやアスパラギン酸に置換した変異体でも同様のDNA切断活性を示すことを明らかにしました。これにより、ヒスチジンが不可欠でないことが示され、より多様なペプチド構造の設計の可能性が広がりました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、これらのペプチドの具体的なメカニズムや、生体内での効果と安全性をさらに詳細に調べる必要があります。また、異なる金属イオンを用いた場合の効果や、他のDNA配列に対する特異性も探るべきです。これにより、より効果的で安全な新しい抗生物質や抗がん剤の開発につながる可能性があります。
title:
DNA scission of non-His-containing ATCUN-like peptides
author:
Alesia, Tietze, Hanna, Zhdanova, Ivan, Unksov, Alexander, Gräwe, Joshua, Stahl, Viktor, Stein, Daniel, Tietze, Lena, Mueller
date:
2024-10-23
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-ds4gr?rft_dat=source%3Ddrss
S273 phosphorylation restricts PPARy structural dynamics - a multiscale modeling view on the mechanisms of obesity metabolism
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この研究の主な目的は、2型糖尿病治療の有望な標的である核受容体PPARγのS273位のリン酸化が構造と動態にどのような影響を及ぼすかを明らかにすることです。このリン酸化がPPARγが制御する特定の遺伝子群、特にインスリン代謝に関連する遺伝子の発現にどのように影響を与えるかを理解することを目指しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、原子レベルおよび粗粒子モデルの分子動力学シミュレーションを適用して、PPARγのS273リン酸化が引き起こす構造的および動的な変化を調査しました。このシミュレーションにより、隣接する残基の動態に及ぼす影響や、より遠くの構造領域に対する影響が観察されました。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、PPARγのリン酸化がその構造動態にどのように影響を与えるかを詳細に解析したことにあります。特に、リン酸化によってH12領域の柔軟性が変化し、これがコアレギュレーターとの相互作用に影響を与える可能性があることを示しました。これは、遺伝子発現の調節メカニズムに新たな洞察を提供し、2型糖尿病治療に向けたPPARγの調節に関する研究の道を拓くものです。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、PPARγのリン酸化が具体的にどのような遺伝子発現変化を引き起こすかを詳細に解析すること、また、これらの変化が糖尿病の病態にどのように影響を及ぼすかを明らかにすることが挙げられます。さらに、他のポストトランスレーショナル修飾がPPARγの構造と機能にどのように影響を与えるかの研究も必要です。
title:
S273 phosphorylation restricts PPARy structural dynamics - a multiscale modeling view on the mechanisms of obesity metabolism
author:
Marieli, Mariano Gonçalves Dias, Cristina, Gil Herrero, Ana Carolina, Migliorini Figueira, Sebastian, Thallmair
date:
2024-10-23
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-j57mx?rft_dat=source%3Ddrss
Computation, Synthesis and NMR Investigations of PROTAC Linker Conformation, Chamaleonicity and their Impacts on the Mode of Action
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
与えられた論文は、PROTAC（プロテオリシスターゲティングキメラ）の薬物発見におけるリンカー設計が核心的な課題であることを示しています。このリンカー設計は、選択的なターゲットタンパク質の分解を促進する三元複合体の形成に影響を及ぼすだけでなく、物理化学的特性にも影響を与えます。特に、リンカーの剛性や柔軟性がPROTACの作用機序の各ステップにどのように影響するかを理解することが挑戦的であると述べています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、VHLベースのBET分解剤MZ1の既存システムを再検討し、ARV771の三元複合体を探求するために拡張MDシミュレーションを利用しています。これにより、VHL E3リガーゼを用いたBET分解の可塑性と選択性を初めて説明しています。さらに、異なるリンカーによって引き起こされる可能性のある構造変化を考慮して、物理ベースのモデリングを適用し、新たなPROTACであるHL1CONも開発しています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、PROTACのリンカー設計において、物理ベースのモデリングを用いて三元複合体の形成全体をモデル化し、リンカーの剛性がPROTACの効果に与える影響を明らかにしたことにあります。また、半剛性の全sp3リンカーを含む新しいPROTAC、HL1CONの開発を通じて、三元複合体の安定化と膜透過性の向上を図りましたが、異なる溶液やVHL二元複合体での非カメレオン性の疎水性崩壊が課題となっています。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
将来的には、リンカーの剛性戦略と疎水性の過剰が分解活性に必ずしも有益でないことが示されたため、構造に基づくリンカー最適化のリスクを低減するために、PROTACの溶液内、二元複合体、三元複合体状態での包括的なモデリングが必要です。また、HL1CONが細胞内に入る際の障壁や、受容体との結合、効果的な三元複合体の形成に関する問題も解決する必要があります。
title:
Computation, Synthesis and NMR Investigations of PROTAC Linker Conformation, Chamaleonicity and their Impacts on the Mode of Action
author:
Hao, Lan, Craig, Butts, Varinder, Aggarwal, Oliver, Hsia, Mark, Nakasone, Andre, Wijaya, Alessio , Ciulli
date:
2024-10-23
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-5dbnb?rft_dat=source%3Ddrss
Accelerating the Discovery of Abiotic Vesicles with AI-Guided Automated Experimentation
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
与えられた論文は、人工知能（AI）を活用した実験自動化を通じて、単純な無機質のカルボン酸、アルコール、その他の両性物質から自己組織化によって形成されると考えられる初期のプロトセルの研究を目的としています。具体的には、これらの両性物質の混合物からベシクル（小胞体）がどのように形成されるかを解明し、その形成の基本原理や特定の組成を発見することを目指しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、7種類の両性物質の混合物に関するさまざまな反応条件を高速でテストするために、低コストの商用液体ハンドリングロボットを使用して実験手順を自動化しました。また、共焦点顕微鏡画像の分析を自動化するために、マルチテンプレートマルチスケールテンプレートマッチング（MMTM）を使用し、ベシクルの形成を定量化しました。さらに、ガウス過程サロゲートモデルを作成し、アクティブラーニングを用いて実験を反復的に指向し、モデルの不確実性を減らすことができました。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、AIと実験自動化を組み合わせることで、ベシクル形成の発見と理解を加速させた点にあります。特に、MMTMを用いた画像解析自動化や、ガウス過程サロゲートモデルを使用したアクティブラーニングの応用は、従来の手作業によるカウントに比べて効率的で正確なデータ収集を可能にしました。これにより、ベシクル形成の基本原理と特定の組成の発見に貢献しました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
未解決問題としては、ベシクル形成を阻害する特定の条件や成分の詳細な解明が挙げられます。例えば、研究では20%以上のグリセロールモノデカン酸がベシクル形成を妨げることが示されていますが、そのメカニズムや他の成分の影響についてはさらなる研究が必要です。また、異なる環境条件下でのベシクルの安定性や機能に関する研究も重要です。
title:
Accelerating the Discovery of Abiotic Vesicles with AI-Guided Automated Experimentation
author:
Joshua, Schrier, Sarah, Maurer, Christelle, Ekosso, Hao, Liu, Avery, Glagovich, Dustin, Nguyen
date:
2024-10-23
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-h3rwq?rft_dat=source%3Ddrss
Dearomative Alkylation of Heteroarenium Salts via Blue Light Enabled Homolytic C–C Bond Cleavage
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
アルキル置換窒素ヘテロサイクルは、医薬品、農薬、材料などの重要な構成要素です。この論文では、アルキルハライドとヘテロアレニウム塩をカップリングすることによって、これらの化合物を簡単かつ効率的に合成する方法を報告しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
実験的および計算的な詳細な研究が行われています。この反応がラジカルカップリングを介して進行し、望ましくないヘテロアレニウム塩のホモカップリングの形成を避けることが示されています。また、青色光の下でのC-C結合の切断を通じて、そのような二量体をリサイクルするプロセスも調査されています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、アルキルハライドとヘテロアレニウム塩のカップリングを通じて、効率的にアルキル置換窒素ヘテロサイクルを合成する方法を開発した点にあります。特に、この方法はヘテロアレニウム塩の不望ましいホモカップリングを避けることができ、二量体を有効にリサイクルすることが可能です。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
この方法のさらなる最適化、特に異なる種類のアルキルハライドやヘテロアレニウム塩を用いた反応の広範囲な適用性の検証が必要です。また、このカップリング反応のメカニズムに関するさらなる詳細な研究も重要であり、より効率的かつ選択的な合成法へと導く鍵となるでしょう。
title:
Dearomative Alkylation of Heteroarenium Salts via Blue Light Enabled Homolytic C–C Bond Cleavage
author:
Rashad, Karimov, Agshin, Garayev, Emma, Drake, Evangelos, Miliordos
date:
2024-10-23
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-m33vx?rft_dat=source%3Ddrss
Development of the First-in-Class FEM1B-Recruiting Histone Deacetylase Degraders
1. 与えられた論文の目的:
与えられた論文では、タンパク質の分解を誘導する新しい方法として、Fem-1 homolog B (FEM1B)を利用したヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)の分解剤を開発することが目的です。これは、従来のタンパク質阻害方法と異なるアプローチであり、特に癌治療において重要なエピジェネティックな標的であるHDACに焦点を当てています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、FEM1BリガンドをE3リガーゼの戦略として用い、12種類のプロテオリシスターゲティングキメラ（PROTACs）を固相支持平行合成アプローチを使用して合成しました。HDAC1の分解効率を評価し、最も効果的な分解剤FF2049（1g: Dmax = 85%; DC50 = 257 nM）によるHDAC1の大幅な分解が明らかにされました。
3. 新規性および解決された問題:
この研究の新規性は、FEM1BをリクルートすることによるHDACの分解剤の初の開発であり、特にHDAC1-3の選択的分解が達成された点にあります。これまでのセレブロンをリクルートするHDAC6特異的分解剤とは異なり、FEM1BベースのPROTACsはHDACの異なるアイソフォームの分解プロファイルを変更し、抗癌特性を大幅に向上させることができました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、FEM1BリクルートPROTACsのさらなる最適化、他のHDACアイソフォームや他のタンパク質に対する応用の可能性、長期的な安全性や効果の検証が必要です。また、このアプローチが臨床でどのように応用されるか、その効果や副作用についてもさらなる研究が求められます。
title:
Development of the First-in-Class FEM1B-Recruiting Histone Deacetylase Degraders
author:
