SARS-CoV-2感染とCOVID-19におけるミクログリアの関与：ウイルスRNAの神経向性からの教訓とパーキンソン病との関連性の可能性（論文翻訳）

2024年12月6日 20:48

https://doi.org/10.3389/fncel.2021.670298

【はじめに】

コロナウイルスは、アルファコロナウイルス、ベータコロナウイルス、ガンマコロナウイルスの3属に属する、大型で多形、エンベロープを持つ陽性鎖RNAウイルスである。これらのウイルスは、様々な重症度の呼吸器疾患、消化器疾患、肝疾患、神経疾患の原因となっている(Jin et al., 2020; Vargas et al., 2020)。SARS-CoV-2は、コロナウイルス科のベータコロナウイルス属に属する（Walker et al.,2019）。以前に存在したコロナウイルスの例としては、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス1（SARS-CoV-1）と中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS-CoV）があり、それぞれ2002年と2012年の流行の原因であった（Vargas et al., 2020）。その他に、ヒトコロナウイルス229E（HCoV-229E；最初に報告されたアルファコロナウイルス株の1つ）、ヒトコロナウイルスOC43（HCoV-OC43；ベータコロナウイルス）、ヒトコロナウイルスNL63（HCoV-NL63；アルファコロナウイルス）、ヒトコロナウイルスHKU1（HCoV-HKUI；ベータコロナウイルス）がある（Fehr and Perlman, 2015; Chen Y. et al、 2020)。

SARS-CoV-2のゲノムは他のSARS-CoVと79.5％類似している。これは、ファミリー内での広範な配列相同性と保存性を示している（Choudhury and Mukherjee, 2020; Jin et al., 2020; Motayo et al., 2020）。主要な構造タンパク質は、スパイク、マトリックス、エンベロープ、ヌクレオカプシドである（Jin et al., 2020; Onofrio et al., 2020）。しかし、SARS-CoV-2と他のコロナウイルスとの顕著な違いは、スパイクタンパク質のアミノ酸長が長いことである（Onofrio et al., 2020）。この違いは、SARS-CoV-2に高い感染性を付与し、異なる人種や地理的起源のヒトに感染する可能性を持つことが示唆されている（Onofrio et al., 2020）。SARS-CoV-2に感染すると、呼吸困難、疲労、肺機能不全、発熱、乾いた咳、鼻づまり、筋肉痛、頭痛、腸機能障害などの特徴的な症状を伴うコロナウイルス疾患2019（COVID-19）が発症する（Wiersinga et al., 2020）。

SARS-CoV-2感染症は、世界的に患者数が急増し、再感染や再発を繰り返す患者も増えており、その勢いは衰える気配がない(Iwasaki, 2020)。注目すべきは、再感染や再燃は炎症性のリバウンドを特徴とし、前回の感染よりも脅威となり、一般的に死亡者を出すことである（Gousseff et al.,2020; Lafaie et al., 2020）。SARS-CoV-2の脆弱な臓器の細胞への侵入は、アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）の結合に依存している（Letkoら、2020）が、ニューロピリン-1（NRP-1）は、ACE2に依存しない機序でSARS-CoV-2の侵入を促進する受容体として最近発見された（Cantuti-Castelvetriら、2020）。SARS-CoV-2は、鼻咽頭、肺、胃、小腸、リンパ節、脾臓、腎臓、脳など、ACE2とNRP-1が豊富に発現しているさまざまな臓器に侵入することができる（Hammingら、2004年）。COVID-19が重症化すると、これらの複数の臓器にわたる合併症や機能低下が生じ、特に合併症を有する患者ではその傾向が顕著である（Zouら、2020）。また、SARS-CoV-2感染では、早期の嗅覚低下、においを感知する能力の低下または完全不能、虚血性脳卒中、髄膜炎、脳血栓症、せん妄、めまいなどの神経症状が生じる(Ahmad and Rathore, 2020)。さらに、感染後の精神神経症状や運動異常に関する文書化された報告や文書化されていない報告も出てきている（Poyiadjiら、2020；Thakurら、2021）。明らかに、SARS-CoV-2抗体が検出され、数日間ウイルス陰性であった後でも、動作の協調性の欠如、歩行のシャッフル、転倒、錯乱、思考の不器用さについて述べた報告もある（Maoら、2020；Piscitelliら、2020）。このことは、SARS-CoV-2またはCOVID-19に反応して、ACE2を発現するニューロン、ミクログリアを含むグリア細胞、および／または脳血管系が継続的または永続的にリモデリングしていることを示唆しているのかもしれない。しかし、現在のところ、病態生理学的な詳細はほとんどわかっていない。

本総説では、ミクログリアがウイルス介在性の神経発達、神経精神、神経変性疾患状態の病態生理に関与していることを踏まえ、ウイルス神経感染、特にSARS-CoV-2と同様の遺伝子組成と侵入経路を持つ感染に対するミクログリアの反応に焦点を当てる（Rock et al., 2004）。ミクログリアは、中枢神経系（CNS）におけるウイルス感染の主要な非神経性自然センサーである（Chen et al., 2019）。
ミクログリアはCNS実質を調査し、ウイルスストレッサーに応答し、脳領域にわたるウイルス粒子の排出を制御する（Nimmerjahn et al., 2005; Feketa et al., 2018）。具体的には、SARS-CoV-2のCNSへの侵入経路を中心に、SARS-CoV-2の神経向性に関する利用可能な文献について述べる。さらに、CNSへの侵入経路が類似しているいくつかの神経向性RNAウイルスについて考察し、ウイルスの病原体関連分子パターン（PAMPs）とミクログリアが発現する受容体との相互作用について具体的に説明する。ミクログリアはCNSにおける神経保護と神経変性の重要なメディエーターであるため（Chen and Trapp, 2016; Tay et al., 2017; Bellver-Landete et al., 2019）、私たちは、ミクログリア反応におけるSARS-CoV-2 CNS浸潤の結果を強調する。さらに、私たちは、関連する即時的および長期的な影響に対する特異的ミクログリア反応について簡潔に説明する。その結果、この論文は、SARS-CoV-2感染時のミクログリア反応性が、パーキンソン病を含むCOVID-19後の神経学的後遺症や症候群の発症に関与している可能性のある発症機序についての洞察を提供する。

【SARS-CoV-2神経向性の証拠】

COVID-19における神経学的変化や症状の有病率を記述する報告が増えている（Brownら、2020；Helmsら、2020；Maoら、2020；Piscitelliら、2020）。したがって、SARS-CoV-2の神経向性仮説と能力は、他のコロナウイルスで観察されたように、COVID-19患者における無嗅覚症の発現を受けて初めて提唱された（Suら、2016；Dubéら、2018；Qianら、2020）。一般的な精神神経症状のうち、せん妄はSARS-CoV-2感染急性期の患者の30％以上で最も多くみられることが示唆されている（Rogers et al., 2020）。せん妄はしばしば軽度の脳機能障害の初期前駆症状として起こると考えられているが、感染症の場合、せん妄は末梢の炎症反応の悪化によって引き起こされることもあれば、感染因子が中枢神経系に直接作用することによって引き起こされることもある（Tsuruta and Oda, 2016）。

