Targeting hPKM2 in cancer: A bio isosteric approach for ligand design
がんという言葉は、異常な細胞の発生を特徴とする多くの疾患を指し、その細胞は制御不能に分裂し、さらに近位または遠位の身体組織に浸潤することがあります。癌の種類は、攻撃性、局在性、代謝、治療に対する反応性によって定義されます。がんの特徴として、細胞内の微小環境が酸性に傾いていることが挙げられます。pHの乱れは、乳酸の過剰と低酸素誘導因子（HIF）の発現の増加によるもので、低酸素状態になり、細胞代謝に必要なアデノシン-5′-三リン酸（ATP）を生成するために解糖へと代謝が移行する。解糖とその中心酵素であるピルビン酸キナーゼ（hPKM2）は、薬剤開発の理想的なターゲットであり、Warburgの仮説がこの概念を支えています。我々は、分子ドッキングと大規模な分子動力学（MD）シミュレーションを用いて、hPKM2の活性部位におけるphosphoenolpyruvate（PEP）の結合様式を調べ、既知の生体内アイソステリック阻害剤のセットを評価して、その結合様式に対する置換による差異を理解することにしました。その結果、hPKM2を阻害し、細胞内エネルギーのバランスを崩し、オートファジー機構を引き起こす可能性のある新しい分子体を提案しました。