Finn Kristian, Hansen, Felix, Feller, Irina, Honin, Martina, Miranda, Heiko, Weber, Svenja, Henze, Maria, Hanl
date:
2024-10-23
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-85zmp?rft_dat=source%3Ddrss
PepMNet: A Hybrid Deep Learning Model for Predicting Peptide Properties Using Hierarchical Graph Representations
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
与えられた論文では、ペプチドの特性予測における問題点を解決するための新しいディープラーニングモデル「PepMNet」を開発することを目的としています。このモデルは、非天然ペプチド特性や修正された側鎖などに対応し、アミノ酸間の関係を人間が作成した特徴に依存しない方法でペプチドの特性を学習し予測することができます。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、ペプチドのアミノ酸配列から原子レベルの情報を取り入れたグラフを構築し、それを用いてアミノ酸レベルの表現を生成しました。さらに、これらのアミノ酸表現をアミノ酸レベルのグラフ畳み込みを用いて組み合わせ、分子レベルの表現を作成しました。この分子レベルの表現をフルコネクテッドニューラルネットワークに渡し、ペプチドの特性を予測しました。予測対象としては、クロマトグラフィー保持時間（RT）と抗菌ペプチド（AMP）の二つの特性が評価されました。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、ペプチドの原子レベルとアミノ酸レベルの情報を統合し、階層的なグラフアプローチを用いる点にあります。これにより、従来のモデルが抱えていた非天然ペプチド特性や修正された側鎖といった特性に対応できない問題や、アミノ酸間の関係を人間が作成した特徴に依存していた問題を克服しました。また、高い精度でペプチドの特性を予測することが可能となり、特にクロマトグラフィー保持時間の予測においては平均R²が0.980、抗菌ペプチドの分類においてはAUC-ROCが0.978という高い性能を示しました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、さらに多様なペプチド特性に対する予測精度の向上が求められます。また、モデルの解釈性を高めることで、どのようにしてモデルが特定の予測を行っているのかを理解しやすくする必要があります。さらに、実際の生物学的または医薬品開発の現場での応用を見据えた、さまざまな実験条件下でのモデルの堅牢性の検証も重要です。
title:
PepMNet: A Hybrid Deep Learning Model for Predicting Peptide Properties Using Hierarchical Graph Representations
author:
Camille, Bilodeau, Daniel, Garzon, Omid, Akbari
date:
2024-10-23
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-qvhhd?rft_dat=source%3Ddrss
Evaluating the Diversity and Target Addressability of DNA-encoded Libraries using BM-Scaffold Analysis and Machine Learning
1. 与えられた論文の目的:
DNAエンコードライブラリー（DELs）を用いた効率的な実験的スクリーニングを可能にすることで、薬物発見のための強力なプラットフォームを提供することです。この研究では、DELのスカフォールドの多様性とターゲット指向性を体系的に評価する計算手法を開発し、薬剤化学者がスクリーニングするライブラリを選択する際の指針を提供することを目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、Bemis-Murcko（BM）スカフォールド分析と機械学習を用いて、DELのスカフォールドの多様性とターゲット指向性を評価しました。また、独自に生成した2つのライブラリーをケーススタディとして使用し、一般的なライブラリと特化したライブラリを区別する効果を示しました。
3. 新規性や解決した問題:
既存の計算ツールではDELの化学的多様性のみを評価するものが多い中、スカフォールドの多様性とターゲット指向性の両方を組み合わせて評価する専用ツールが欠けていました。本研究で開発された計算手法は、これら両方のパラメーターを体系的に評価することができ、特化したライブラリがコンパウンドベースのアドレサビリティは高いものの、スカフォールドベースのアドレサビリティでは一般的なライブラリに劣る可能性があることを示しました。これにより、薬剤化学者が目的に応じてどのライブラリをスクリーニングするかを決定する際のガイドとなります。
4. 未解決の問題:
本研究で開発されたツールは有用ですが、さらに多くのライブラリと実際の生物学的ターゲットに対する検証が必要です。また、スカフォールドとターゲット指向性の評価をさらに精密化するための改良が求められます。さらに、このツールの使用による実際の薬物発見プロセスでの効果や、他の計算ツールや手法との組み合わせによるシナジー効果の検証も今後の課題として残されています。
title:
Evaluating the Diversity and Target Addressability of DNA-encoded Libraries using BM-Scaffold Analysis and Machine Learning
author:
Ruel, Cedeno, Yaelle, Fischer, Dhoha, Triki, Bertrand, Vivet, Philippe, Schambel
date:
2024-10-22
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-9fm01?rft_dat=source%3Ddrss
Efficient Generation of Apo Sirt2 Crystals to Facilitate Investigation of Sirt2 Inhibitor Interactions
1. 目的:
この研究の主な目的は、選択性ポケットが開いた状態での高品質なSirt2アポ結晶を迅速に生成する方法を開発し、それを用いて小分子の高スループットスクリーニング実験を可能にすることです。これにより、Sirt2の選択的阻害剤の構造活性関係研究を支援し、新しいSirt2阻害剤スキャフォールドの設計、開発、最適化を加速することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、Maybridge Ro3ライブラリをスクリーニングするために蛍光偏光および熱シフトアッセイを使用しました。さらに、新たに生成されたSirt2アポ結晶に小分子を結合させる能力を評価するため、ペプチドベースのSirt2阻害剤KT9およびNAD+を用いた浸漬実験を行いました。
3. 新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、選択性ポケットが開いた状態のSirt2アポ結晶を迅速に生成する方法を開発した点にあります。従来のSirt2-ADPribose (ADPR) システムでは、結晶接触が不利でリガンドが活性部位に結合するのを妨げる問題がありましたが、この新しい方法では、高スループットの浸漬実験に適した結晶を提供することで、資源を大量に消費する共結晶化の必要性を排除しました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、開発された結晶を使用して、さらに多くの小分子リガンドのスクリーニングとその結合様式の解明を行うことが挙げられます。また、これらの結晶を利用した構造活性関係の詳細な研究を通じて、より効果的なSirt2阻害剤の開発に繋げる必要があります。
title:
Efficient Generation of Apo Sirt2 Crystals to Facilitate Investigation of Sirt2 Inhibitor Interactions
author:
Manfred, Jung, Florian, Friedrich, Matthias, Schiedel, Sören, Swyter, Lin, Zhang, Wolfgang, Sippl, Mike, Schutkowski, Oliver, Einsle
date:
2024-10-22
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-50bfz?rft_dat=source%3Ddrss
Modern hit-finding with structure-guided de novo design: identification of novel nanomolar adenosine A2A receptor ligands using reinforcement learning
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この論文は、タンパク質の構造から新規の小分子リガンドへと進むモダンなヒット探索のワークフローを提示することを目的としています。これは、事前のリガンド化学の知識なしに、構造ベースの薬物設計（SBDD）の原則と化学言語モデルを統合することによって達成されます。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、タンパク質とリガンドの相補性を含む複数の目標を実用的な時間枠内で最適化するために、Augmented Hill-Climbを使用しました。また、アデノシンA2A受容体リガンドの化学に関する既知および有望な情報を含む、商業的に新しい化学空間へのアクセスを可能にする新規分子を生成しました。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、構造ベースの薬物設計原則と化学言語モデルを統合することにより、既存の商業ベンダーライブラリにはない新しい化学空間にアクセスし、新規のアデノシンA2A受容体リガンドを発見することです。実験的検証により、機能活性が確認された3つのナノモルリガンドが特定され、そのうち2つは新しい化学型を含んでいます。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
将来の課題としては、バインディングから下流の薬理学への複雑な関係をさらに理解し、構造誘導型のデノボ設計のための反復プロセスを改善するために、バインディングメカニズムを解明することが挙げられます。また、AI SBDDループを閉じるためのさらなる研究が必要です。
title:
Modern hit-finding with structure-guided de novo design: identification of novel nanomolar adenosine A2A receptor ligands using reinforcement learning
author:
Morgan, Thomas, Pierre G., Matricon, Robert J., Gillespie, Maja, Napiórkowska, Hannah, Neale, Jonathan S., Mason, Jason, Brown, Charlotte, Fieldhouse, Nigel A., Swain, Tian, Geng, Noel M., O'Boyle, Francesca, Deflorian, Andreas, Bender, Chris, de Graaf
date:
2024-10-22
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-wh7zw-v2?rft_dat=source%3Ddrss
Chemical probes to control a dissociative LuxR-type quorum sensing receptor in Gram-negative bacteria
1. 目的:
この研究の主な目的は、クオラムセンシング（QS）に関与する「解離型」LuxR型受容体の機能を調節する化学的モデュレーターを開発することです。これにより、LuxR型QSのメカニズムの研究に新たな道を開き、病原性をブロックする戦略やバイオテクノロジーを支援する手段を提供することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、植物病原体Pantoea stewartiiに存在する解離型LuxR型受容体であるEsaRの合成モデュレーターを開発しました。これらの化合物の活性は、細胞ベースのEsaRレポーターや表現型アッセイを使用して評価されました。また、EsaRにおけるアゴニスティック活性に関連する特定の構造的特徴も同定されました。
3. 新規性や解決した問題:
この研究は、解離型LuxR型受容体に対する合成モデュレーターの開発という新たな領域に焦点を当てています。これまでに解離型受容体を調節するための化学的ツールはほとんど特定されていませんでしたが、本研究により、EsaRのリガンド応答メカニズムを調査するための化学的戦略が提供されました。また、これらの結果は、解離型LuxR型受容体の競争的アンタゴニストを開発するためには異なるアプローチが必要であることを示唆しています。
4. 未解決の問題:
この研究ではEsaRのアンタゴニストは発見されませんでした。そのため、解離型LuxR型受容体に対する効果的なアンタゴニストを開発する方法についてのさらなる研究が必要です。また、他の解離型LuxR型受容体に対する合成モデュレーターの開発も今後の課題として残されています。
title:
Chemical probes to control a dissociative LuxR-type quorum sensing receptor in Gram-negative bacteria
author:
Helen, Blackwell, Irene, Stoutland, Guadalupe, Aguirre-Figueroa
date:
2024-10-22
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-mmfn9-v2?rft_dat=source%3Ddrss
The path to the triplet state in LOV domains
1. 目的:
この研究の主な目的は、LOVドメインが青色光を吸収した際に効率的に三重項状態への間系間交差（ISC）を行うメカニズムを解明することです。特に、タンパク質の静電環境と溶媒の誘電率の影響を比較検討し、三重項状態の安定化に対するタンパク質の静電環境の役割を明らかにすることが目的です。
2. 使用データ・情報:
この研究では、量子力学/分子力学（QM/MM）ハイブリッドモデルを使用して、プロトタイプのLOVドメインであるAtLOV2のタンパク質の静電環境の効果を調査しました。さらに、異なる三重項状態のエネルギーと軌道の形状を分析し、どの三重項状態がISC過程に関与しているかを特定しました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、ISCの効率に対するタンパク質の静電環境の影響を定量的に評価した点にあります。以前は、重原子効果がISCの効率に寄与すると考えられていましたが、システイン残基が欠けているLOVドメイン誘導体でも効率的にISCが起こることが観察されていました。この研究により、タンパク質の静電環境が特に三重項(nN,π*)状態を安定化させることが重要であるというメカニズムが明らかになりました。
4. 未解決問題:
将来的には、タンパク質の静電環境を変更する突然変異を導入することによってフラビンの光物理を調節するためのガイドラインを提供することが挙げられます。また、多くのフラビン結合酵素クラスでISC（およびそれに続くフラビンの光化学反応）が頻繁に起こらない理由を説明するための研究も必要です。
title:
The path to the triplet state in LOV domains
author:
Samer, Gozem, Paulami, Ghosh, Stephen O., Ajagbe
date:
2024-10-22
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-cd8ht?rft_dat=source%3Ddrss
EEEV interferes with synaptic guidance and transmission via the SRCR/Ephrin RBD/Granulins/Sema and potassium channel-like systems
1. 与えられた論文の目的:
この研究は、EEEVウイルスのPタンパク質の病原性および感染プロセスを調査することを目的としています。具体的には、Pタンパク質が持つドメインをバイオインフォマティクスの手法を用いて探索し、その機能とウイルスの感染メカニズムを明らかにすることを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、バイオインフォマティクスの手法によるドメイン探索が用いられています。EEEVウイルスのPタンパク質のアミノ酸配列を分析し、コレステロール/低密度リポタンパク質、シナプス誘導や伝送を妨げるドメイン、カリウムイオンを結合するドメインなどが特定されました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、EEEVウイルスのPタンパク質が持つ複数の機能的ドメインを特定し、それらがどのようにして宿主のシナプスメンブレンと相互作用し、感染を促進するかを明らかにした点にあります。これにより、ウイルスの感染経路や病原性に対する理解が深まり、将来的な治療法や予防策の開発に寄与する可能性があります。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、特定された各ドメインの具体的な機能や、宿主細胞における動態をさらに詳細に解析する必要があります。また、これらのドメインがウイルスの他のタンパク質とどのように相互作用するか、また宿主の免疫応答にどのように影響を与えるかも重要な研究テーマです。これらの問題を解決することで、EEEVウイルスの感染メカニズムをより深く理解し、効果的な治療法を開発するための道が開かれるでしょう。
title:
EEEV interferes with synaptic guidance and transmission via the SRCR/Ephrin RBD/Granulins/Sema and potassium channel-like systems
author:
wenzhong, liu, hualan, li
date:
2024-10-22
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-xlxgg?rft_dat=source%3Ddrss
Chemical proteomics reveal human off-targets of fluoroquinolone induced mitochondrial toxicity
1. 目的:
この研究は、フルオロキノロン（FQs）という広範囲にわたる抗生物質の有害副作用に関連する分子標的を明らかにすることを目的としています。特に、シプロフロキサシンとレボフロキサシンという最も一般的に処方されるFQsに焦点を当て、ヒト細胞内でのミトコンドリア機能不全の原因を解明し、より安全なFQsの設計のための分子原理を特定することを目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、ヒト細胞の全プロテオーム分析を行い、特に電子伝達系（ETC）の複合体IとIVの顕著なミトコンドリア機能不全を明らかにしました。また、フォトアフィニティプロファイリングや熱プロテオームプロファイリングなどのグローバルな非標的ケモプロテオミクス手法を用いて、生細胞内でのFQsのヒトタンパク質オフターゲットを特定しました。
3. 新規性と解決できた問題:
この研究の新規性は、FQsがミトコンドリアのAIFM1およびIDH2と相互作用し、それがミトコンドリアの機能不全に寄与することを生化学的に検証した点にあります。特に、FQが誘導するETCの不全がAIFM1を介してIDH2の逆カルボキシル化経路を活性化する一方で、その同時抑制がミトコンドリア毒性を引き起こすことを発見しました。これにより、FQの毒性に対する独自の洞察が得られ、より安全なFQ世代の設計に役立つ分子原理が特定されました。
4. 未解決問題:
この研究では、FQsのミトコンドリア毒性の詳細なメカニズムを明らかにしましたが、この毒性を効果的に防止または軽減する具体的な介入方法や治療戦略はまだ明らかにされていません。また、他のFQsにおける同様の機構の存在や、他の細胞種や組織での影響についてもさらなる研究が必要です。
title:
Chemical proteomics reveal human off-targets of fluoroquinolone induced mitochondrial toxicity
author:
Yassmine, El Harraoui, Till, Reinhardt, Nina C., Bach, Alex, Rothemann, Adrian T., Jauch, Sigrid, Müller-Deubert, Martin F., Köllen, Timo, Risch, Lianne H.C., Jacobs, Rolf, Müller, Franziska R., Traube, Denitsa, Docheva, Stefan, Zahler, Jan, Riemer, Stephan A., Sieber
date:
2024-10-22
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-sgtgf-v2?rft_dat=source%3Ddrss
Development of a Second-Generation, In Vivo Chemical Probe for PIKfyve
1. 目的:
この研究の目的は、リン脂質キナーゼであるPIKfyveのための化学プローブ、SGC-PIKFYVE-1を最適化し、その結果、活性が向上し、体内での安定性が示された化合物を得ることです。また、PIKfyveの阻害が臨床的にどのような影響をもたらすかを評価するための理想的な候補を同定することも目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、細胞内での選択性を確認するために、細胞内、キノーム全体の選択性パネルを使用しました。主要な化合物である40ともう一つの有望なアナログである46の選択性が優れていることが確認されました。また、これら二つの化合物の薬物動態（PK）プロファイルを評価し、両方とも全身的に耐容され、経口での生物学的利用可能性があることが示されました。
3. 新規性と解決できた問題:
この研究の新規性は、PIKfyveのための化学プローブSGC-PIKFYVE-1を最適化し、その結果として、細胞内でのナノモル級の活性と印象的な選択性を持つ化合物を開発した点にあります。また、これらの化合物が全身的にも耐容されるという点で、体内での安定性が向上したことも重要な進歩です。これにより、PIKfyveの阻害が持つ臨床的な可能性をさらに評価するための道が開かれました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、PIKfyve阻害が具体的にどのような疾患に対して有効であるかをさらに詳細に調査することが挙げられます。特に、リウマチ性関節炎、クローン病、COVID-19、ALSなどの疾患におけるPIKfyve阻害の効果を評価するための臨床試験の設計と実施が必要です。また、異なるPIKfyve阻害剤の開発も重要であり、それぞれの化合物の特性を比較し、最も効果的な治療法を見つけるための研究が求められます。
title:
Development of a Second-Generation, In Vivo Chemical Probe for PIKfyve
author:
Sophia M., Min, Frances M., Bashore, Jeffery L., Smith, Tammy M., Havener, Stefanie , Howell, Haoxi , Li, Rafael M. , Couñago, Konstantin I. , Popov, Alison D. , Axtman
date:
2024-10-21
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-39b71?rft_dat=source%3Ddrss
Statistical Interaction Analyses on AgamOBP1 - DEET/Icaridin Complex
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この研究の主な目的は、アノフェレス・ガンビア種の蚊に見られる臭気結合タンパク質（AgamOBP1）と、代表的な忌避剤であるDEETおよびIcaridinとの複合体における相互作用を解析することです。具体的には、フラグメント分子軌道（FMO）計算を用いて、これらのリガンドがタンパク質の結合部位のアミノ酸残基とどのように相互作用するかを評価し、そのエネルギーを統計的に分析することで、2つのリガンド間の相互作用の違いを明らかにすることを目指しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、フラグメント分子軌道（FMO）計算を行い、AgamOBP1とDEETおよびIcaridinの複合体モデルのドロップレットモデルを作成しました。そして、それぞれのリガンドが結合部位のアミノ酸残基とどのように相互作用するかの相互作用エネルギーを計算し、それを統計的に評価しました。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、DEETとIcaridinという2つの異なる忌避剤がAgamOBP1とどのように相互作用するかを分子レベルで詳細に比較分析した点にあります。これにより、これらのリガンドが結合部位のアミノ酸残基とどのように異なる相互作用をするかを明らかにし、忌避剤の効果の分子基盤を理解する手助けとなりました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
今後の課題としては、他の忌避剤との比較や、さらに異なる種類の蚊に対する臭気結合タンパク質との相互作用の分析が挙げられます。また、得られたデータを基にして、より効果的な忌避剤の設計や改良につなげるための詳細な機構の解明も重要です。
title:
Statistical Interaction Analyses on AgamOBP1 - DEET/Icaridin Complex
author:
Yuji, Mochizuki, Kazuki, Akisawa, Yurina, Sakuma, Akiko, Tsukamoto, Hideo, Doi, Yoshinori, Hirano, Eiji, Yamamoto, Kenji, Yasuoka, Koji, Okuwaki
date:
2024-10-21
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-njm9t?rft_dat=source%3Ddrss
Design and Optimization of Novel EGFR Inhibitors for NSCLC: A Computational Approach to Overcome Resistance Mechanisms
1. 目的:
この研究は、非小細胞肺がん（NSCLC）治療のためのより効果的で安全なエピデルマル成長因子受容体（EGFR）阻害剤を特定し、最適化することを目的としています。EGFRは治療において重要なターゲットであり、この研究は新しい阻害剤が現在の治療よりも高い結合親和性と安全性プロファイルを持つことを示しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、先進的な計算ワークフローを使用してEGFR阻害剤を特定し、最適化しました。具体的には、活性部位の予測（CB-Dock2）、リガンド生成（Lead3）、バーチャルスクリーニング（AutoDock Vina）、ADMET分析（ADMETlab 2.0）、およびQSARモデリングを統合しています。QSARモデルは予測の信頼性を保証するために検証されました。
3. 新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、高度な計算技術を使用してEGFR阻害剤を特定し、評価した点にあります。特に、g18_mol18という化合物が従来の化合物よりも高い結合親和性を示し、重要な残基との多数の水素結合および疎水性接触を形成することが明らかにされました。これにより、NSCLC治療における耐性問題に対処する可能性が示されました。
4. 未解決の問題:
g18_mol18は腸からの吸収が悪い（HIA: 0.005）という問題と、潜在的な肝毒性が示されているため、これらの薬理学的課題の解決が今後の課題として残されています。さらなる実験的検証と臨床応用のための最適化が必要です。これらの課題を克服することで、より効果的で安全な治療オプションとしての可能性が高まります。
title:
Design and Optimization of Novel EGFR Inhibitors for NSCLC: A Computational Approach to Overcome Resistance Mechanisms
author:
Usama, Fattouh, Ahmed G, Soliman, Mahmoud, Hekal, Lulu, Alsheikh Hussein
date:
2024-10-21
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-hr04s?rft_dat=source%3Ddrss
: Reducing the Toxicity of Heavy Metals
1. 目的:
この論文では、地球上の水の約70%が水で覆われており、そのうちのわずか3%が淡水で、さらに0.5%のみが飲用可能であると述べています。人間の体の約60%を占める水の過剰な利用と増加が、淡水不足というグローバルな脅威を引き起こしていること、また、水汚染が産業レベルから家庭レベルに至るまで多岐にわたる源から発生していることを指摘しています。重金属を含む汚染水が灌漑に未処理で使用されることの問題点と、その汚染水が人間、植物、動物の健康に深刻な影響を及ぼすことを解決するための研究を目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、汚染された水の中の重金属（アルセン、カドミウム、ニッケル、水銀、クロム、亜鉛、鉛）の存在と、それがどのようにして植物や野菜に入り込み、生物学的な役割を持たずに様々な有害影響を引き起こすかについての情報を用いています。また、重金属の生物蓄積が植物の成長を阻害するというデータも取り入れています。さらに、重金属を水から吸着するために、異なる植物の皮や使用済み乾電池から作られた活性炭を利用し、その効果を比較分析しています。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、果物の皮や未熟なオレンジ、そして活性炭を利用して重金属を吸着し、水から除去する方法を開発した点にあります。これにより、汚染された水を安全に使えるようにするという問題を部分的に解決しています。また、有機機能基（-COOH, -OH, -NH2）を利用して重金属を吸着するという点も新しいアプローチです。
4. 未解決問題:
今後取り組むべき未解決の問題としては、この技術を大規模に適用し、より広範囲の地域で汚染水を安全に処理する方法を開発することが挙げられます。また、他の重金属や異なる種類の汚染物質に対する吸着効果の検証も必要です。さらに、吸着後の廃棄物の処理方法についても検討する必要があります。
title:
: Reducing the Toxicity of Heavy Metals
author:
Hamid, Mahmood
date:
2024-10-21
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-04wxj-v2?rft_dat=source%3Ddrss
Hypoxia-Responsive Polymersomes for Stemness Reduction in Patient-Derived Solid Tumor Spheroids
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、急速に成長し、低酸素状態にある固形がん、特に三重陰性乳がん（TNBC）における腫瘍細胞の薬剤耐性と高い転移性を克服するための新しい治療法を開発することです。具体的には、低酸素環境に反応するポリマーソームを使用し、その中に抗がん剤（ドキソルビシン）と幹細胞性を調節する物質（全トランスレチノイン酸）を封入し、これらの薬剤が低酸素環境下で効果的にがん細胞に作用することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、三重陰性乳がん（TNBC）の患者由来のスフェロイドを用いて、ドキソルビシン単独、ドキソルビシンを封入したポリマーソーム単独、およびドキソルビシンと全トランスレチノイン酸を封入したポリマーソームの組み合わせの効果を比較しました。また、全トランスレチノイン酸が腫瘍細胞の薬剤排出ポンプを抑制し、ドキソルビシンの細胞内濃度を高めるメカニズムを明らかにしました。さらに、低酸素条件下での幹細胞性の表現がどのように変化するかも検討しました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、低酸素環境に特異的に反応するポリマーソームを用いることで、固形がんの低酸素ニッチにおける薬剤耐性と高い転移性を持つ幹細胞様表現型に対処する点にあります。また、全トランスレチノイン酸を用いて薬剤排出ポンプを抑制し、抗がん剤の効果を高める戦略は、薬剤耐性を減少させる新たなアプローチを提供します。これにより、ドキソルビシンと全トランスレチノイン酸の組み合わせがTNBC細胞の幹細胞性を有意に減少させることが確認され、TNBCの治療における有望な進歩となります。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、この治療戦略が他の種類の固形がんに対しても同様に効果的であるかどうかの検証、さらには臨床試験における安全性と有効性の評価が必要です。また、ポリマーソームの体内での安定性や分布、排泄の動態に関する詳細な研究も求められます。これらのデータを基に、さらに最適化された治療法の開発が期待されます。
title:
Hypoxia-Responsive Polymersomes for Stemness Reduction in Patient-Derived Solid Tumor Spheroids
author:
Connor, Edvall, Narendra, Kale, Sakurako, Tani, Shubhashri, Ambhore, Rayat, Hossain, Chukwuebuka, Ozoude, Karl, Van Horsen, jiyan, Mohammad, Daniel, Tuvin, Santo, Kalathingal, Jagadish, Loganathan, Yongki, Choi, Venkatachalem, Sathish, James, Brown, Sanku, Mallik
date:
2024-10-18
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-f9zm0?rft_dat=source%3Ddrss
Protein-protein interaction and conformational change in the alpha-helical membrane transporter BtuCD-F in the native cellular envelope
1. 目的:
与えられた論文では、アルファヘリカル膜タンパク質の構造やコンフォメーションの多様性を、そのネイティブな細胞環境で観察することを目的としています。特に、ビタミンB12のインポーターであるBtuCD-Fを対象に、そのネイティブな細胞膜での挙動や相互作用を詳細に調べることを目指しています。
2. 使用データ・情報:
この研究では、パルス二重極子電子スピン共鳴分光法（pulsed dipolar electron spin resonance spectroscopy）とGd3+-ニトロキシドスピンペアを用いています。この方法により、非特異的なラベリングが多い状態でも、BtuCD-F複合体の高分解能な観察が可能となっています。また、ビタミンB12がBtuCD-BtuF間で引き起こす特有のコンフォメーション変化も観察しています。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、Gd3+の長いフェーズメモリ時間を利用することで、ネイティブな細胞膜内でのタンパク質複合体を低濃度でも観察できる点にあります。従来の方法では、デタージェント溶解やリポソームへの再構成によって生じるナノコンファインメントやネイティブ環境の影響が無視されがちでしたが、この方法ではそのような影響を受けずにネイティブ状態での構造やコンフォメーションの変化を明らかにすることができました。
4. 未解決問題:
将来的には、他のアルファヘリカル膜タンパク質に対してもこの技術を適用し、さらに多くのタンパク質やタンパク質複合体のネイティブ環境での挙動を理解することが挑戦となります。また、タンパク質-リガンドやタンパク質-薬剤間の相互作用を解明するための一般的な戦略としてこのアプローチを発展させることも重要です。
title:
Protein-protein interaction and conformational change in the alpha-helical membrane transporter BtuCD-F in the native cellular envelope
author:
Benesh, Joseph
date:
2024-10-18
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-th83z-v2?rft_dat=source%3Ddrss
Enabling Open Machine Learning of DNA Encoded Library Selections to Accelerate the Discovery of Small Molecule Protein Binders
1. 目的:
この研究の主な目的は、機械学習（ML）を用いて薬物発見を加速するためのオープンでエンドツーエンドのDNAエンコードライブラリー（DEL）とMLフレームワークを開発することです。これにより、大規模な化学データセットの解析とDEL-ML技術の民主化が促進されます。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、公開データセットを使用し、対象となる結合体を一般的な化学フィンガープリントで表現しました。具体的には、HitGenのOpenDELライブラリー（30億の分子）を使用して人間のタンパク質WDR91をスクリーニングし、その結果をもとにMLモデルを訓練しました。その後、訓練されたMLモデルを使用して、EnamineのREAL Spaceライブラリー（370億の分子）の仮想スクリーニングを行いました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、大規模な化学データセットを扱うためのオープンソースのDEL-MLフレームワークを開発したことにあります。また、プロプライエタリなデータの保護を確保しながら、MLモデルを構築し、検証する方法を示しました。これにより、DELライブラリーがプロプライエタリであることがMLツールの進歩を制限する問題を解決しました。
4. 未解決の問題:
将来的には、さらに多くの公開DELデータセットの開発が必要です。また、異なるタイプの化学フィンガープリントやMLアルゴリズムを組み合わせることで、モデルの精度を向上させるための研究も重要です。さらに、このフレームワークを用いた実際の薬物開発プロセスへの適用とその効果の検証も必要です。
title:
Enabling Open Machine Learning of DNA Encoded Library Selections to Accelerate the Discovery of Small Molecule Protein Binders
author:
Rafael, Couñago, James, Wellnitz, Shabbir, Ahmad, Nabin , Begale, Jermiah , Joseph, Hong, Zeng, Albina, Bolotokova, Aiping, Dong, Shaghayegh, Reza, Pegah, Ghiabi, Gibson, Elisa, Xuemin, Cheng, Guiping, Tu, Xianyang, Li, Jian, Liu, Dengfeng, Dou, Rachel, J. Harding, Aled, M. Edwards, Benjamin, Haibe-Kains, Levon, Halabelian, Alexander, Tropsha, Jin, Li
date:
2024-10-18
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-xd385?rft_dat=source%3Ddrss
Gel-Based Sample Fractionation with SP3-Purification for Top-Down Proteomics
1. 与えられた論文の目的:
与えられた論文の主な目的は、トップダウンプロテオミクスにおいて、より深い分析を実現するための効果的なプロテオームサンプルの事前分画法を開発することです。具体的には、PEPPI-MSとSP3という二つの技術を組み合わせた新しいサンプル準備ワークフローPEPPI-SP3を開発し、高効率なタンパク質の抽出と精製を実現し、質量分析前の汚染物質の除去を効果的に行うことを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、人間の細胞溶解液を用いたパフォーマンス検証が行われています。このデータを使用して、PEPPI-SP3が従来のPEPPIワークフロー（有機溶媒沈殿または超濾過を使用）と比較して、低分子量タンパク質の回収率が向上し、変動係数が低下することを示しています。
3. 論文の新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、PEPPI-MSとSP3という既存の技術を組み合わせることで、タンパク質をポリアクリルアミドゲルから高効率に抽出し、その後の汚染物質の除去を効果的に行う新しいサンプル準備プロセスを開発した点にあります。これにより、質量分析においてより高い分解能と精度を実現することが可能となり、低分子量タンパク質の回収も向上しました。
4. 未解決問題:
今後の課題としては、さらに多様なタンパク質サンプルに対してPEPPI-SP3ワークフローの適用性と効果を検証すること、また、PEPPI-SP3プロセスのさらなる最適化を行い、より広範囲なプロテオーム分析に対応できるようにすることが挙げられます。これにより、トップダウンプロテオミクスのさらなる発展が期待されます。
title:
Gel-Based Sample Fractionation with SP3-Purification for Top-Down Proteomics
author:
Nobuaki, Takemori, Ayako, Takemori, Luca, Fornelli, Jake, Kline, Naoyuki, Sugiyama
date:
2024-10-18
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-3bd81?rft_dat=source%3Ddrss
Semisynthesis of aged histone H4 reveals robustness and vulnerability of chromatin towards molecular "wear-and-tear"
1. 与えられた論文の目的:
この研究は、ヒストンH4のアスパラギン酸（Asp）の位置24をそのイソアスパラギン酸（isoAsp）異性体であるH4isoD24に置き換えることによって、クロマチンの整合性と維持におけるキーパラメーター（コンパクション、ヌクレオソームのリモデリング、およびH4リシン20のメチル化）にどのような影響があるかを調査することを目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、セミシンセシス手法を用いて、ヒストンH4のアスパラギン酸24位をイソアスパラギン酸に置換した変異体H4isoD24を生成しました。この変異体をクロマチンテンプレートに組み込み、クロマチンのコンパクション、ヌクレオソームのリモデリング、およびH4リシン20のメチル化に関するキーパラメーターを評価しました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究は、ヒストンの特定のポストトランスレーショナル修飾がクロマチンの機能的景観にどのように影響を与えるかを明らかにしました。特に、H4isoD24は、マグネシウムによるクロマチン自己結合やヌクレオソームの再配置には大きな影響を与えませんでしたが、Set8およびSuv4-20h1によるH4リシン20のメチル化を顕著に阻害しました。これにより、マクロスケールのプロセスは頑健性を示す一方で、局所的なメカニズムはこの修飾の存在に対して脆弱であることが示されました。
4. 未解決の問題:
今後の研究では、他のヒストン修飾や異なるヌクレオソームコンポーネントがクロマチンの機能に与える影響をさらに詳細に調査する必要があります。また、H4isoD24が他の生物学的プロセスや細胞機能にどのように影響を及ぼすかを解明するための研究も必要です。
title:
Semisynthesis of aged histone H4 reveals robustness and vulnerability of chromatin towards molecular "wear-and-tear"
author:
Luis, Guerra, Tianze, Zhang, Yana, Berlina, Jon, Wilson, Beat, Fierz, Manuel, Müller
date:
2024-10-17
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-gh7fq?rft_dat=source%3Ddrss
Translocation of cell-penetrating peptides involving calcium-dependent interactions between anionic glycosaminoglycans and phosphocholine bilayer
1. 目的:
この研究の目的は、細胞内に侵入するペプチド、特にホメオプロテイン（HP）に由来するグリコサミノグリカン（GAG）結合ペプチドの特異的な標的化問題を探求することです。これらのペプチドが異なる細胞タイプにどのように内部化されるか、またその分子機構を解明することが主な目的です。
2. 使用したデータや情報:
研究では、Otx2およびEn2ホメオプロテインから同定されたGAG結合ペプチドを用い、これらのペプチドが異なるヘパラン硫酸（HS）およびコンドロイチン硫酸（CS）GAGを発現する様々な細胞株にどのように入るかを定量化しました。また、カロリメトリー（DSC, ITC）および蛍光分光法を用いて、ヘパリン（HI）、(4S, 6S)CS（CS-E）、およびツイッターイオン性のホスホコリン（PC）モデル膜とのペプチドの二元および三元の相互作用も分析しました。
3. 新規性や解決した問題:
この研究の新規性は、CS-Eがカルシウム依存的な橋としてPC膜と作用し、これを利用してCS-E認識モチーフ-H3ペプチドが膜脂質二重層に結合し、細胞質に直接アクセスするメカニズムを示した点です。これにより、特定のGAGが細胞表面でCPPの横断過程にどのように関与しているか、その分子機構が明らかになりました。また、HPのパラクリン活性と細胞特異性におけるGAGの役割に光を当てました。
4. 未解決の問題:
将来的には、この研究で明らかになったメカニズムを基に、より多くの特異的細胞タイプに対して効率的に標的化できるペプチドの開発が求められます。また、異なるタイプのGAGとの相互作用に関するさらなる研究が必要であり、これによって細胞特異的な薬剤送達システムの設計に貢献できる可能性があります。
title:
Translocation of cell-penetrating peptides involving calcium-dependent interactions between anionic glycosaminoglycans and phosphocholine bilayer
author:
Sandrine, SAGAN, Bingwei, HE, Sébastien, CARDON, Rodrigue, Marquant, Françoise, ILLIEN, Delphine, RAVAULT, Fabienne, BURLINA, Emmanuelle, SACHON, Astrid, WALRANT, Sonia, KHEMAISSA
date:
2024-10-17
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-6gh53?rft_dat=source%3Ddrss
Targeting RNA with Small Molecules using State-of-the-Art Methods Provides Highly Predictive Affinities of Riboswitch Inhibitors
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
与えられた論文の目的は、RNAを標的とする小分子に対する新しい薬剤の設計において有望なアプローチを提供することです。具体的には、RNA結合小分子の絶対結合自由エネルギー計算のための最先端のアプローチを開発し、RNA標的薬剤発見における自由エネルギーシミュレーションの日常的な適用を実現することを目指しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、高度なAMOEBA分極力場を使用しています。これにより、正確な多極子静電気力と多体効果が考慮されます。また、新たに開発されたLambda-Adaptive Biasing Force（Lambda-ABF）スキームと洗練された制約を組み合わせることで、効率的なサンプリングが可能になります。さらに、RNAの挑戦的な立体構造変化に関連する自由エネルギー障壁を捉えるために、機械学習を適用して効果的な集団変数を特定し、メタダイナミクスの進化に基づくさらなる強化サンプリングシミュレーションに使用しています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、AMOEBA分極力場とLambda-ABFスキームを組み合わせたことにより、RNA結合小分子の結合自由エネルギーを正確に計算する方法を開発したことにあります。これにより、RNA標的の薬剤開発における失敗率を大幅に削減することができます。また、機械学習を用いてRNAの立体構造変化を効果的にシミュレートする新しい手法を提案しています。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
将来的には、この手法をさらに多様なRNA標的に適用し、その有効性と汎用性を検証する必要があります。また、より複雑なRNA構造や異なるタイプの小分子との相互作用に対しても、この手法の適用範囲を広げることが挑戦となります。さらに、計算コストやシミュレーション時間を削減しつつ、精度を保持する方法の開発も重要な課題です。
title:
Targeting RNA with Small Molecules using State-of-the-Art Methods Provides Highly Predictive Affinities of Riboswitch Inhibitors
author:
Krystel, El Hage, Louis , Lagardère, Narjes, Ansari, Chengwen , Liu, Florent, Hedin, Jérôme , Hénin, Jay W. , Ponder, Pengyu, Ren, Jean-Philip, Piquemal
date:
2024-10-17
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-s2lqq?rft_dat=source%3Ddrss
Microbe Engineering of Drimane-type Building Blocks for Chiral Pool Synthesis of Meroterpenoids
1. 目的:
本研究の主な目的は、ドリマン型メロセスキテルペノイド（DMT）の効率的な合成を可能にするために、微生物プラットフォームを開発し、最適化することです。DMTは多様な構造を持ち、広範な生物活性を示す天然物であり、その合成には通常、原子効率の低い植物由来のキラルプールビルディングブロックが使用されています。この研究では、より直接的な合成経路を提供するドリメノールやアルビカノールなどの代替ドリマン型ビルディングブロックの生産に焦点を当て、その効率的な生産方法を確立することを目指しています。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、PhoN-IPKシステムの合理的な工学的改良とNudixヒドロラーゼの導入を行い、改良されたPhoNの構造解析と分子動力学シミュレーションを通じて、その触媒効率の向上についての洞察を得ました。また、シェイクフラスコ内でのドリメノールの生産量は398.4 mg/L、アルビカノールの生産量は1804.9 mg/Lに達し、バイオリアクターでは3.5 g/Lを実現しました。これらのデータは、微生物プラットフォームの効率と効果を示すものです。
3. 新規性と解決した問題:
本研究の新規性は、ドリマン型ビルディングブロックの生産に微生物プラットフォームを用いる点にあります。従来の合成法では原子効率が低く、ステップが多いため非効率的でしたが、この微生物プラットフォームを使用することで、合成ステップを削減し、全体の効率を改善することができました。また、高い生産量を実現することで、DMTの合成がより持続可能でコスト効率の良いものになります。
4. 未解決の問題:
将来的には、この微生物プラットフォームのさらなる最適化が求められます。特に、他の種類のDMTやその他の天然物の生産への応用拡大、生産効率のさらなる向上、実用規模での生産プロセスの確立などが挙げられます。また、生産されたビルディングブロックを用いた新たなDMTの合成経路の開発や、その生物活性の詳細な解析も重要な課題です。
title:
Microbe Engineering of Drimane-type Building Blocks for Chiral Pool Synthesis of Meroterpenoids
author:
Liao-Bin, Dong, Wenyu, Du, Zhongyu, Cheng, Xingming, Pan, Chenhao, Liu, Mingyu, Yue, Tianhao, Li, Zhixi, Xiao, Lu-Lu , Li, Xuelan, Zeng, Xiaoxu, Lin, Fuzhuo, Li
date:
2024-10-17
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-89917?rft_dat=source%3Ddrss
Structure-signal relationships of the δ-opioid-receptor (DOR)-selective agonist KNT-127 - Part I: Impact of the morphinan skeleton on the G-protein-biased DOR agonism
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、δ-オピオイド受容体（DOR）アゴニストであるKNT-127の構造とシグナル伝達の関係を探求することです。具体的には、KNT-127のキノリン部分の構造変更がDORの選択性やGタンパク質活性化、β-アレスチン募集にどのように影響を与えるかを調査し、Gタンパク質に偏ったアゴニズムの構造的洞察を提供し、より安全なDOR標的治療薬の設計に貢献することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、KNT-127のキノリンモイエティの構造変更による影響を調査しました。具体的には、キノリン部分の芳香族環を除去することで、DORの選択性とGタンパク質活性化に対する効力が低下し、β-アレスチンの募集の効力と効能も低下することが観察されました。これらの結果は、モルフィナン骨格がβ-アレスチン募集の低減に重要であり、キノリン部分がGタンパク質活性化とβ-アレスチン募集を異なる方式で調節することを示唆しています。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、KNT-127のキノリンモイエティがDORアゴニストのGタンパク質に偏ったシグナリングにどのように寄与するかを明らかにした点にあります。従来のDORアゴニストと比較して、KNT-127はβ-アレスチンの募集を低減することが示唆されていましたが、その構造的基盤は不明でした。本研究により、モルフィナン骨格がβ-アレスチン募集の低減に寄与し、キノリン部分がシグナル伝達の調節に関与することが示され、これにより副作用の少ない新しいDORアゴニストの設計に向けた重要な情報が提供されました。
4. 未解決問題:
今後の研究では、KNT-127の他の構造部分がDORアゴニストのシグナル伝達にどのように影響を与えるかをさらに詳細に調査する必要があります。また、異なる構造を持つ他のDORアゴニストとの比較研究も有益であると考えられます。これにより、より広範な構造-活性関係が明らかになり、さらに効果的で安全なDOR標的治療薬の開発に寄与することが期待されます。
title:
Structure-signal relationships of the δ-opioid-receptor (DOR)-selective agonist KNT-127 - Part I: Impact of the morphinan skeleton on the G-protein-biased DOR agonism
author:
Tsuyoshi, Saitoh, Keita, Kajino, Tomoya, Sugai, Ryoji, Kise, Riko, Suzuki, Akihisa, Tokuda, Yuki, Sekiya, Tomoya, Kakumoto, Risako, Katamoto, Noriki, Kutsumura, Yasuyuki, Nagumo, Asuka, Inoue
date:
2024-10-17
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-st481?rft_dat=source%3Ddrss
Equilibrium and Non-equilibrium Ensemble Methods for Accurate, Precise and Reproducible Absolute Binding Free Energy Calculations