神経病理学的な後遺症と一致して、脳単核RNA配列決定と空間分布解析から得られたデータでは、脈絡叢、黒質（SN）、脳室、神経血管系を含むいくつかの脳領域で、ACE2が比較的高いレベルで発現していることが判明した（Chen T. et al., 2020; Hu X.et al., 2020）。ヒトの中側頭回からのシングルセルシーケンスデータの解析結果からも、ACE2はヒトとマウスのニューロン、アストロサイト、オリゴデンドロサイトに広く分布しているが、ミクログリアにはほとんど分布していないことが判明した（Chen R. et al., 2020）。高分解能低温電子顕微鏡によるウイルスのスパイクタンパク質成分の超微細構造特性解析により、ACE2がSARS-CoV-2の神経浸潤性に重要であることがさらに明らかになった（Wrappら、2019）。これまでのコロナウイルスと比較して、SARS-CoV-2のスパイクタンパクオクトドメインがACE2受容体に対してより高い親和性を有することも報告され（Wrapp et al.、2019）、SARS-CoV-2がより強力な神経侵入性を有する可能性が示唆された（Natoli et al.、2020）。

ゲノム配列決定により、感染者の脳脊髄液（CSF）中に特異的なSARS-CoV-2抗体とウイルス抗原が確認された例もある（Benameurら、2020；森口ら、2020；Wuら、2020）。レントゲン検査では、急性出血性壊死性脳炎（AHLE）や急性散在性脳脊髄炎（ADEM）など、COVID-19に関連した神経病理学的特徴の痕跡が認められた（Poyiadjiら、2020；Reichardら、2020；Thakurら、2021）。血管周囲のリンパ球浸潤、ミクログリアの結節、神経細胞の不安定化によって濃縮された側頭葉脳炎を確認するために、生検検査が用いられている（Hu J. et al.、2020；Thakur et al.、2021）。このように、SARS-CoV-2抗体の自己抗原性は、マクロファージの機能的リクルートメントとADEMを引き起こすという仮説がある。SARS-CoV-2の免疫学的反応性は、ヒトの神経細胞のミエリン鞘と交差結合しているため、脳の感染後自己免疫性脱髄病態を促進する可能性が高い（Gargら、2020；Parsonsら、2020）。さらに、ヒト人工多能性幹細胞（hiPSC）株から作製された前脳特異的ヒト神経前駆細胞（hNPC）から得られた証拠は、2週齢のhNPCにおけるSARS-CoV-2の複製を示し、感染後12時間未満で感染のピークを示した。この研究では、TUNELアッセイで細胞死の増加が示された（Songら、2020年）。hiPSC由来の脳オルガノイドでは、9週齢でウイルス粒子の増加が認められ、感染後24時間で微小管関連タンパク質2（MAP2）陽性の成熟ニューロンに感染した。この研究は、SARS-CoV-2が神経由来の細胞に感染する可能性を示唆し、感染した細胞が近傍の細胞を死に至らしめるという仮説を立てた（Solomonら、2020年）。ジカウイルス（ZIKV）のような他のウイルスと比較して、SARS-CoV-2に関連した脳感染は、適度なインターフェロン刺激による遺伝子活性化を介して、細胞分裂、オルガネラ核分裂、代謝プロセスのアップレギュレーションに関連している（Blanco-Melo et al., 2020）。この所見は、脳がSARS-CoV-2の複製可能性の高い部位であることを示唆している（Song et al., 2020）。さらに、K18プロモーター下でACE2を発現するトランスジェニックマウス（hACE2-K18）を用いて、SARS-CoV-2を経鼻投与したところ（Song et al., 2020）その結果、脳、特に前脳と大脳皮質にウイルス力価が生成された。しかし、海馬歯状回、淡蒼球、大脳皮質第4層での分布は低かった。これらの所見を総合すると、SARS-CoV-2はその向神経性を介して患者の脳の神経細胞に感染することが示唆される（Song et al., 2020）。しかし、ミクログリアは、ウイルスによる神経向性感染においても、恒常性維持状態の変化に対する中心的なハウスキーパーとして働くことを考えると、ミクログリアの反応性とSARS-CoV-2による細胞感染性が、脳実質を横断するウイルスの伝達と活性に重要な役割を果たしているのではないかと推測したくなる（Vargas et al., 2020）。

【SARS-CoV-2とRNAウイルスの侵入経路と神経侵入メカニズム】

向神経性RNAウイルスはさまざまな経路で中枢神経系に侵入する。末梢と中枢神経系との間の障壁を乗り越えるウイルスもあれば、嗅管と脳との間の直接アクセスを簒奪するウイルスもある（Chen G. et al., 2020; Hu X. et al.,2020）。他のウイルスは、神経感染を達成する前に、末梢神経系と中枢神経系の間で逆行性輸送を行う（Chen G. et al.,2020; Hu X. et al.,2020）。例えば、ウエストナイルウイルス（WNV）、犬ジステンパーウイルス、ムンプスウイルスは、血液脳関門（BBB）、髄膜血液関門、血液脳脊髄液関門を突破し、ウイルス血症が顕著になった後に脳に侵入する（Ruddら、2006年）。この血行性アプローチを用いて、これらのウイルスはCNSの血管内皮または「トロイの木馬」リンパ球に感染し、バリアの構造層を通って血管外に漏出してから、脳実質内で隣接するグリア細胞やニューロンに広がる。その過程でウイルスは、周皮細胞、アストロサイト、ミクログリア、内皮細胞などの保護バリアの構成要素に感染し、透過性を高める（Miner and Diamond, 2016）。その後、循環マクロファージや樹状細胞など末梢由来の様々な免疫細胞が、CNSの神経細胞や非神経細胞とクロストークする可能性がある（Aghagoli et al., 2020）。脳への侵入後、ウイルスタンパク質はPAMPsとして作用したり、損傷関連分子パターン（DAMPs）を誘導したりする可能性があり、その結果、パターン認識受容体（PRR）を介して自然免疫応答が引き起こされる（Dantzer, 2018）。あるいは、上気道粘膜に空気感染したコロナウイルスは、無髄軸索を持つ嗅覚双極性感覚ニューロンに感染し、篩骨板を貫通して嗅球に入り、僧帽細胞と直接シナプスを形成する（Aghagoli et al., 2020; Hu X. et al., 2020）。このように、ウイルスは神経細胞のダイニン・キネシンの輸送ネットワークを利用し、嗅覚受容体神経細胞内の順行性軸索輸送と嗅球僧帽細胞へのシナプス輸送を介して経神経伝達される。嗅球と異なる脳領域間の直線的な順行性および逆向性輸送を経て、ウイルスは大脳辺縁系や他の深部核にアクセスすることができる（Aghagoli et al., 2020; Hu X. et al., 2020）。

