95章 結節性多発動脈炎と類縁疾患 Polyarteritis Nodosa and Related Disorders
キーポイント
結節性多発動脈炎（PAN）は、免疫沈着がほとんどない、あるいは全くない中型動脈の血管炎を特徴とするが、特に抗好中球細胞質抗体（ANCA）関連の小血管炎と比較すると、比較的まれである。
現在ではまれなPANのひとつは、B型肝炎ウイルスに起因するもので、通常、抗ウイルス療法、血漿交換、および/またはグルココルチコイドによく反応する。非B型肝炎関連PANは、全身性ANCA関連血管炎に用いられるのと同じ方法で、シクロホスファミドとグルココルチコイドを用いて積極的に治療すべきである。
非肝炎性PANの発生率と有病率は、年間100万人に1人程度である。PANの発生率は、B型肝炎感染の減少や患者の再分類（すなわち、ANCA関連血管炎の症例認識の向上）により、大幅に減少している。
PANの特徴として、体重減少、多発単神経炎を伴う紫斑性皮膚病変、腸間膜虚血の症状が現れる。
糸球体腎疾患はPAN患者ではみられず、他の診断、特にANCA関連小血管炎を考慮する必要がある。
腎障害を伴う血尿はPAN患者ではまれであるが、腎梗塞の結果として起こることがある。
「皮膚PAN」は、全身性PANとは異なる限定された血管炎の型である。
バージャー病（閉塞性血栓血管炎）は男女を問わず発症し、上肢および下肢を侵す；バージャー病におけるタバコの役割は確立されているが、解明されていない。
新たに単発性の血管炎が小児で報告され、これらの疾患における新たな機序が示唆されている。
はじめに
結節性動脈周囲炎という用語は、もともと1866年に導入され、その後、あらゆる形態の全身性血管炎を表すのに使用されるようになった。この用語は結節性多発動脈炎（PAN）に修正され、定義は「糸球体腎炎や細動脈、毛細血管、静脈における血管炎を伴わない、中型または小型動脈の壊死性炎症」からなるものに改訂された。
米国リウマチ学会(ACR)の基準は、PANと顕微鏡的多発血管炎(MPA)を区別しておらず、両疾患ともPANに含まれるため、他の原発性全身性血管炎患者と区別するために患者をPANに分類するために考案されたものであるが、その使用には限界がある。患者をPANと分類するには、10項目のACR基準（表95.1）のうち3項目が必要である。
PAN (または MPA) の ACR 基準の感度は 82.2%、特異度は 86.6%である3。MPA、多発血管炎性肉芽腫症（GPA）、および多発血管炎性好酸球性肉芽腫症（EGPA；主にChurg-Strauss症候群）は、小血管病変の病理学的所見に基づいてPANと区別されている。
しかし、PANでは小血管病変はみられない。異なる型の血管炎患者を表現するために用いられる用語に関しては、多くの混乱が存在し続けている。PANと命名された患者の症例を検討すると、臨床症状から別の血管炎、典型的にはMPAやGPAであることが多いからである。異なる血管炎の名称を合理化する試みとして、欧州医薬品庁（EMA）は、全身性小血管炎および中血管炎の原発性全身性血管炎患者の分類を支援するアルゴリズムを作成した5。これは、PANという病態をかなり否定的にとらえているように思われるかもしれないが、過去にPANという病名が他の病名よりも多用されたことを考慮すると、PANの真の発生率と有病率は実際には低い。
MPAはPANよりも一般的な疾患であるが、 ACRの分類基準には含まれていない（PANの一部と考えられている）のに対し、CHCCの 定義では、PANとMPAは別個の疾患として扱 われているため、EMAのアルゴリズムは特に有用である。CHCC の定義では、PAN は中枝病変であり、MPA は主に糸球体腎炎や肺毛細血管炎を含む小血管病変である。
Pearl: 効果的なB型肝炎ウイルス(HBV)予防接種プログラム、HBVの血液スクリーニングの改善、血管炎の定義と分類の大きな変更により、以前はPANと呼ばれていたものの真の発生率は大幅に減少した。1994年にCHCCが定義する以前は、MPAはPANの発生率と発生率の推定値に含まれていた：ACR基準では100万人当たり4.4〜9.7人であるのに対し、CHCC定義では100万人当たり0〜0.9人である。
comment: “ Effective hepa- titis B virus (HBV) immunization programs, improved blood screening for HBV, and major changes in the definition and classi- fication of vasculitis have substantially reduced the true incidence of what we previously referred to as PAN. Before the CHCC definition in 1994, MPA was included in the incidence and prevalence estimates of PAN, the impact of which is highlighted in a study comparing the incidence of PAN in three European regions: 4.4 to 9.7 per million by the ACR criteria versus 0 to 0.9 per mil- lion with the CHCC definition.”