1. 与えられた論文の目的:
この研究は、アルケミカル手法を用いた絶対結合自由エネルギー（ABFE）の計算を、219のリガンド-タンパク質複合体の大規模なデータセットに適用し、高精度で統計的にロバストな結果を得ることを目的としています。これにより、薬物発見におけるABFEの計算の日常的な応用を可能にすることが目指されています。
2. 使用されたデータや情報:
研究では、219のリガンド-タンパク質複合体を含む大規模なデータセットが使用されました。これにより、アンサンブルアルケミカルABFEメソッドを適用し、精度と再現性の高い結果を得ることができました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、アンサンブルメソッドを用いてABFEの予測における精度と再現性を向上させた点にあります。また、大規模なデータセットに対して高精度な結果を得ることができ、計算コストも効率的であることが示されました。これまでのABFEの計算は困難であり、そのルーチン化は薬物発見において達成されていませんでしたが、この研究により、それが可能になりました。
4. 未解決の問題:
計算された自由エネルギー分布が非正規であることが示され、その結果の解釈に影響を与える可能性があります。この点についてのさらなる研究が必要です。また、ABFE計算の最適なプロトコルを推奨することで、さらなる効率化と精度向上が求められます。将来的には、より多くの複合体に対するABFE計算を、さらに迅速に行うための方法の開発が必要とされています。
title:
Equilibrium and Non-equilibrium Ensemble Methods for Accurate, Precise and Reproducible Absolute Binding Free Energy Calculations
author:
Agastya Prakash, Bhati, Shunzhou, Wan, Peter V., Coveney
date:
2024-10-17
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-sslzp-v3?rft_dat=source%3Ddrss
A conformation-specific approach to native top-down mass spectrometry
1. 与えられた論文の目的:
与えられた論文では、ネイティブトップダウン質量分析法を用いて、プロテオフォームの特性を評価するとともに、タンパク質の立体構造に関する洞察を提供することを目的としています。具体的には、全体的な立体構造の風景を一括で得るのではなく、立体構造に直接的な測定を行う新しいイオンモビリティを活用した方法を報告しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、モデルタンパク質としてカルモジュリンを用い、そのバックボーンの解離における立体構造にリンクした差異を特定しました。これにより、プロテオフォームの変異を同時に報告し、構造的な洞察を提供することができました。また、タンパク質-リガンド複合体に対してもこの方法を適用し、成分の同定やリガンド誘導型構造変化を探ることが示されています。
3. 新規性や解決した問題:
従来の方法では、タンパク質の全体的な立体構造の風景のみを得ることができたり、立体構造の直接的な測定が行えなかった制限を克服しました。新しいイオンモビリティを活用した方法により、特定の立体構造に関連する情報を得ることが可能になり、より詳細な構造的洞察を提供することができるようになりました。
4. 未解決の問題:
この研究では、特定のタンパク質やタンパク質-リガンド複合体に対する方法の適用が示されましたが、他の多くのタンパク質や複合体に対しても同様のアプローチが有効であるかどうか、さらに広範な検証が必要です。また、より高速かつ高感度な測定方法の開発も今後の課題として残されています。
title:
A conformation-specific approach to native top-down mass spectrometry
author:
Hannah, Britt, Aisha, Ben-Younis, Nathanael, Page, Konstantinos, Thalassinos
date:
2024-10-17
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2023-54dg1-v2?rft_dat=source%3Ddrss
LiProS: FAIR simulation workflow to Predict Accurate
Lipophilicity Profiles for Small Molecules
1. 与えられた論文の目的:
与えられた論文の主な目的は、小分子のpH依存性リポフィリシティプロファイルを効率的に推定するための手法を提供することです。これは、LiProSというGoogle Colabを介してアクセス可能なFAIRワークフローを導入することにより達成されます。このワークフローは、研究者が興味のある分子のSMILESコードに基づいて適切なpH依存性リポフィリシティプロファイルを決定するのを支援します。
2. 与えられた論文で使用されたデータや情報:
この研究では、分子のSMILESコードを使用しています。SMILESコードは、化学構造を簡潔に表現するための文字列記法で、分子の構造に基づいてリポフィリシティプロファイルを算出するための重要な情報を提供します。また、機械学習プロトコルを用いてイオン分配係数を考慮し、pH依存性リポフィリシティの推定に重要な役割を果たしています。
3. 与えられた論文の新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、FAIR原則（検索可能、アクセス可能、相互運用可能、再利用可能）に基づいたワークフローを導入したことにあります。これにより、データ管理と共有が向上しました。また、LiProSは小さな構造変化に基づいて最適なリポフィリシティ形式を識別する能力を示し、構造ベースの薬物設計において有用です。
4. 将来取り組むべき未解決問題:
将来的には、さらに多くの化合物に対してLiProSワークフローの適用範囲を拡大すること、そして、より複雑な分子構造や異なる環境条件下でのリポフィリシティプロファイルの精度を高めることが挑戦となります。また、ワークフローのユーザビリティとアクセス性をさらに向上させることも重要です。
title:
LiProS: FAIR simulation workflow to Predict Accurate
Lipophilicity Profiles for Small Molecules
author:
William J., Zamora Ramírez, Esteban, Bertsch-Aguilar, Antonio, Piedra, Daniel , Acuña, Sebastian, Suñer, Sylvana , Pinheiro
date:
2024-10-17
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-znppb-v2?rft_dat=source%3Ddrss
Expanding Polycyclic Tetramate Macrolactam (PoTeM) Core Structure Diversity by Chemo-Enzymatic Synthesis and Bioengineering
1. 目的:
本研究の主な目的は、ポリサイクリックテトラメートマクロラクタム（PoTeM）のカーボン骨格を直接編集する新しい方法を開発することです。これにより、PoTeMの構造的多様性を拡張し、バイオテクノロジーにおけるPoTeMの利用可能性を高めることを目指しています。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、自然界で見られるL-オルニチン由来の構成要素をL-リジンに置換することで、マクロサイクルのサイズを拡大するアプローチを取り入れました。また、合成アクセスを簡略化し、lysobacterene Aとその拡張アナログの合成に成功し、in vitroでの両前駆体のサイクリゼーションを達成しました。さらに、IkaBCの触媒活性を確認し、遺伝子組換えバクテリアによるhomo-ikarugamycinの生産を実現しました。
3. 新規性と解決した問題:
本研究の新規性は、PoTeMのカーボン骨格を直接編集する手法を開発した点にあります。これまでPoTeMのカーボン骨格を直接編集するアプローチは存在しなかったため、この研究により、構造的多様性の拡張と新たな生物活性の探求が可能となりました。また、IkaAのアデニル化ドメイン活性部位を改変し、L-リジンを直接受け入れるように設計することで、新規マクロラクタムの生産が可能となりました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、この新しい枠組みを利用して、さらに多様なPoTeM構造を合成し、それらの生物活性を評価することが挙げられます。また、この技術を他の天然物に応用する可能性も探求する必要があります。さらに、生産効率の向上や、特定の生物活性を持つ新しいPoTeMの発見も重要な研究テーマとなります。
title:
Expanding Polycyclic Tetramate Macrolactam (PoTeM) Core Structure Diversity by Chemo-Enzymatic Synthesis and Bioengineering
author:
Tobias, Gulder, Sebastian, Schuler, Manuel, Einsiedler, Julia, Evers, Mert, Malay, Valdet, Uka, Sabine, Schneider
date:
2024-10-17
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-lk0pg?rft_dat=source%3Ddrss
Method and theory of genome profiling (GP) developed for identification and classification of organisms
1. 目的:
この論文は、生物の種の同定と分類の方法としてゲノムプロファイリング（GP）の手法と理論について詳細に説明し、GPの技術の多様性と成果を理解する基盤を提供することを目的としています。特に、種の近さを計算し、ゲノムデータベースを構築する際に重要なパラメータであるspiddosの重要性を強調しています。
2. 使用データ・情報:
この研究では、ランダムPCR、マイクロ温度勾配ゲル電気泳動（μTGGE）、およびゲノムプロファイルから特徴点を抽出・処理して種の同定点（spiddos）を生成するという3つの主要なステップを用いています。また、DNAの配列特異的な融解現象とDNA融解理論に基づいて得られるSIOWS（シーケンシングせずに得られる配列情報）という情報を含んでいます。
3. 新規性・解決した問題:
GP技術の新規性は、ゲノムDNAのシーケンシングを行わずに十分な情報を得ることができる点にあります。これにより、種の同定や分類を迅速かつ普遍的に行うことが可能になります。また、spiddosを用いて種の近さを計算し、ゲノムデータベースを構築する方法論が提供されています。
4. 未解決問題:
今後取り組むべき未解決問題としては、GP技術をさらに発展させるための詳細な手法の最適化、さらに多くの生物種に適用可能なGPの拡張、そしてGPに関連する現象の理論的な理解を深めることが挙げられます。これらの問題に取り組むことで、GP技術の応用範囲を広げ、より正確で効率的な種の同定と分類が可能になるでしょう。
title:
Method and theory of genome profiling (GP) developed for identification and classification of organisms
author:
Koichi, Nishigaki
date:
2024-10-17
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-n9q36?rft_dat=source%3Ddrss
The origin of pressure resistance in deep-sea
lactate dehydrogenase
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この研究の主な目的は、深海生物が高圧環境下でどのように生存しているかのメカニズムを理解することです。具体的には、深海魚のプロテインがどのようにして圧力に耐えるかを分子動力学シミュレーションを用いて解析し、アミノ酸置換がプロテインの圧力耐性にどのように寄与しているかを明らかにすることを目指しています。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、深海のアビサルグレナディア（C. armatus）と浅瀬のアトランティックコッド（G. morhua）の乳酸脱水素酵素（lactate dehydrogenase）を比較分析するために、分子動力学シミュレーションのデータを用いています。これにより、構造的、熱力学的、体積的な寄与を評価し、アミノ酸置換がどのように体積の減少とプロテインの熱力学的安定性の低下を引き起こすかを報告しています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、深海と浅瀬の魚類から得られたプロテインの直接的な比較を通じて、高圧環境下でのプロテインの構造変化と熱力学的特性の変化を明らかにした点にあります。また、アミノ酸置換がプロテインの体積減少に寄与し、それがどのように圧力耐性に関連しているかを示したことで、高圧下でのプロテインの挙動を理解する上での重要な洞察を提供しました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
この研究では、アミノ酸置換がプロテインの圧力耐性にどのように作用するかの物理化学的メカニズムは完全には解明されていません。将来的には、これらのアミノ酸置換がプロテインの構造や機能にどのように影響を与えるかをさらに詳細に解析する必要があります。また、他の深海生物のプロテインにおいても同様の研究を行い、一般的な原理を見つけ出すことも重要です。
title:
The origin of pressure resistance in deep-sea
lactate dehydrogenase
author:
Heather, Wiebe, Simon, Maguire, Savannah, Mercer
date:
2024-10-17
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-3g44k-v2?rft_dat=source%3Ddrss
Structure based peptide design to target the dyskerin dimer protein interaction of telomerase.