SARS-CoV-2の主な感染経路は、飛沫、エアロゾル、接触の3つである（Adhikariら、2020；Kabirら、2020；Qianら、2020；Zhangら、2020a）。宿主の制限は、細胞や組織の向性によって決まる（Leeら、2020；Saxenaら、2020）。SARS-CoV-1と同様に、SARS-CoV-2のスパイクタンパク質はACE2と結合するが、その親和性は10-20倍高い（Jin et al., 2020）。しかし、この融合体が完全に侵入するには、膜貫通型プロテアーゼであるセリン2（TMPRSS2）とカテプシンBおよびLによるタンパク質分解活性化が必要である（Letko et al., 2020; Wan et al., 2020）。 ACE2のユビキタスな性質は、SARS-CoV-2が様々な細胞型にアクセスし、多臓器不全を引き起こすことを可能にする。SARS-CoV-2の神経侵入は、基本的に血行性および経神経細胞経路で可能であると提唱されている（Chen G. et al., 2020; Hu X. et al., 2020 ）。例えば、COVID-19患者の剖検脳の電子顕微鏡による分析では、前頭葉の脳毛細血管内皮に内皮炎、単核炎症細胞、ウイルス様構造が認められた（Chigrら、2020；Vargaら、2020）。このことは、内皮の直接的なウイルス感染を示唆している。さらに、ACE2はリンパ節に関連するCD68陽性（＋）マクロファージと組織に存在するCD169＋マクロファージの両方に発現していることから、SARS-CoV-2の神経侵入のトロイの木馬機構にはいくつかのメカニズムが関与している可能性がある。第一に、白血球または単球マクロファージへのウイルス感染後、主にBBBが欠損している臓器を通して、脳への傍細胞性および脳室周辺移行が起こる（Chen G. et al., 2020）。また、後根神経節や自律神経節を経由することもある。マウスを用いた詳細なメカニズム研究により、SARS-CoV-2スパイクタンパク質のS1サブユニットは、静脈内注射後、線条体、中脳、視床下部、嗅球を含むさまざまな脳領域で強いトロピズムを示しながら吸着性トランスサイトーシスを介してBBBを通過した後、最初は毛細血管床の内腔側に保持されることが明らかになった（Rhea et al., 2020）。このことは、S1サブユニットがBBBを介したSARS-CoV-2の脳内取り込みを促進する可能性を示唆している。脱落したSARS-CoV-2 S1サブユニットは、脳内で非常に安定であり、ACE2と結合することができるため、ウイルスクリアランス後もSARS-CoV-2全体の十分な病原性属性を示す可能性がある（Rhea et al., 2020）。 SARS-CoV-2による初期の神経学的変化として、無嗅覚と味覚低下があることは、嗅覚系を介した中枢神経系への侵入を示唆している。hACE2-K18マウスでは、SARS-CoV-1は主に嗅神経を介して脳に感染し、その後経神経細胞的に他の脳部位に広がる（Netland et al., 2008）。同様に、COVID-19患者では、MRI（磁気共鳴画像法）シーケンスのFLAIR（fluid-attenuated inversion recovery）による最近の画像で、嗅球と右直回に両側性の高輝度が認められた（Politi et al., 2020）。このことは、経神経細胞または嗅覚経路仮説をさらに補強するものである（Hu J. et al., 2020）。この所見は、COVID-19で観察された頭蓋神経症状の根底にある可能性のある機序を部分的に提供するものである。

また、消化管や迷走神経を介したSARS-CoV-2伝播の可能性を強調する研究もある（Adhikariら、2020；Kabirら、2020；Qianら、2020；Zhangら、2020a）。これまでの知見から、中枢自律神経ネットワーク（交感神経系と副交感神経系）を連結し活性化する迷走神経背側運動核と孤束核（Benarroch, 1993）がACE2を発現していることが示されている（Doobay et al., 2007）。したがって、SAR-CoV-2は迷走神経求心性の末端構造や迷走神経遠心性の初期部分に感染してACE2の発現低下を引き起こすことが可能であり、このメカニズムはすでに疾患の重症化や臓器障害に関与している（Bonaz et al., 2020）。 SAR-CoV-2によるコリン作動性抗炎症カスケードの調節異常が、リーキーガット、免疫反応性、BBBの破壊、ミクログリア反応性に関連していることを示す新たな証拠が得られている（Changeux et al., 2020）。迷走神経刺激は、リポ多糖（LPS）曝露マウス（Menesesら、2016）およびCOVID-19患者におけるSARS-CoV-2誘発症状（Changeuxら、2020）におけるミクログリア反応性を深く抑制した。仮説の域を出ないが、SARS-CoV-2が腸管細胞に感染するメカニズムとして2つの可能性が考えられる。1つ目は、腸の急性腸炎およびレトロウイルス感染の間に起こることが以前に報告されている。このプロセスには、これらの侵入生物による腸内細菌叢の破壊が含まれ、血漿中LPSや他の炎症性バイオマーカーの放出につながる。全身性の炎症は、水分や電解質の不均衡とともに腸内細菌叢異常症を引き起こし、胃腸症状を引き起こす（Bergamini et al., 2018; Rao , 2020）。もう一つのメカニズムについては、別のところでレビューされている（de Oliveira et al., 2020）。この仮説には、SARS-CoV-2結合後の腸管細胞におけるACE2のダウンレギュレーションが関与している。ACE2の発現低下により、ラパマイシン標的（mTOR）シグナル伝達カスケードの活性化が低下し、炎症悪化、リーキーガット、オートファジー亢進のシグナルが伝達される（Chiappiniら、2020；da Silvaら、2020）。

【RNAウイルスCNS感染後のウイルスPAMPsとDAMPs】

RNAウイルスは主に旧世界のウイルス（麻疹、おたふくかぜ、風疹、狂犬病など）、あるいは人獣共通感染症、つまり他の動物から人間に伝染する、すなわち昆虫媒介（節足動物媒介、例えば西ナイルウイルスやフラビウイルス）、げっ歯類媒介（げっ歯類媒介、例えば、ラッサ熱ウイルスなど）、コウモリを起源とするもの（リッサウイルス、SARS-CoV-2）は、神経侵襲性が高く、中枢神経系感染を伴う（Lundら、2004年；Wangら、2006年；Cuiら、2010年；Faulら、2010年；Furr and Marriott、2012年；Jurekaら、2015年；Sallenave and Guillot、2020年）。ウイルス性中枢神経系感染症は、発熱、頭痛、錯乱、脳卒中、痙攣、死亡などの症状を引き起こす炎症の増悪をもたらす（Furr and Marriott, 2012）。このような感染症は、CNSの防御を担う常在の免疫細胞やグリア細胞、すなわちミクログリアやアストロサイトの反応を引き起こす。その結果、炎症性サイトカインが放出され、自然免疫反応と適応免疫反応の両方が活性化される。これらの免疫応答は、ウイルスの複製と拡散を制限する可能性がある。しかし、持続的な炎症は、直接的または間接的にニューロンの機能と構造への損傷を引き起こす可能性がある（Ising and Heneka, 2018）。例えば、インターフェロンの早期誘導と分泌は、近隣の細胞をウイルス感染から守る可能性がある（「RNAウイルス感染時のミクログリア応答」の項を参照）。しかしながら、炎症性メディエーターはシナプスにおける神経機能にも悪影響を及ぼし、神経細胞間ネットワークに影響を与える可能性がある。例えば、炎症環境下では、ミクログリアはシナプスの刈り込みと再構築という恒常的な機能を失う可能性があり、特に突起の退縮が原因となる(Stence et al., 2001; Schafer et al., 2012)。グリアが介在する栄養支持体分泌も炎症状態では減少し、ニューロンの機能的・構造的障害をもたらす（Parkhurstら、2013；Pöyhönenら、2019）。シナプス可塑性、特に長期増強の抑制は、脳実質における腫瘍壊死因子（TNF）-α（Tancrediら、1992年）、インターロイキン（IL）-6（Tancrediら、2000年）、一酸化窒素合成酵素2（Wangら、2004年）、補体因子3（C3）（Lianら、2015年）の持続的なレベルと共存することも明らかになっている。これらの炎症性メディエーターはアストロサイトを変調させ、神経変性を引き起こす可能性がある（Liddelowら、2017）。

ウイルスのエピトープは、原形質膜上、エンドソーム内、免疫細胞の細胞質内の病原体認識受容体（PRR）やセンサーによって認識される。これらのPRRは、DAMPsと同様に、保存されたPAMPsや核酸と相互作用する（Pichlmair and Reis e Sousa, 2007; Pedraza et al., 2010）。 PAMPsは、類似の病原体間で保存されている病原体特有の足跡である。ウイルスの一本鎖（ss）および二本鎖（ds）RNAとDNAを標的とする膜結合型PRRとエンドソーム型PRRは、自己と外来の核酸を十分に識別するが、細胞質センサー、特にdsDNAに結合するセンサーは、これらの核酸を区別しない（Roers et al., 2016）。 PRR（表1）には、Toll様受容体（TLR）、ヌクレオチドオリゴマー化ドメイン（NOD）様受容体（NLR）、レチノイン酸誘導性遺伝子（RIG）-I様受容体（RLR）、およびサイクリックGMP-AMP合成酵素（cGAS）などの細胞質DNAセンサーが含まれる（Pedrazaら、2010；Jensen and Thomsen、2012；Saidら、2018；Leeら、2019）。