2009年に行われた研究では、異なる型の血管炎患者の発生率と生存率を評価し、PANの発生率は年間100万人あたり0.9人（0人から1.7人）と推定した。この推定値は、GPAとMPAの発生率がほぼ10倍（年間100万人あたり9.8〜10.1人）であることと大きな違いがある
血管炎の定義と分類の大きな変更により、以前はPANと呼ばれていた小児期発症のPANは、成人発症のPANよりも合併症が少なく、死亡率は低い(6年以上追跡調査した52人の小児で3.8%)が、高血圧や脳神経麻痺などの重篤な合併症のリスクは大きく、それ自体がその後の死亡率の悪化を予測する。
PNはリウマチ医にとっての結核と教えられました。そしてIEがPNを模倣します(https://consultqd.clevelandclinic.org/case-study-the-great-imitator-of-polyarteritis-nodosa)。
Pearl: HBV関連PANでは、血管炎のメカニズムとして、複製ウイルスによる血管の直接傷害と免疫複合体の沈着が想定されている。免疫複合体の沈着は補体カスケードの活性化を引き起こし、炎症反応とそれに続く内皮障害をもたらす。血管炎は通常、HBV感染後数ヵ月以内に発症し、HBV感染の最初の徴候となる
comment: “ In HBV-related PAN, the postulated mechanism of vasculitis includes direct vessel injury by replicating virus or deposition of immune complexes. Deposition of immune complexes leads to activation of the complement cascade, resulting in an inflamma- tory response and subsequent endothelial damage. The vasculitis typically occurs within the first few months after HBV infection and may be the first presenting feature of this infection. “
Pearl: 小児期発症のPANではなく、アデノシンデアミナーゼ2欠損症（DADA-2）に再分類される小児の約3分の1が地中海熱（MEFV）関連遺伝子に少なくとも1つの変異を有していたことから、これらの患者は実際に家族性地中海熱の一種であることが示唆された。
comment: “ Interestingly, nine of these children were reclassified as having deficiency of adenosine deaminase 2 (DADA-2) rather than child- hood onset PAN50 (see later) and around one-third of those tested had at least one mutation of their Mediterranean fever (MEFV) gene, suggesting that these patients actually have a form of familial Mediterranean fever.”
DADA2の一部にFMFの遺伝子異常があるようです。
ADA2変異のスクリーニングを受けた全身性自己炎症性疾患患者196人のトルココホートでは、2人の患者に病原性変異があり、4人に重要性が不明の変異が見つかり、そのうち3人はFMF遺伝子にも変異があった(Rheumatol Int. 2019 May;39(5):911-919.)