1. 目的:
この研究は、がんの特徴である無限増殖能力に関与するテロメラーゼの活性化メカニズムを解明し、特にディスケラトーシス・コンジェニタという病気で見られるテロメアの短縮に関与する遺伝子変異がテロメラーゼのH/ACA RNPモジュール内のディスケリン/ディスケリンタンパク質間相互作用にどのように影響するかを調査することです。さらに、このタンパク質間相互作用を阻害するペプチドを設計・合成し、その効果を評価することを目的としています。
2. 使用データ・情報:
この研究では、テロメラーゼのクライオ電子顕微鏡構造を基にして、ディスケリン/ディスケリンタンパク質間相互作用を阻害するための線形ペプチド、ハイドロカーボンステープルペプチド、ラクタムステープルペプチドを設計・合成しました。また、再組成されたMBP-ディスケリンを用いたin vitro蛍光アッセイと均一時間分解蛍光アッセイ(HTRF)を開発し、タンパク質の結合と相互作用の阻害を示すデータを取得しました。さらに、ディスケリンのレベルが高い細胞での成長抑制効果を評価し、ディスケリンのレベルが低い細胞には影響を与えないことを確認しました。
3. 新規性・解決問題:
この研究の新規性は、がん治療において広範なターゲットとなる可能性があるH/ACA RNP内のタンパク質間相互作用の阻害を初めて示した点にあります。ディスケラトーシス・コンジェニタの患者に見られる特定の遺伝子変異がテロメラーゼの機能にどのように影響を与えるかを明らかにし、それをターゲットとした新しい治療法の開発につながる重要な知見を提供しました。また、特定のタンパク質間相互作用を阻害するペプチドの設計とその効果の検証に成功しました。
4. 未解決問題:
この研究では、ペプチドによるディスケリン間相互作用の阻害が、ディスケリンのレベルが異なる細胞にどのように作用するかを示しましたが、これらのペプチドが人体で安全かつ効果的に機能するかどうかはまだ未解明です。また、他のがんタイプにおいても同様のアプローチが有効かどうか、さらに広範な研究が必要です。さらに、長期的な治療効果や副作用に関するデータも必要とされます。
title:
Structure based peptide design to target the dyskerin dimer protein interaction of telomerase.
author:
Andrew, Beekman, Suzanne, van Wier, Zoe, Goddard, Ellen, Hyde, Marco, Cominetti, Mark, Searcey, Maria, O'Connell, Emily, Hobson
date:
2024-10-17
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-lf2kt-v2?rft_dat=source%3Ddrss
Visible Light Mediated Photoclick Reactions of Diazoenals: Direct Access to Bicyclo[4.1.0]heptane-Fused Polycycles with Potential Application as Insulin Aggregation Inhibitors
1. 目的:
この研究の主な目的は、可視光誘導型フォトクリック化学を用いて、新しいクラスのベンチ安定型受容体-受容体ジアゾ化合物（ジアゾエナール）を開発し、それを利用してビニルアレンとの可視光媒介フォトクリック反応を可能にすることです。この反応により、優れた収率とジアステレオ選択性で、最大五つのステレオセンターを持つシクロプロパン融合テトラリン、デカリン、テトラヒドロフェナントレン、テトラヒドロカルバゾール構造を生成します。また、これらの化合物がインスリン凝集の阻害剤として機能し、生体適合性を持つことを示すことも目的としています。
2. 使用したデータや情報:
この研究では、新しく開発されたジアゾエナールとビニルアレンを用いた可視光媒介フォトクリック反応を行い、生成されたシクロプロパン融合化合物の収率とジアステレオ選択性を評価しました。また、これらの化合物の光物理的特性（可視領域での吸収）や、生成するフリーのエナールカルベン中間体の反応性を調べました。生物学的応用として、これらの化合物がインスリン凝集の阻害やHEK293T細胞のインスリン線維束介在毒性からの保護効果も検証されました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、ジアゾエナールという新しいクラスの化合物を用いた点と、これを活用して可視光下で効率的に複雑な分子構造を持つ化合物を合成できるフォトクリック反応の開発にあります。これにより、従来の紫外線を用いる方法に比べて、より安全で環境に優しい合成方法を提供します。また、生成される化合物が生物活性を持ち、特にインスリン凝集の阻害という生物医学的に重要な問題に対処できる点も大きな進歩です。
4. 未解決の問題:
将来的には、この研究で開発されたジアゾエナールを用いたフォトクリック反応のさらなる応用範囲の拡大が求められます。特に、他の種類のビニルアレンや異なる構造を持つ化合物との反応性を探ること、また、生物学的活性を持つ他のターゲットに対する効果の検証が必要です。さらに、反応条件の最適化や、より広範な生物学的評価を行うことで、この化学技術の実用性と応用可能性を高めることができるでしょう。
title:
Visible Light Mediated Photoclick Reactions of Diazoenals: Direct Access to Bicyclo[4.1.0]heptane-Fused Polycycles with Potential Application as Insulin Aggregation Inhibitors
author:
Sreenivas, Katukojvala, Saikat, Chatterjee, Kamakshya Prasad, Mahata, Mohd Shavan, Khan, Anirban, Das, Jyoti, Yadav, Ishu, Saraogi
date:
2024-10-17
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-1bvwd-v2?rft_dat=source%3Ddrss
Assessment of molecular dynamics time series descriptors in protein-ligand affinity prediction.
1. 与えられた論文は、何を目的としていますか？:
この研究の主な目的は、分子動力学（MD）シミュレーションを機械学習（ML）と統合することによって、薬物探索における結合親和性の予測精度を向上させることです。特に、MDシミュレーションはタンパク質-リガンド複合体の時間的相互作用を描写し、親和性と特異性の推定に追加情報を提供する可能性があります。
2. 与えられた論文では、どのようなデータや情報を用いましたか？:
この研究では、800以上のユニークなタンパク質-リガンドMDシミュレーションを生成し分析しました。これらのシミュレーションから得られた時系列に基づく記述子を用いて、予測精度を向上させるためのデータとして利用しています。
3. 与えられた論文の新規性や、解決できた問題は何ですか？:
この研究の新規性は、MDシミュレーションから得られる特定かつ一般化可能な特徴を同定し、それを用いて既存のインシリコ結合親和性予測方法を強化するアプローチを提案している点にあります。これにより、複雑で非線形な分子間相互作用の正確な予測が可能になり、計算機支援薬物発見（CADD）の精度が向上しました。
4. 将来取り組むべき未解決問題として、何が残されていますか？:
一般化性の問題が依然として残っており、トレーニングデータセットと外部テスト条件間でのパフォーマンスの不一致が指摘されています。さらに、MDシミュレーションとMLの統合において、どのようにしてさらに効率的かつ正確な特徴抽出を行うか、また、異なるタイプの分子や複雑な生物学的システムに対する適用性を高める方法などが未解決の課題として挙げられます。
title:
Assessment of molecular dynamics time series descriptors in protein-ligand affinity prediction.