表1. ミクログリアに存在するパターン認識受容体（PRR）：認識されるウイルスとリガンド。

CNSの恒常性と神経細胞機能にもかかわらず、ミクログリアとアストロサイトは主に神経炎症時の防御免疫応答に関与している（Facciら、2018；Jhaら、2019；Tremblayら、2020）。PRRによるPAMPsの認識に続いて、グリア細胞は1型インターフェロン（IFN）、IL-1β、TNF-α、IL-6を含む抗ウイルス炎症メディエーターを発現し、BBBを越えて末梢免疫細胞の浸潤を誘導することができる（Chauhanら、2008；Furrら、2010；Furr and Marriott、2012；Jensen and Thomsen、2012；Chenら、2017；Leeら、2019；Choudhury and Mukherjee、2020）。ストレスや死にかけの神経細胞によって産生される内因性DAMPsもまた、PRRを介した炎症反応を引き起こす可能性がある（Nanら、2014；Fleshner and Crane、2017；Leeら、2019）。分泌サイトカインは効率的で強固な適応免疫応答を誘導するために不可欠であるが、「RNAウイルス感染時のミクログリア応答」の項で述べたように、過剰なIFN産生や長引く炎症応答は、共に中枢神経系障害を惹起する（Bastardら、2020；Zhangら、2020d）。一方、PRRシグナル伝達が効果的でないと、ウイルス感染の重症度が高まる可能性がある（Leeら、2019）。したがって、PRRを介したシグナル伝達を厳密に制御する必要がある。ウイルスは、宿主の免疫による検出とクリアランスを回避するために、いくつかの戦略を進化させてきた（表2）。これらの戦略には、ウイルスセンサーの遮断やシグナル伝達カスケード内の分子の操作が含まれる（Gack et al., 2007; Jensen and Thomsen, 2012; Lee et al., 2019）。 RIG-Iは、抗ウイルスIFNの誘導と分泌につながるシグナル伝達カスケードにおいて極めて重要であるため、無数のウイルスタンパク質がRIG-Iを標的としている。これらのウイルスタンパク質はRIG-Iに直接干渉する。例えば、SARS-CoVのヌクレオカプシドは、tripartite motif-containing protein 25（TRIM25）を標的とすることによってRIG-I活性をダウンレギュレートし、それによってRIG-Iのユビキチン化とその後のIFN産生を妨げる（Pedrazaら、2010；Furr and Marriott、2012；Jensen and Thomsen、2012；Leeら、2019）。

表2. 向神経性RNAウイルスPRRのウイルス回避メカニズム。

【SARS-CoV-2感染の病態】

SARS-CoV-2に感染すると、症状が現れるまでに約5日間の潜伏期間がある。症状出現から死亡までには約6～40日かかるが、平均間隔は14日であり（Kabirら、2020年）、70歳以上の患者では平均間隔は約11.5日である（Jinら、2020年）。SARS-CoV-2感染症は急性感染症であるため、免疫反応の記憶よりも迅速性が重要であるため、自然免疫応答が最終的な転帰を決定する上で重要な役割を果たす可能性がある。このことは、SARS-CoV-2のような既存の免疫が存在しない新規ウイルス感染症では特に重要である（Pichlmair and Reis e Sousa, 2007; Ayegbusi et al., 2018; Costela-Ruiz et al., 2020）。感染症が急性であることも、欺瞞的刷り込みによる重篤な再感染の可能性を説明するかもしれない（Kohler and Nara, 2020; Westerhuis et al., 2020）。欺瞞的刷り込みとは、ある種のウイルスによる免疫回避機構のことで、免疫優位エピトープに対して抗体を獲得することにより、血清型や亜型間で中和活性をほとんど、あるいは全く示さない株特異的免疫を誘導する。この現象は、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、インフルエンザウイルス、デングウイルスで報告されている（Tobin et al., 2008）。コロナウイルスはどこにでも存在し、特定の株は一般的な季節性感冒で同定されていることから、SARS-CoV-2と比較して季節性コロナウイルスに対する抗体価が高い重症COVID-19症例は、欺瞞的刷り込みが原因である可能性がある（Westerhuis et al., 2020）。

TLRとRIG-1は、ウイルスクリアランスだけでなく、重症COVID-19疾患の発症にも関与している可能性が高い（Jensen and Thomsen, 2012; Chen et al., 2017; Said et al., 2018）。 dsRNAモチーフを認識すると、TLR3はTIRドメインを含むアダプター誘導性インターフェロン-β（TRIF）アダプタータンパク質をリクルートし、NF-κBシグナル伝達をもたらす（Jensen and Thomsen, 2012）。TLR4は、気管支細胞、上皮細胞、肺胞細胞において、低い基礎レベルではあるが発現している。その発現と活性化は、ウイルス感染に反応した細胞浸潤時に増加する（Pedrazaら、2010；Jensen and Thomsen、2012；Saidら、2018）。骨髄分化一次応答88（MyD88）とTRIFソーティングアダプターの両方が、他の呼吸器ウイルスによって引き起こされる急性呼吸窮迫症候群の急増に関与している（Jensen and Thomsen, 2012; Totura et al., 2015）。マウスを用いた研究では、TLR3-/-マウス、TLR4-/-マウス、TRAM-/-マウスはSARS-CoV感染に感受性が高いが、死亡はなく一過性の体重減少にとどまることが示されている。対照的に、TLR4アダプタータンパク質欠損マウスはSARS-CoVに非常に感受性が高く、顕著な体重減少、死亡、肺機能障害、肺病理を示す。これらのマウスはまた、急性呼吸困難症候群、炎症性サイトカインの異常、インターフェロン刺激遺伝子シグナル伝達の異常を示す（Totura et al., 2015）。

インシリコ研究では、スパイクタンパク質とTLR4との強い結合親和性が示唆されている（Choudhury and Mukherjee, 2020）。SARS-CoV-1を含む複数の原因によって誘発される急性呼吸困難の実験マウスモデルでも、TLR4の保護的役割が示された（Totura et al., 2015）。 MyD88およびTRIF依存経路を介したTLR活性化は、SARS-COV-1の病因に関与している（Jensen and Thomsen, 2012）。これらの経路は、炎症性サイトカイン（IL-1、IL-6、TNF-α）とI型IFN-α/βの産生につながる。ウイルスのクリアランスには必要であるが、これらの経路の誘導が止まらないと、生命を脅かすレベルまで無数の炎症性メディエーターが著しく増加し（サイトカインストーム）、神経炎症、自己免疫を引き起こし、免疫病理学に大きく寄与する（Hosseini et al.、2020；Varatharaj et al.、2020；Zhao H. et al.、2020）。自己免疫はSARS-CoV-2発症のもう一つの重要なメカニズムである可能性がある。自己免疫反応は分子模倣や遺伝的欠陥によって誘導されることがある（Jensen and Thomsen, 2012）。抗リン脂質自己抗体の産生は、凝固障害や脳梗塞を引き起こす可能性があり、これは重症のCOVID-19患者で報告されている（Zhangら、2020e；Thakurら、2021）。また、自己免疫疾患の患者においてサイトカインストーム感受性が高まることも報告されている（Schwartz and Deczkowska, 2016）。SARS-CoV-1感染のクリアランスにおけるインターフェロンの抗ウイルス的役割は、以前に報告されている（Jensen and Thomsen, 2012）。最近の研究では、重症COVID-19肺炎患者におけるI型IFN-α2およびIFN-ωに対する中和自己抗体と同様に、I型およびIII型IFN遺伝子の濃縮も報告されている(Bastard et al., 2020)。

