結節性硬化症（指定難病１５８）

2021年10月8日 23:28

結節性硬化症は全身の疾患で、皮膚、神経系、腎、肺、骨などいろいろなところに過誤腫と呼ばれる良性の腫瘍や過誤組織と呼ばれる先天性の病変ができる病気。以前は皮膚と神経系の症状が主であると考えられ、皮膚にあざの様な症状（母斑）が出ることから神経皮膚症候群あるいは母斑症というグループに入れられている。古くは、頬の赤みを帯びた数ミリのニキビ様の腫瘍（顔面血管線維腫）、てんかん、知的障害の3つの症状がそろうとこの病気と診断してきた。しかし診断技術の進歩に伴い知的障害やてんかん発作のない軽症の患者もいることがわかってきた。それに伴い全身のいろいろな症状で診断されることも多くなっている。ただし、年齢によって問題になりやすい症状は異なる。たとえば新生児期には心臓の腫瘍（横紋筋腫）、乳児期にはてんかん発作や知的障害、学童期からは顔面血管線維腫が問題になることが多く、脳腫瘍（上衣下巨細胞性星細胞腫）や腎臓腫瘍（血管筋脂肪腫）ができて病院を受診する場合もある。さらに女性の場合はしばしば成人期（20～40歳）に肺のリンパ脈管平滑筋腫症(LAM)と呼ばれる病変が問題になってくる。結節性硬化症はどの様な民族、人種にもみられる。日本や外国でのこれまでの調査では結節性硬化症と診断された患者は人口１万～数万人に１人の割合。これによると日本人全体で１万人くらいはいると考えられる。症状が軽いので病院を訪れていない、あるいは訪れても診断されていない患者まで含めると人口６千人に1人くらいいるのではないかと推定されている。こども時代に小児科で診断される患者が一番多く、他には皮膚科、精神科、神経内科、泌尿器科などとなっている。小児科で診断される場合はてんかん発作や知的発達の遅れをともなっていることがよくあり、重症心身障害児施設や知的障害児の施設に入所・通園する子どもの中にも結節性硬化症の患者が比較的多くいる。一方、皮膚科や泌尿器科、呼吸器内科ではじめて診断される患者には、てんかん発作や知的障害のない人もたくさんいる。また最近では妊娠中の超音波検査により、胎児に心臓腫瘍がみつかって診断される例が増えてきている。結節性硬化症をおこす原因遺伝子は2つある。遺伝子は染色体の上にあり、父親からきた染色体と母親からきた染色体が対になり、人間では大きさの違う23対の染色体からなっている。結節性硬化症をおこす遺伝子は染色体9番と16番の上にあることがわかり、1993年に染色16番の原因遺伝子（TSC2遺伝子）が発見され、1997年に染色体9番の原因遺伝子（TSC1遺伝子）が発見された。TSC1遺伝子とTSC2遺伝子がつくり出す蛋白質はそれぞれハマルチン、チュベリンといい、ふたつが共同で腫瘍ができるのを抑えている。患者ではこのどちらかの遺伝子に異常があると考えられる。母親からきた遺伝子と父親からきた遺伝子のうちどちらかに異常があり、その結果病気になると考えられる。この2つの蛋白が共同でmTOR（マンマリアンターゲットオブラパマイシン）と呼ばれる物質を抑制している。このmTORの働きが強くなり過ぎると、腫瘍ができやすくなったり、てんかんを起こしたり、自閉症などの発達障害になると考えられている。結節性硬化症ではハマルチンやチュベリンがうまく働かなくなり、このmTORを抑える力が弱くなる結果、腫瘍やてんかん、自閉症などの発達障害がおこってくるのだろうと考えられている。結節性硬化症は遺伝子の異常でおこり、遺伝する病気で、常染色体優性遺伝と呼ばれる遺伝形式を示す。しかし、実際には、60％以上の患者では両親をいろいろ検査しても結節性硬化症にみられる症状が全く見つからない。この場合は両親から遺伝したのではなく、両親の精子または卵子の遺伝子に突然変異がおこり、子どもが発病したと考えられる。このように突然変異でおこった症例（孤発例と言う）では、両親には全く症状はなく、次に生まれてくる子供が結節性硬化症になる確率は正常人の出産とだいたい同じ。しかし、両親のいずれかが結節性硬化症の場合は生まれてくる子どもが結節性硬化症になる危険率は男子であろうと女子であろうとおおよそ50％になる。また、孤発例の患者でも、患者が結婚して次の世代をつくるときには遺伝の法則に従い子供の半分が結節性硬化症になる可能性がある。結節性硬化症は全身の疾患で、いろんなところに様々な症状がおきる。遺伝子の異常で病気がおこるが、全ての症状が生まれたときにあるわけではなく、年齢によって問題になる症状が異なる。また、患者によっても各症状の程度が全く異なる。以下の様に多くの患者にみられる症状と一部のひとにしか出ない症状がある。