Pearl: DADA2は小児発症の脳卒中、末梢血管障害、消化管病変、発熱、皮膚血管炎（livedo racemosa）、免疫不全に至るまで、多くの臨床的特徴を示す。
comment: “ DADA2 is a rare monogenic vasculopathy that often presents during early childhood, with many clinical features, rang- ing from fever and cutaneous vasculitis (livedo racemosa) to early-onset strokes, peripheral vasculopathy, gastrointestinal involvement, and immunodeficiency.“
DADA2は常染色体劣性遺伝。乳幼児期や小児期にPANを模倣する
血管炎や虚血性脳卒中や出血性脳卒中などの結節性多発動脈炎を呈する小児および若年成人で、特にリベド、全身性炎症、血球減少症、低ガンマグロブリン血症が存在する場合には、DADA2 の診断を疑う必要があるようです(Uptodateより)。
他に比較的新しく発見された自己炎症性疾患には、乳幼児期に発症するインターフェロンの機能獲得遺伝子(STING)関連血管障害(SAVI)、A20のハプロ不全(HA20)などがある。
SAVIはTMEMの機能獲得型変異によって引き起こされ、生後数ヵ月で全身性の炎症、潰瘍性発疹、皮膚梗塞、間質性肺疾患を呈する。
HA20は、NF-κB経路の負の制御因子として機能するA20プロテインをコードするTNFAIP3遺伝子の機能喪失変異によって引き起こされる。ベーチェット病に類似した性器および/または胃腸潰瘍、筋骨格系症状、皮膚病変を呈する。
Pearl: 炎症性病変は、乱流が最も起こりやすい血管の分岐部位に発生する傾向がある。中型および小型の動脈の局所的および分節的な壊死性炎症が存在し、これが内膜増殖とそれに続く血栓症を引き起こし、これらの動脈から供給される臓器または組織の虚血または梗塞を生じる。
comment: “ The inflammatory lesions have a propensity to occur at the sites of bifurcation in vessels, where turbulent flow is most likely. After the inciting event, focal and segmental necrotizing inflammation of medium- and small-sized arteries is present, which leads to intimal proliferation with subsequent thrombosis, resulting in ischemia or infarction of the organ or tissue supplied by these arteries.“
活動性の病変部位には動脈瘤が生じることがあり、このような形態学的外観から結節と呼ばれるようになった。他の部位の増殖性瘢痕化が血管の狭窄につながることもある。
Pearl: 中程度の大きさの動脈の生検では、"局所的かつ断片的な "貫壁壊死性炎症が認められる。小血管への浸潤を示す臨床的特徴や検査所見があれば、MPAのような別の血管炎を示唆するため、さらなる評価を行う必要がある。
comment: “A biopsy of a medium-sized artery will show “focal and segmental” transmural necrotizing inflammation. If any clinical or laboratory features indicate involvement of small vessels, further assessment should be undertaken, because these features suggest an alternative form of vasculitis such as MPA.”
Pearl: 1960年代以降にPANと診断された患者348人のレビューによると、診断時の平均年齢は51歳で、最も頻度の高い症状は、90％以上の症例で全身性の特徴、79％で神経学的特徴、50％で皮膚病変、36％で腹部病変、35％で高血圧、66％で腎動脈微小動脈瘤、70％が組織学的に証明された血管炎を有した。”
comment: “ A review of 348 patients diagnosed with PAN since the 1960s suggested that their mean age at diagnosis was 51 years and the most frequent symptoms were generalized features in more than 90% of cases, neurologic features in 79%, skin involvement in 50%, abdominal involvement in 36%, hypertension in 35%, renal artery micro- aneurysms in 66%, and histologically proven PAN in 70%.
Pearl: 従来の透視造影血管造影は、伝統的に選択されてきた画像診断法であったが、CT血管造影やMR血管造影のような侵襲が少なく安全な技術に取って代わられつつある。
comment: “ The conventional fluoroscopic contrast angiogram tradition- ally has been the imaging modality of choice (see Fig. 95.1), but increasingly, it is being replaced by less invasive, safer techniques, such as CT angiography or MR angiography. “
MRおよびCTアンギオグラフィーは、腎梗塞やその他の潜在的な疾患を示すことができるという利点がある。
典型的な所見は、多発性の小動脈瘤、血管の外形異常、および中型血管（典型的には腎動脈と腸間膜動脈）の限局性閉塞性病変である
1mmスライスCTだと血管造影を追加しても追加の情報はあまりないという話を最近、放射線科に相談したときに言われました。
小さいとダイナミックでは見つからないこともあります。CTをオーダーするとき腎臓、腸間膜の小動脈瘤検索と書いておくと技師さんが薄く切り出してくれますね。
Pearl: ドップラー超音波検査は、PANに関連した腎動脈瘤や肝動脈瘤を同定することができる。
comment: “ Doppler ultrasound can identify renal and hepatic aneurysms related to PAN. A plain chest radiograph may be useful for excluding other diseases such as other vasculitides that may affect the lungs and also to exclude infection.”