SARS-CoV-2の感受性宿主細胞への侵入は、最終的にアポトーシス、パイロプトーシス、ACE2のダウンレギュレーション、排出を引き起こす（Yang, 2020; Zhao Y. et al., 2020; Zhou et al., 2020）。その結果、サイトカインやケモカインの放出、抗ウイルス因子の発現、肺細胞浸潤、血管透過性、リンパ球減少、急性呼吸困難を伴う一次炎症反応が引き起こされる（Nimmerjahn and Ravetch, 2007; Wang et al., 2008; Haslwanter et al., 2017）。二次的な炎症反応にはウイルス中和抗体複合体が関与しており、これがFc受容体（FcR）と補体系の活性化につながり、抗体を介した細胞に対する細胞毒性を伴う（Nimmerjahn and Ravetch, 2007; Wang et al.,2008; Haslwanter et al., 2017）。これらの炎症反応は、マクロファージ応答の歪み、創傷治癒の阻害、単球走化性タンパク質1（MCP-1）およびIL-8の産生、急性肺損傷、細胞損傷を引き起こす（Liuら、2019；Zhangら、2020a；Zhao Y.ら、2020）。それに応じて、制御不能な肺の炎症と浸潤は、SARS-CoV-2感染者の主な死因となっている（Wangら、2008；Liuら、2019；Yang、2020）。

【CNSウイルス感染のセンサーとしてのCNS常在自然免疫細胞ミクログリア】

CNSウイルス感染時、炎症反応には末梢の単球や白血球が浸潤すると長い間提唱されてきた。なぜなら、CNS常在細胞の大部分は免疫機能を持たないと想定されていたからである（Sochocka et al., 2017）。しかし、グリア細胞、特にアストロサイトとミクログリアは、CNSの疾患状態における宿主の防御応答と有害応答における重要な担い手として認識されている（Serramía et al., 2015; Li and Barres, 2018）。ミクログリアは、特徴的な分岐構造と特異的な遺伝子発現を特徴とするCNS常在単核食細胞である（Hickman et al., 2013）。これらの細胞は脳細胞全体の5～10％を占め、胚卵黄嚢前駆体（Ginhoux et al., 2010; Gomez Perdiguero et al., 2015）に由来し、発生初期に脳に播種される（Gomez Perdiguero et al., 2015）。ミクログリアはCNSの恒常性維持に重要な役割を果たす一方で、脳実質をダイナミックにスキャンし、病態の発生を検知することも知られている（Schafer et al., 2012; Neniskyte and Gross, 2017）。また、神経新生（Cunninghamら、2013；Tremblayら、2015）、プログラムされた細胞死（Wakselmanら、2008）、髄鞘形成（Voetら、2019；Sariolら、2020）、シナプスのリモデリングや成熟（Paolicelliら、2011；Schaferら、2012；Tremblayら、2015）など、数多くの発生事象や生理的プロセスにも寄与している。ミクログリアはミエロイド細胞として免疫学的に有能であり、CNS内の病原性感染に対して、広範な反応性状態で機能を変化させることで迅速に応答する（Aguzziら、2013；Ransohoff、2016；Stratouliasら、2019）。したがって、ミクログリアの反応性と機能不全（すなわち、生理的機能の変化）が、実質的にすべての中枢神経系感染症に関与していることが予想される（Colonna and Butovsky, 2017; Tay et al., 2017; Wolf et al., 2017）。ウイルス感染を含む環境因子はミクログリア機能を変調させ、その結果、病的なシナプスリモデリングを引き起こし、認知や行動に変化に最高点をもたらす（Shiら、2003；Brown、2012）。実際、ミクログリアの反応性は、最初の免疫反応よりも長く持続する。この反応性は多くの場合、高サイトカイン血症、変化した分岐およびジストロフィーを特徴とし、リソソーム封入体タンパク質の形成、炎症性サイトカイン遺伝子のアップレギュレーション、脳神経化学の変化、神経新生の減少につながり、これらが相まって、CNS微小環境内でのミクログリアの老化、ジストロフィー、機能不全を引き起こす可能性がある（Colonna and Butovsky, 2017; Tay et al., 2017）。

ミクログリアはウイルスDAMPs認識システムを備えており（Jeffries and Marriott, 2017）、細胞内シグナル伝達カスケードを活性化し、転写活性化、ならびに炎症性サイトカインおよび抗ウイルス性サイトカインの発現を促進する（Furr and Marriott, 2012）。CNS実質の主要な免疫センチネルとして、ミクログリアとアストロサイトが介在する免疫応答は、抗ウイルス免疫媒介事象に大きく寄与している。反応性アストログリオーシスに関する最近のゲノム研究では、アストロサイトの神経炎症および神経保護活性が同定されている。反応性アストロサイトは一般に、炎症性サイトカイン遺伝子のアップレギュレーションやBBB透過性の亢進を介して、神経変性や神経炎症の過程に関与している。しかし、恒常性アストロサイトは、免疫寛容遺伝子の誘導を介して、神経調節と神経保護に寄与することが報告されている（Liddelow and Barres, 2017; Liddelow et al., 2017）。 PAMPsへの曝露とミクログリアが介在する炎症性サイトカイン放出が、アストロサイトの反応性を決定する一因となることが、有力な証拠によって示されている（Liddelow et al., 2017）。ミクログリアはCNSにおける内在性免疫応答の重要な構成要素であるため、いかなるウイルス感染も直接的および間接的なミクログリア応答を引き起こすことは明らかであり、この応答は抗ウイルス機構に不可欠であり、感染による長期的な神経学的症状を大きく左右する（Vargas et al., 2020）。生得的な末梢細胞とは異なり、ミクログリアにおけるウイルスのヌクレオチドを感知するPRRの機能性についてはよく知られていない。BBBは一般的に、恒常性中に末梢微生物が脳に侵入するのを防ぐと考えられているからである。しかし、神経侵襲性ウイルス感染の文脈では、ミクログリアのヌクレオチド感知を介した抗ウイルス防御が脳病態に寄与することが最近認められつつある（Reinert et al., 2016）。ウイルスによる中枢神経系への感染後、有害な刺激に反応して、神経細胞、アストロサイト、ミクログリアからATPなどの細胞外ヌクレオチドが放出される(Sperlagh and IIIes,2007)。放出されたATPはミクログリアにとって強い走化性シグナルであり（図1）、ミクログリアはそれを検出するためにPRRを発現する（Kawasaki and Kawai, 2014）。感染が持続すると、これらのヌクレオチドのレベルが持続的に上昇し、その後、特にプリン作動性受容体P2RY12シグナル伝達経路を介してミクログリアのリクルートと貪食作用が誘発される（Fekete et al., 2018）。この走化性追跡は、ミクログリアによる障害細胞の認識と、ウイルス感染時を含む貪食活性の制御に寄与している（Fekete et al., 2018）。さらに、ウイルスは細胞内で複製し、大量の核酸、RNA、DNAを蓄積する。細胞質ミトコンドリアタンパク質やdsDNA、ssDNAは、細胞内炎症経路を誘発することにより、ミクログリアやアストロサイトの活動を変化させることが示されている（Bajwa et al.,
2019）。ヌクレオチドDAMPsは、貪食されたウイルス粒子がリソソーム処理経路を圧倒すると、細胞質に蓄積する。細胞ストレスやDNA損傷下では、核やミトコンドリアからのdsDNAがさらに神経細胞やグリア細胞の細胞質に浸潤する（Roers et al., 2016）。神経向性RNAウイルスからのDAMPsは、RIG-I依存性メカニズムによって顕著に認識される（Furr et al., 2010; Furr and Marriott, 2012）。例えば、TLR4欠損の不死化ミクログリア細胞または一次アストロサイト/ミクログリアに水疱性口内炎ウイルス（VSV）、 5'三リン酸二本鎖RNA（50ppp-dsRNA）または5'-三リン酸一本鎖RNA（50ppp-ssRNA）をのいずれかを感染させると、IL-6、TNF-α、抗ウイルスIFN-βの産生を伴ってRIG-Iが著しく上昇した。（Crill et al. , 2015)。RIG-Iをノックダウンすると、これらの効果は著しく減弱した（Crill et al., 2015）。