(1)　多くのひとにみられる症状
てんかんは80％近くの患者におこり治療の必要な症状。乳児早期には頭をカクンとたれるタイプのてんかん（点頭てんかん）、それ以降には意識がなくなり手足の一部がけいれんするタイプのてんかん（複雑部分発作）の頻度が多くみられる。乳児期にてんかんで発病し治療しても治りにくい場合は、知的障害が重度になる可能性が高くなる。軽症例が見つかるようになって、最近はてんかんのない患者も増えてきている。多くの患者の脳の表面には普通の脳の固さとは違う部分がある。皮質結節と呼ばれ、この病変が結節性硬化症の病名の由来になっている。脳の一部の細胞が正しく発生しなかったためにできるもので、てんかんの原因になっている場合もある。脳MRIやCTにより認められる。脳の深部、脳室の壁に沿って上衣下結節という病変も見られるが、これによる症状はない。新生児で心筋肥大や不整脈、心不全など心臓の異常をおこすことがある。これは心臓に横紋筋腫ができているためで、心エコーで検査をすると小児の結節性硬化症患者の60％以上に認められるとの報告がある。これは年齢が大きくなると少しずつ小さくなり、自然に消えるので、心臓の血液の流れを邪魔し心不全をおこさない限り手術は必要ない。生まれた直後からほとんどのひとに皮膚に白いあざ（白斑）がある。赤ちゃんの時は色が白く目立たないが、日焼けをするとこの部分が日焼けせず目立つようになる。木の葉状の形をしているのが特徴だが、細かい紙吹雪のような小白斑が多発しているなど、いろいろな形をしていることがある。また髪の毛のところに白斑ができると褐色の髪や白髪になる場合もある。早ければ２歳ころから顔面特に頬部に赤い糸くず様のしみが出現することがある。幼稚園や小学校に上がる頃から頬や下あごに赤みをおびた数ミリの盛り上がったもの（血管線維腫）ができてくる。赤みがあまり目立たない正常皮膚色のもの、もう少し大きく扁平なものや、少し黒みを帯びた球形のものができることもある。これらは少しずつ数が増えていく。20歳ごろから手や足の爪の下や上、周りに固い腫瘍がでてくることがある。手より足の爪に高頻度に認められ徐々に増加増大してくる。初期は爪の線状の陥凹として認められることもあり、数年そのような状態が続くこともある。思春期頃から腰部にでこぼことした皮膚の盛り上がりがでてきて徐々に増大してくることがある。早いひとでは幼児期から皮膚にいぼのような固い小さなできものとして出現してくることもある。腰によくできるが、必ずしも腰とはかぎらず、体幹（胴体）を中心にどこにでもできる。ときにバレーボール大の盛り上がったかたまりになることもある。腎臓では嚢腫（液体の入った空洞）や血管や筋肉や脂肪成分の多い腫瘍（血管筋脂肪腫）が見つかる。嚢腫は比較的若い時から認められることもあるが、血管筋脂肪腫は小学生頃に出現し特に若い人では急速に大きくなる場合があるので注意が必要。嚢腫は大きくなると腎機能障害や高血圧の原因になることがある。腎血管筋脂肪腫では時にこれが出血をおこし、その場合は激痛を伴う。出血が大量の場合は出血性のショックを起こす場合がある。血管筋脂肪腫が直径3cmを超え、血管が多く動脈瘤のある場合は要注意。いずれも成人以上の結節性硬化症の患者についてみれば、小さなものも含めれば高頻度に認められる。定期的に腎臓の超音波などの検査をしてもらう方が良い。
(2)　一部のひとにみられる症状
幼児期から10歳前後に脳に上衣下巨細胞性星細胞腫(SEGA)という名の腫瘍ができることがある。比較的ゆっくり大きくなり、ある大きさ以上にならない時もある。良性の腫瘍だが急速に大きくなったり、腫瘍が大きくなって脳の中の水の流れを悪くしたり、腫瘍による圧迫症状がでたりすると治療が必要になる。目の奥の網膜に普通の網膜の色とは違う結節状の小さい腫瘍ができる。眼科で精密検査を受けるとかなりのひとにみられる。この腫瘍がごく一部のひとで大きくなり失明する場合もある。肺にはリンパ脈管平滑筋腫症（LAM）がある。LAMは古くは20歳～40歳の女性に多く、1-6％に出現し息切れや血痰で発病し治らずに悪化する病気と言われていた。比較的初期にくり返す気胸として発症することがあるが、LAMは初期には症状がほとんどでないため精密なCT検査や精密肺機能検査などで初めて気づかれる場合も多い。最近結節性硬化症の患者では検査で従来言われていたよりも遙かに高頻度にLAMの患者が見つかることがわかってきている。