これは大きいですね
Pearl: PANの長期転帰は、血管炎患者2217人（16％がPAN）を対象とした大規模コホート研究において、ANCA関連血管炎の転帰と比較された。PANの死亡率（2.47、100人年当たり）は、MPA（3.84）より良好であったが、GPA（1.97）およびEGPA（1.53）より不良であった。
comment: “ The long-term outcome of PAN was compared to that of ANCA-associated vasculitides in a large cohort study of 2217 patients with vasculitis (16% had PAN). The mortality rate (per 100 person years) in PAN (2.47) was better than for MPA (3.84), but worse than that for GPA (1.97) and EGPA (1.53).”
Pearl: 皮膚PANは、筋肉や神経の血管も侵すことがあるため、四肢制限性血管炎という用語の使用が提案されている
comment: “Because it can also involve vessels of the muscles and nerves under the involved skin, use of the term limb-restricted vasculitis has been suggested, but this term would not account for patients with more widespread manifestations; it is not recommended in the recent definitions of skin manifestations of vasculitis.”
動脈炎は隣接する骨格筋や末梢神経に存在することも、存在しないこともある
特徴的な臨床像は、livedo（すなわち、いわゆるbroken livedoまたはlivedo racemosaの不規則な非対称パターン）および潰瘍を伴うまたは伴わない皮内小結節
質の高いエビデンスによれば、皮膚PANが古典的PANや全身性PANに進行することはない。
病理学的には、皮膚生検の所見は全身性PANと皮膚PANの区別がつかないが、皮膚PANでは静脈病変がないことが重要な鑑別点である。
日本人グループによる皮膚 PAN 患者のレトロスペクティブレビューで は、組織学的に皮膚血管炎が証明された 22 例が経過観察され、32%に末梢神経障害、 27%に筋肉痛がみられた。
Pearl: 間質性角膜炎ではなく、上強膜炎、強膜炎、虹彩炎、ぶどう膜炎、脈絡網膜炎が眼に現れる非典型的なコーガン症候群では、予後が悪く、大動脈やその他の全身症状が現れる頻度が高い。
comment: “With atypical Cogan’s syndrome, in which the ocular manifestation is episcleritis, scleritis, iritis, uveitis, or chorioretini- tis rather than interstitial keratitis, there is a worse prognosis and a higher frequency of aortic and other systemic manifestations. Eye symptoms usually consist of photophobia with red and irritable eyes.”
患者は通常、充血した眼痛および／または難聴を同時に、あるいは75％の患者で4ヵ月以内に呈する。めまいと運動失調は改善することがあるが、難聴は通常永続的である
半数近くが聴力を完全に失う
眼科的特徴および視聴覚的特徴は、大動脈病変より数ヵ月から数年先に現れることがある
Pearl: 通常、バージャー病は近位足の跛行を引き起こさない。
comment: “Usually Buerger’s disease does not cause proximal leg claudication.”
一般的に遠位から始まり、足指（および手指）の先端に症状が悪化するが、数年かけてより近位の大きな血管に進行する。表在性静脈炎は患者の約3分の1にみられ、これが最初の症状であることもある。閉塞部周囲の小側副血管はコルク栓状に見えることがある。より近位の病変は動脈硬化性閉塞に類似している
Pearl: スザック症候群の原因は不明であるが、脳症と網膜動脈分枝閉塞を伴う感音難聴の突然の発症が特徴である。
comment: “ The cause of Susac’s syndrome is unknown. The presentation is usually characterized by sudden onset of sensorineural hearing loss in the context of encephalopathy and branch retinal artery occlusion.“
鑑別診断には、Cogan症候群やGPAが含まれる。
発症機序は、真の血管炎というよりはむしろ内皮障害を示唆している。大脳皮質よりもむしろ脳梁の異常が優勢であることが示唆され、中枢神経系原発性血管炎とは区別されている。
全世界で300例ほどしか報告がないようです。抗エンドセリン抗体の検出が多い。
(Chin Med J (Engl). 2020 Jul 20; 133(14): 1754–1756.)