図1. SARS-CoV-2感染とCOVID-19におけるミクログリア反応性とその意義の概略図。(A）COVID-19に関連した脳の局所出血性梗塞は、ミクログリアの結節、変性した神経細胞、浸潤したT細胞で特徴づけられる。したがって、ミクログリアは、SARS-CoV-2感染後のオリゴデンドロサイト、ニューロン、アストロサイトからのシグナル（ATPや補体（C1qまたはC3）タグを含む）に対する反応性やサイトカインの分泌を介して、梗塞環境周囲の炎症現象をさまざまな方法で調整している可能性がある。(B）例えば、SARS-CoV-2に感染したシナプスの補体コーティング（1）は、補体レセプター（2）を介したミクログリアのリクルートと相互作用の引き金となり、シナプス要素を膜カーゴに封じ込め（3）、貪食（4）し、その後適切な処理のためにリソソームと融合する（5）。この過程で、ウイルスペプチドの断片はMHC-IやMHC-IIを介して、それぞれ細胞傷害性T細胞やヘルパーT細胞(6)に提示され、適応免疫応答を引き起こす。しかし、シナプス要素の過剰な貪食は、ファゴライソソームでの処理を圧倒し(8)、結果的にミクログリアがSARS-CoV-2ゲノムにさらされ、重要な小器官の機能的／構造的障害を引き起こす可能性がある。SARS-CoV-2ゲノムにさらされたミクログリアは、抗ウイルス性サイトカインと炎症性サイトカイン(10)を大量に産生・分泌するようになる。ミクログリアは有能な自然認識システムを備えているが、SARS-CoV-2感染とCOVID-19の文脈におけるその寄与はまだ不明である(7と11)。(C）強調したいのは、細胞質に暴露されると、ミクログリアは一連のセンサーを通してSARS-CoV-2ゲノムを検出する可能性があるということである。NLRP1によるdsRNAとssRNAの感知は、IL-1βとIL-18の産生をカスパーゼ1を通して処理するインフラマソームを活性化する。NOD1がdsRNAに結合すると、cJunの核への移行が活性化され、炎症性メディエーターが上昇する。RIG-I結合dsRNAとssRNA、およびNOD-2- ssRNA複合体は、ミトコンドリアのアダプタータンパク質MAVSを介したNF-κBシグナル伝達を介して、TNF-α、IL-6、IL8の産生を悪化させる。同時に、IRF3を介して抗ウイルス性1型インターフェロンの転写も制御する。さらに、ミトコンドリアDNAのようなストレスのかかったミクログリア小器官からのDAMPsは、cGAS受容体を誘発し、STINGのアゴニストであるcGAMPを合成する。STINGの活性化はIRF3シグナル伝達を増強する。エンドソームカーゴの膜融合もまた、MAVSを介して、cGASに依存しないSTING-インターフェロンシグナル伝達を開始する可能性がある。このように、神経細胞障害と関連する神経学的後遺症の発症におけるミクログリアの特異的な寄与、あるいはデブリクリアランス、SARS-CoV-2の解決と病気の転帰への関与の特徴付けは、活発な研究分野である。ATP、アデノシン三リン酸；COVID-19、コロナウイルス疾患2019；DAMPs、損傷関連分子パターン；cGAMP、環状GMP-AMP；cGAS、環状GMP-AMP合成酵素；GTP、グアノシン三リン酸；IL、インターロイキン；IκB、κB阻害剤；Iκε、IκBキナーゼ； IFN-α／β、インターフェロンα／β；IRF3、インターフェロン調節因子3；MAPK、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ；MAVS、ミトコンドリア抗ウイルスシグナリングタンパク質；MHC-I／II、主要組織適合性複合体I／II；NOD2／1、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン2／1； NF-κB、活性化B細胞の核因子κ軽鎖エンハンサー；NLRP1、NLRファミリーピリンドメイン含有1；P、リン酸；RIG-I、レチノイン酸誘導性遺伝子I；RIPK2、受容体相互作用セリン／スレオニンプロテインキナーゼ2； dsRNA、二本鎖ウイルスRNA；ssRNA、一本鎖ウイルスRNA；SARS-CoV-2、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス；STING、I型インターフェロン遺伝子刺激因子；TBK-1、TANK結合キナーゼ1；TNF-α、腫瘍壊死因子α；Ub、ユビキチン。

I型インターフェロン遺伝子刺激因子（STING）と欠失型メラノーマ2（AIM2）を含むシグナル伝達カスケードは、ウイルスの代替的なミクログリア感知媒体である。STINGは、センサー-dsDNA付加体を認識する際にアダプター分子として機能し、最もよく知られているのはcGAS-dsDNAである（Sunら、2013；Zhangら、2014；Coxら、2015）。cGAS-dsDNAとSTINGの結合は複合体を形成し、TANK結合キナーゼ（TBK1）とその基質であるインターフェロン制御因子（IRF3）を、ポリユビキチン化装置のリクルートメントを介して近接させる。転写因子IRF3のリン酸化は、タイプ1IFN αおよびβの産生を刺激する。一方、AIM2は、活性型インフラマソーム複合体の形成に伴い、その前駆体がカスパーゼ-1によってタンパク質分解処理されることで、炎症性サイトカインIL-1βの産生と分泌を誘導する。dsDNAを介したDNAウイルスやレトロウイルスはこの経路を活性化するが、新たに発見された証拠によると、正鎖RNAウイルスはSTING経路を抑制することによって免疫認識を回避することができる。プラス鎖RNAウイルスは、IFN産生とその効果を阻害することによって、自然防御機構を妨害しているようである（Kabirら、2020；Larenas-Linnemannら、2020）。例えば、非構造タンパク質（NS）2BおよびNS3タンパク質によるSTINGの切断は、デングウイルス（DENV）、WNV、ZIKV、日本脳炎ウイルス（JEV）を含むフラビウイルスがヒトに感染を確立するために用いる保存された戦略として認識されている（Aguirreら、2012；Yuら、2012；Dingら、2018）。ZIKV NS1はさらにcGASを切断するが、黄熱ウイルス（YFV）とDENVのNS4BはSTINGと複合体を形成して免疫回避を達成する（Dingら、2013；Nittaら、2013；Chan and Gack、2016b）。ヒトコロナウイルスNL6およびSARS-CoVのパパイン様プロテアーゼのタンパク質産物は、ユビキチン-STING結合を消失させることにより、抗ウイルスcGAS-STING媒介シグナル伝達を特に混乱させる（Sun et al.、2012；Xing et al.、2013；Chen et al.、2014）。しかし、STINGカスケードの阻害が、SARS-CoV-2の神経侵入の際の重要な回避戦略であるかどうかは、まだ調査されていない。さらに、SARS-CoV-2に特異的に用いられる回避戦略の特徴を明らかにすることで、新たな薬理学的標的が見つかるかもしれない。