ただし従来言われていたように予後不良の人はそのうちのわずか。実際に大阪大学皮膚科でフォロー中の250人程の患者を調べた結果では、20歳以上の女性でスクリーニングを行うとLAMの人が4割ほど認められた。ただし、これらLAMの患者のうち、治療が必要になるのは20%ほどに過ぎなかった。妊娠で増悪することがある。LAMは肺のCTで診断される。進行すれば呼吸不全をおこし死に至ることもある。その他の肺病変としては多発性小結節性肺細胞過形成（MMPH）が見られることもある。これはLAMと違って男女差がない。その他、子宮筋腫や卵巣嚢腫などもよく認められる。子宮筋腫のなかにはピーコーマ（PEComa）と呼ばれる病気が隠れている場合もあるが、筋腫や腺筋症との鑑別が難しくまだよくわかっていない。甲状腺、骨、消化管、肝臓、血管など他の臓器にもさまざまな病変ができることがある。
それぞれの症状に対する対症療法がほとんど。たとえば、てんかんがある人に対しては、てんかんの治療が必要になってくる。結節性硬化症のてんかんとそれ以外のてんかんとで、特に治療にちがいはない。ただ、結節性硬化症の点頭てんかんにはビガバトリンが有効であることが知られているが、残念ながらビガバトリンは日本では承認されていない。主治医の指示に従って薬を毎日きちんと飲むことが一番大切。てんかんの薬は何種類もあり、主治医はそれぞれの方のてんかんによく効く薬を探すことを考えている。時には１つの薬で完全に止まってしまうこともあるし、何種類かの薬を数カ月かけて試みることもある。数年もかけていろいろ薬を試みても、てんかんが極めて治りにくく脳の中の結節がてんかん発作の原因と確認された場合には、この部分を脳神経外科で切除することもある。現在、mTORの抑制剤の１つエベロリムスという薬が結節性硬化症のてんかんの治療薬として国内で治験が行われている。腎臓の血管筋脂肪腫は出血の危険が高いときにはある程度の大きさまでなら腫瘍を養っている血管を詰めて腫瘍に栄養が行かないようにして腫瘍を縮める方法がとられることがある。また2012年からエベロリムスが結節性硬化症の腎腫瘍（血管筋脂肪腫）に使用できる様になった。エベロリムスは脳腫瘍(SEGA)に対しても使用が認められている。肺のLAMに対してはホルモン療法や卵巣摘出、あるいはひどくなれば肺移植をする場合もある。2014年からはLAMに対する新しい治療薬としてシロリムス（ラパマイシンの別名）も使用できることになった。顔の赤いボツボツ（血管線維腫）や爪の周りの腫瘍は、日常生活でじゃまになったり、美容的に気になる場合は、皮膚科で治療を受けることができる。凍結凝固療法、レーザアブレージョンなどが有効な治療として知られている。日本やアメリカなどでラパマイシンの塗り薬を用いた顔面の血管線維腫の治療も試みられ良好な結果が得られた。このように、最近新しい治療法としてラパマイシンやエベロリムスと呼ばれるmTORを抑制する薬を使うことができるようになってきた。これらの薬は結節性硬化症の腫瘍が出来やすくなるのを抑える薬で、脳腫瘍や腎腫瘍に対して使えるようになったが、薬の投与をやめると腫瘍がふたたび大きくなり長期の使用が必要になる。これらの薬はもともと免疫を抑えたり悪性腫瘍を直すための薬で、特に長期の投与となるとその副作用も考える必要がある。これらの薬の安全で有効な使い方や、色々な治療方法の選び方について専門家が集まって協議をしている最中である。この病気の約60％の方が知的障害をおこすといわれているが、最近は軽症例が増加しており、おそらくその頻度は減ってきていると思われる。小児期に知的障害を軽くすることが一生にわたる重要な課題。てんかんの発病が早いほど、またてんかんのコントロールが難しい人ほど知的障害が重症化する傾向がある。専門医の先生の指示に従うことが大切。命にかかわる症状は小児期では新生児期の心臓横紋筋腫による心不全、知的障害やてんかんが関係する事故死、脳腫瘍などがあげられる。成人期では腎臓の血管平滑筋脂肪腫の出血や腎病変による腎機能障害が命にかかわることがある。成人女性の患者では肺のLAMが生命に関わることがある。

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引用：希少難病ネットつながる理事長　香取久之

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