author:
Pawel, Siedlecki, Jakub, Poziemski, Artur, Yurkevych
date:
2024-10-17
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-dxv36-v2?rft_dat=source%3Ddrss
Synthesis and Functionalization of Sulfoximine-Bicyclo[1.1.0]butanes: Functionalizable, Tuneable and Cysteine-Selective Chiral Warheads
1. 目的:
この論文は、タンパク質機能の調査と治療薬の発見に不可欠な適切な反応性と選択性を持つ電子求性共有結合性ワーヘッドの開発を目的としています。特に、新しいキラルなチオール反応性ワーヘッドとして、sulfoximine bicyclo[1.1.0]butanes（BCBs）の合成に焦点を当てています。
2. 使用されたデータや情報:
合成されたBCB sulfoximinesは、メチルsulfoximinesからワンポットで合成され、その後、様々な方法で導入された修飾を通じて多様化されました。具体的には、sulfoximineのN修飾、sp2クロスカップリング反応、BCBモチーフ自体の金属化と捕捉反応が行われました。また、システインを含むタンパク質モデル（CDK2）との選択的反応性や、生体適合条件下での反応性が示されました。
3. 新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、BCB sulfoximinesという新しいタイプのキラルなチオール反応性ワーヘッドの開発にあります。これにより、選択的かつ多様な修飾が可能な新しい化学ツールが提供され、タンパク質との反応性や化学プロテオミクスへの応用が期待されます。また、従来のアクリルアミドと比較して、ニトロジェン上の電子引き込みグループを持つsulfoximine BCBの反応性が低から中程度であることも明らかにしました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、BCB sulfoximinesのさらなる反応性の探求、特に異なるタンパク質や生体内環境での反応性と選択性の最適化が挙げられます。また、これらの化合物の安全性や効率的な合成方法の開発も重要です。さらに、具体的な治療薬としての応用に向けた研究も求められています。
title:
Synthesis and Functionalization of Sulfoximine-Bicyclo[1.1.0]butanes: Functionalizable, Tuneable and Cysteine-Selective Chiral Warheads
author:
James A, Bull, Zhenhao, Zhong, Brad J W, Hocking, Charles P., Brown, Tsz-Kan, Ma, Andrew J. P. , White, David J., Mann, Alan, Armstrong
date:
2024-10-16
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-4pknv?rft_dat=source%3Ddrss
Novel Therapeutic Applications of Stem Cell-Derived Exosomes in Enhancing Neurological Regeneration and Repair
1. 与えられた論文の目的:
この論文は、神経修復、特に神経損傷や神経変性疾患におけるエクソソームベースの治療法の治療的展望を探求することを目的としています。エクソソームは、間葉系幹細胞（MSC）、神経幹細胞（NSC）、および誘導多能性幹細胞（iPSC）から派生した微小胞であり、顕著な再生能力を示します。
2. 使用されたデータや情報:
この論文では、エクソソームの貨物であるマイクロRNA（miRNA）、タンパク質、成長因子に関する最新の進展を深く理解することに基づいています。これらは、エクソソームの再生能力にとって重要な要素です。
3. 新規性および解決された問題:
エクソソームの神経保護、軸索成長の促進、シナプス可塑性の促進、免疫応答の調節といった様々なレベルでの作用についての理解を深め、これらの機能がどのように神経修復に寄与するかを明らかにしました。また、臨床研究におけるエクソソーム治療の有効性に光を当て、特に鼻腔内および静脈内投与経路を通じての治療効果を強調しています。
4. 未解決の問題:
エクソソームベースの治療法の大規模生産、配布、免疫適合性の問題が残されています。また、神経組織内でのエクソソームの標的化を強化するためのバイオエンジニアリング戦略を改善することも、将来の研究方向として挙げられています。
title:
Novel Therapeutic Applications of Stem Cell-Derived Exosomes in Enhancing Neurological Regeneration and Repair
author:
Arshia, Farmahini Farahani
date:
2024-10-16
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-9wms4?rft_dat=source%3Ddrss
EnDiTrap: Pull-down-based pipeline for detection of endocrine-disrupting chemicals
1. 与えられた論文の目的:
この研究の主な目的は、環境中の複雑な混合物から特定の生物学的影響を引き起こす化合物を特定する手法を開発することです。特に、エンドリントラップパイプライン（EnDiTrap pipeline）を用いて、内分泌系の調整に関与するターゲットと特異的に相互作用する化合物を識別することを目指しています。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、異種発現したリガンド結合ドメイン（LBD）をモデルシステムとして使用しました。具体的には、レチノイン酸受容体アルファ（RARα）のLBDを用いて、プルダウンベースのパイプライン開発、最適化、標準化を行いました。さらに、標準リガンドを使用してEnDiTrapパイプラインの適用性を検証し、淡水ブルームの環境サンプルを用いたケーススタディを通じてテストしました。
3. 新規性と解決された問題:
この研究の新規性は、エンドリントラップパイプラインを通じて、環境中の化学物質の複雑な混合物から特定の効果を引き起こす化合物を特定する能力を向上させた点にあります。また、質量分析データの処理と分析に一般的に使用されるソフトウェアツールであるCompound DiscovererとMSDialの性能を比較し、異なるソフトウェア処理が結果にどのように影響するかについての洞察を提供しました。
4. 未解決の問題:
今後の課題としては、さまざまなタンパク質ターゲットに対してEnDiTrapパイプラインを適用することで、その広範な適用性をさらに検証する必要があります。また、他の環境サンプルや異なる生物学的ターゲットに対しても、このパイプラインの有効性を試すことが挙げられます。
title:
EnDiTrap: Pull-down-based pipeline for detection of endocrine-disrupting chemicals
author:
Ludek, Sehnal, Garry , Codling, Marie, Smutná, Roman, Grabic, Klára, Hilscherová
date:
2024-10-16
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-7blcg?rft_dat=source%3Ddrss
Racial Diversity in Cancer Models: A Call to Action for Nanomedicine Researchers
1. 与えられた論文の目的:
この論文は、がん治療における公平な治療革新の緊急性に焦点を当てています。特に、前臨床がんモデルにおける多様性の欠如に注目し、異なる民族的背景を持つ女性間で既存の医療格差を悪化させると予測されるがん発生の増加に対処することを目的としています。
2. 使用されたデータや情報:
この分析では、ナノ医学における婦人科がんに関する上位50の引用論文を調査しました。さらに、Estimated Cell Line Ancestryデータベースを使用して、利用可能ながん細胞株における公平に配慮されるべきグループの表現不足を探求しました。
3. 新規性や解決された問題:
この研究の新規性は、がん治療研究における民族的多様性の欠如に光を当て、特にヨーロッパ起源の細胞株に過度に依存している現状を明らかにした点にあります。これにより、研究結果の一般化可能性に疑問を投げかけ、異なる民族的背景を持つ患者に対する治療の効果についての理解を深めることができました。
4. 未解決の問題:
将来的には、より多様な細胞株を開発し、使用することが必要です。また、異なる民族的背景を持つ患者群を対象とした臨床試験の実施を促進することで、治療法の効果を広範囲に検証し、がん治療の公平性を向上させる必要があります。
title:
Racial Diversity in Cancer Models: A Call to Action for Nanomedicine Researchers
author:
Lucy, Wang, Oluwatomilayo, Ejedenawe, Stephanie, Lheureux, Danielle, Rodin, Christine, Allen
date:
2024-10-16
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-lq0m0?rft_dat=source%3Ddrss
ESIPT fluorescence turn-on sensors for detection of short chain inorganic polyphosphate in water
1. 目的:
この研究の主な目的は、水溶性の励起状態内部プロトン転移（ESIPT）に基づくフルオレセント「ターンオン」プローブを開発し、無機ポリリン酸塩を特異的に検出することです。これにより、他の凝縮リン酸塩と区別して、短鎖の無機ポリリン酸塩を感知することが可能になります。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、ESIPTプローブがCu2+との配位によってフルオレセンスが弱くなる（オフ状態）特性を利用しています。無機ポリリン酸塩によるCu2+の除去（脱錯体化）が行われると、プローブがオン状態になり、フルオレセンスが増強されます。さらに、このプローブはATP、ADP、GTPなどの他の生物学的に存在するリン酸塩やピロリン酸に対してもポリリン酸塩を検出します。最適なフルオレセンス応答は、短鎖ポリリン酸塩polyP8で観察されました。
3. 新規性と解決した問題:
この研究の新規性は、ESIPTに基づくフルオレセントプローブを用いて、特定の無機ポリリン酸塩の検出が可能であることです。これまでのプローブでは区別が困難だった短鎖の無機ポリリン酸塩と他のリン酸塩類を特異的に識別できるようになりました。また、リニア型のポリリン酸塩とサイクリックなメタリン酸塩との間での選択性も示しています。これにより、Cu2+とpolyP8の連続的な添加による迅速な「ターンオフ―ターンオン」フルオレセンス応答が可能であり、水環境でのセンサー性能が強調されました。
4. 未解決の問題:
将来的には、このプローブを用いた他のタイプのリン酸塩や異なる生物学的サンプルでの検出精度の向上が課題となります。また、プローブの感度や選択性をさらに高めることで、より広範な応用が期待されます。さらに、ポリリン酸塩の消化を監視するためのセンサーとしての応用において、その他の酵素反応への適用可能性も検討する必要があります。
title:
ESIPT fluorescence turn-on sensors for detection of short chain inorganic polyphosphate in water
author:
Henning, Jessen, Subhra, Roy, Sandra, Moser, Tobias, Dürr-Mayer, Rahel, Hinkelmann
date:
2024-10-16
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-2g6px?rft_dat=source%3Ddrss
Pharmacological Evaluation of Enantiomers of AZ11645373 against the P2X7 Receptor
1. 目的:
この研究の目的は、炎症、先天性免疫、腫瘍進行、神経変性疾患などにおいて重要な役割を果たすP2X7細胞受容体の調節を目指し、P2X7のモジュレーターの開発を進めることです。特に、P2X7受容体のアンタゴニストであるAZ11645373のラセミ体とそのエナンチオマーの生物学的活性を比較し、より効果的な化合物の設計に役立てることが目的です。
2. 使用されたデータや情報:
この研究では、AZ11645373のラセミ体をキラルクロマトグラフィーによってエナンチオマーに分割し、それぞれのエナンチオマーの立体化学的な構造をキラルHPLC分析によって確認しました。また、(R)-エナンチオマーはパラジウム錯体として結晶化され、単結晶X線回折によってその(R)-配置が確定されました。さらに、生物学的研究では、両エナンチオマーが人間のP2X7を完全に阻害する能力があることが示され、(R)-エナンチオマーの方がより高い効力を持つことが明らかになりました。
3. 新規性や解決できた問題:
この研究の新規性は、P2X7アンタゴニストのラセミ体から、より効果的な(R)-エナンチオマーを特定し、その立体化学的な配置と生物学的な活性を詳細に解析したことにあります。また、(R)-エナンチオマーがPhe95と特定の相互作用を形成することを通じて、P2X7チャンネルの閉じた状態を固定する可能性も示唆されました。これにより、P2X7のアロステリック結合とその機能的影響についての理解が深まり、効果的なP2X7モジュレーターの設計に寄与することができました。
4. 未解決問題:
将来的には、(R)-エナンチオマーの具体的な結合部位や機構のさらなる解明が必要です。また、人間以外のモデル、特にマウスP2X7に対して効果的なアンタゴニストの開発も重要な課題です。これにより、P2X7受容体をターゲットとした新しい治療薬の開発が加速されることが期待されます。
title:
Pharmacological Evaluation of Enantiomers of AZ11645373 against the P2X7 Receptor
author:
Xavier, Dezitter, Andrew, Mcgown, Nicolas, Renault, Amélie, Barczyk, Régis, Millet, John, Spencer, Jordan, Nafie, Luciano, Barluzzi, Daniel, Guest, Graham, Tizzard, Simon, Coles, David, Leach, Daniel, von Emloh, Lea, Sutton, Kiera, Bailey, Lewis, Edmunds, Barnaby, Greenland
date:
2024-10-16
link:
https://dx.doi.org/10.26434/chemrxiv-2024-rgcw6-v2?rft_dat=source%3Ddrss