ミクログリアがCNSウイルス感染を検出するもう一つの経路は、古典的補体カスケードである。自然免疫病原体防御の重要な構成要素である補体系は、約30種類のタンパク質と膜結合型受容体および調節因子からなり、パターン認識とクリアランスにも関与している（Ojha et al., 2014; Agrawal et al., 2017）。 WNVやそのPAMPsなどのウイルスは、CNS内で補体の活性化を誘導する（Mehlhopら、2005；Vasekら、2016）。このような感染症では、補体系はウイルスの増殖を制御する上で重要な役割を果たす。これには、ウイルス粒子の標的化と結合、炎症性ペプチドと免疫細胞の動員、補体受容体を発現する細胞のクリアランスが含まれる。補体成分C3は、ミクログリアの表面に発現する食細胞レセプター3（CR3/CD11b-CD18/Mac-1）とともに、傷害部位に免疫細胞を動員し、それによってシナプス構造の内在化を促進する。このことは、C3-とその受容体CR3を欠損させたマウスを用いて実証されており、このマウスではミクログリアによるシナプスへの取り込みが減少している（Schafer et al., 2012）。ミクログリアはまた、CR3を介した内在化によってC1qでコートされた神経突起を除去する（Linnartz et al., 2012）。しかしながら、ウイルスは補体検出機構を覆すために、一連の戦略を開発してきた。これには、認識分子や主要な経路酵素の標的化、補体タンパク質を切断するプロテアーゼの刺激、および／または補体タンパク質の合成の完全な阻害が含まれる（Ojha et al., 2014; Agrawal et al., 2017）。例えば、WNV、ZIKV、JEV、DENV、YFVなどのフラビウイルスには、特定の補体制御因子である非構造タンパク質1（NS-1）をコードする保存領域が存在することが、いくつかの研究で報告されている。このタンパク質はウイルスRNAの複製に必要である（Alcon-Lepoderら、2008年）。転覆戦略として、NS-1タンパク質は補体カスケードの構成要素C4（Conde et al.、2016）と拮抗し、結合タンパク質と因子Hの複合体によって補体カスケードC4の宿主主要可溶性阻害因子をリクルートする（Kyung et al.、2006）。また、NS-1はC9の重合を阻害するため（Conde et al.,2016)、フラビウイルスが補体検出システムを回避するのを助け、それによって宿主細胞での生存を促進するのに役立つ。

【RNAウイルス感染時のミクログリア応答】

現在までに、ヒトに感染する能力を持つRNAウイルスは約180種が確認されており、平均して毎年2種ずつ新種が追加されている（Woolhouse et al., 2013）。
他のウイルス感染グループと比較して、ウイルス性RNA感染症がより恐ろしいのは、その世代時間が際立って短いため、新たな宿主種に感染する可能性が高く、高度に進化するからである。複製速度が速いため、生殖サイクルにエラーが生じやすいのだ（Holmes, 2010）。このため、RNAウイルスは短期間で新種を素早く作り出す可能性がある（Sanjuán and Domingo-Calap, 2016）。COVID-19に関連した神経症状が雪崩のように報告されているが、SARS-CoV-2感染とCOVID-19におけるミクログリアの具体的な役割、貢献、意味については、いまだ解明されていない。したがって、ミクログリアが神経侵襲性ウイルス感染に反応する無数の方法を正しく理解することで、効果的なウイルス制御を達成するために病原性メディエーターをどのように操作すればよいかについての洞察が得られ、治療法の開発が進む可能性がある。

抗ウイルス1型IFNシグナル伝達カスケードは、CNS実質におけるウイルス拡散を抑制する上で極めて重要である（Detje et al., 2009）。例えば、野生型マウスに無害な量のVSVを経鼻投与すると、IFN-α/β受容体（IFNAR）欠損マウスでは2-3日で死亡した。しかし、約100倍の高ウイルス量を示すIFNARの半接合体変異体は、死亡が始まる5-6日前には生存した(Detje et al., 2009)。ミクログリアの機能は、ウイルス感染やウイルス性脳炎が媒介する神経病理学的攻撃から脳を守るために極めて重要であると考えられる（Chen et al., 2019; Hatton and Duncan, 2019）。ウイルス性脳炎の文脈におけるげっ歯類研究からの証拠は、ミクログリアの切除と生存率の低下、ウイルス負荷の増幅、および顕性神経疾患の発症や死亡を含む否定的な臨床転帰とを相関させている（Sanchez-Mejiasら、2016；Feketeら、2018；Seitzら、2018；Waltlら、2018；Sanchezら、2019）。神経侵襲性感染に対するミクログリア機能の特異的な寄与を解明するために、マウスを用いた独自の研究により、ミクログリア細胞が抗ウイルス自然免疫応答を生成できることが示されている（Sorgeloosら、2013）。Kallfassら（2013）は、IFN-βプロモーター-ルシフェラーゼレポーターマウスを用いて、LACVが主に神経細胞で複製されたにもかかわらず、アストロサイトとミクログリアか浸潤マクロファージである可能性のあるF4/80陽性細胞が、腹腔内ラクロスウイルス（LACV）感染後の脳で有意なIFN-β染色を占めることを観察した。しかし、NSタンパク質を欠損させた変異型LACV感染マウスを用いると、IFN-βは主にアストロサイトで検出された（Kallfassら、2013）。LACVのNSタンパク質は、宿主の1型IFN抗ウイルス応答を妨害するウイルス固有の戦略である（Blakqori et al., 2007）ことを知ると、このことは、F4/80発現細胞によるIFN-β産生の根底にあるメカニズムは、特にアストロサイトの抗ウイルスメディエーターが抑制されている場合には、宿主細胞の生存にとって非冗長であり、より極めて重要である可能性を示唆しているのかもしれない。類似点として、Wheelerら（2018）の研究では、マウスにマウス肝炎ウイルス（MHV）を頭蓋内注射し、ミクログリアをPLX5622処理で1週間薬理学的に枯渇させた後、嗅球と脳幹でウイルス量と相関するIFN-α4、IFN-β、IL-6の有意なmRNA発現が観察された（Wheelerら、2018）。PLX5622は、ミクログリアの生存に必要な、ミクログリア発現コロニー刺激因子1受容体（CSF1R）の阻害剤であるが、ミクログリアのサブセットの一部はCSF1R陰性であるため、この枯渇に抵抗性がある（Erblich et al., 2012）。このことは、フラビウイルスを含む様々な神経侵入性RNAウイルス感染に対するミクログリア外の抗ウイルス・炎症反応の存在をさらに強調している（Seitz et al., 2018）。しかし、このような非ミクログリア応答は、ウイルス力価の上昇と拡散が抗ウイルス性サイトカインの発現と共存していることを考慮すると、MHVに対しては鈍感である可能性がある。

ミクログリアの保護的役割を鑑別するため、神経減弱コロナウイルスMHV感染の鼻腔内注入の前後1週間に、PLX5622によるマウスの処置を行ったところ、死亡率は100％であった。しかし、PLX5622を投与しなかったマウスは生存した（Wheelerら、2018年）。PLX5622を介したミクログリア枯渇JEV感染マウスでも死亡率の亢進が観察された（Seitzら、2018）。PLX5622投与のタイミングを感染後0日目または3日目（p.i.）に調整すると、マウスの生存率はそれぞれ10％および40％に増加した。しかし、6日目のp.i.にPLX5622を投与しても、MHV感染マウスの死亡率は改善しなかった（Wheelerら、2018年）。このことは、ミクログリアの活性が、マウスの致死的な神経向性ウイルス感染を生き延びるために、特に感染初期において極めて重要であることを示唆している。ここでもまた、神経侵襲性ウイルス感染に対する初期の自然免疫応答にミクログリアが関与していることが指摘されている。中枢神経系に侵入したRNAウイルスに対して、未感染のミクログリアによって開始される防御機構を垣間見ると、VSVに対するミクログリアの抗ウイルスI型IFNは、順行性経シナプスウイルス伝播を抑制するのに強力であることが示された（Drokhlyansky et al., 2017）。 eGFP標識VSV（VSV-eGFP）またはその1型IFN刺激ウイルスフリー干渉粒子（DIP）をマウスの尾状核被殻に注射すると、VSV-eGFP感染の有無にかかわらず、FACSで分離したミクログリア細胞（CD11b+FCRLS+細胞）は、IR7のmRNA発現を、DIPを注射した脳のミクログリアに匹敵するレベルまで上昇させた（Drokhlyansky et al., 2017）。 IR7は1型IFNのマスターレギュレーターであり、Rsad2はIFN刺激遺伝子（ISG）である。DIP注射により、複製コンピテントなrVSV-eGFPの対側脳尾状核被殻回路を横切る側方順行性拡散は制限された。しかし、VSV-eGFPに感染したミクログリアはIFN-βとIL-1βを発現したが、DIPを注射した脳では、その抗ウイルスIFN分泌によってIFN-βとIL-1βがアップレギュレートされることはなかった。このことは、ウイルスに感染したミクログリアはDIPと同等のメカニズムで神経細胞間のウイルス伝達を制限し、感染していないミクログリアは感染細胞から発せられるIFN-βパラクリンシグナルを介して誘導的にプライミングされることを示唆している。一方、過剰なミクログリア反応は、健常なニューロンやシナプスにより多くのダメージを与え、さらなる神経変性をもたらす可能性がある（Lecours et al., 2018）。さらなる炎症性IL-1β産生が神経病理学に寄与できるかどうかは、まだ調査されていない。

自然免疫応答が十分に開始された後、ミクログリアは侵入した神経栄養ウイルスからペプチドを提示し、適応免疫応答と感染の解消を開始するのかもしれない。Mosemanらによる最近の研究（2020年）では、VSVをマウスに経鼻接種し、その後CNSに感染させると、細胞傷害性Tリンパ球（CTL）によって、神経細胞ではなく、神経細胞の主要組織適合複合体1（MHC-1）依存性のミクログリアがウイルスペプチドを提示することによって、細胞溶解を起こさずに感染が解決されることが、生体内イメージングを用いて証明された。この研究では、神経細胞MHC-1の除去はウイルスの制御に影響を与えなかったが、ミクログリアの枯渇はウイルスクリアランスを著しく阻害した（Moseman et al., 2020）。このことは、ミクログリアの欠乏がT細胞のリクルートとウイルスクリアランスを障害する可能性を示唆している。PLX5622によるミクログリア除去の結果、脳内のMHC-II発現が消失すると、適応反応を開始する能力を持つ末梢CD45hiCD11b+マクロファージが脳にリクルートされた。これは、PLX5622が末梢の不顕性腹腔内MHV感染に対するCD4+またはCD8+ T細胞への抗原提示に影響を与えないことから、代償機序を示唆するものである（Wheelerら、2018年）。ただし、最近の研究では、造血および末梢マクロファージに対するPLX5622の副作用が示されている（Leiら、2020年）。同様に、ピコルナウイルスを介するウイルス性脳炎誘発発作発症のマウスモデルにおいて、PLX5622によるミクログリアの枯渇後に、ミクログリアと侵入単球のマーカーであるイオン化カルシウム結合アダプター分子1（IBA1）とMac-3を発現する脳浸潤細胞が検出された（Waltl et al., 2018）。このことは、T細胞へのウイルス抗原提示におけるミクログリアの役割を強調している。具体的には、PLX5622を用いてミクログリアを枯渇させると、脳の排出リンパ節におけるCD4+ T細胞およびFOXP3+ Tregの頻度が減少し、ウイルス特異的CD4+ T細胞応答によるIFN-γ発現が減少し、CD8+ T細胞が増強した（Wheelerら、2018年）。しかし、致死性WNV感染を用いた最近の研究では、マウスにPLX5622を2週間前投与すると、CNS内のミクログリアと浸潤抗原提示細胞の両方が枯渇し、その結果、CD8+ T細胞の再活性化が制限され、CNS内のウイルス量が異常になることが示された。致死的なWNVとは対照的に、不顕性MHV感染はヒトにおける現在のSARS-CoV-2感染をモデルにしている可能性がある。

COVID-19に関しては、Matschkeら（2020年）が43人の患者の死後脳を詳細に解析した結果、SARS-CoV-2の神経病理にミクログリアが関与していることが明らかになった。この研究では、一般に公開されているデータセットのインシリコ解析により、神経細胞と非神経細胞の両方がSARS-CoV-2感染に対して脆弱であり、神経細胞、オリゴデンドロサイト、ミクログリア、アストロサイトがそれぞれ、ウイルス侵入装置、TMPRSS2/4、ACE2、カテプシンL、2孔セグメントチャネル2（TPCN2）の発現において最も濃縮されていることが明らかになった。COVID-19の臨床的CNS症状は、大脳基底核、小脳、前頭皮質、および延髄におけるスパイクまたはヌクレオカプシドのmRNAおよびタンパク質の発現、ならびに顕著な髄膜の漏出と関連していた。これは、脳幹血管周囲のミクログリア（HLA-DRとCD68染色で定義される）の周囲にCTLが集積して浸潤することを特徴とする（Matschkeら、2020年）。全体として、このことはSARS-CoV-2の中枢神経系への侵入に伴う血管周囲ミクログリアの重大な感染とリモデリング、およびCTLとのクロストークの可能性を示唆している。これまでの観察で、脳幹部におけるミクログリアの増殖も確認されている（Deigendeschら、2020）が、COVID-19やSARS-CoV-2感染に反応してリモデリングされたミクログリアの特徴については、まだ調査されていない。

【展望 SARS-CoV-2関連精神神経疾患および神経変性疾患におけるミクログリア反応性の意義】

現在、多くの精神神経疾患や神経変性疾患は環境因子の影響から生じることが一般的に受け入れられている（Chin-Chanら、2015；Khanら、2019）。SARS-CoV-2の大流行は、この病気によって生じる自己隔離・隔離、恐怖、不安、心配、社会的制限、ロックダウン、偏見といった複数の心理社会的ストレス要因によって、精神衛生に圧倒的な影響を及ぼす可能性がある。強迫性障害、不眠症、うつ病、不安障害、精神病などの神経精神障害の症状が、SARS-CoV-2感染者や生存者の一部で報告されている(Valdés-Florido et al., 2020)。精神病は、特別なケアと注意が必要な精神神経疾患の1つとして知られている。特筆すべきは、スペインかぜの大流行以来、インフルエンザの精神病は他の多くのパンデミックでも記録されていることである（Kêpińska et al., 2020）。精神医療施設からの臨床報告には、感染した患者の近くにいる人の間で被害妄想が増加したという逸話がある（Brown et al., 2020）。実際、物理的な距離の取り方は、精神病を含む精神神経疾患に対する脆弱性を増大させる危険因子であると提唱されている（Brown et al., 2020）。さらに、末梢性ウイルス感染と神経向性ウイルス感染の両方が、神経変性疾患と関連している証拠もある（Karim et al.、2014）。現在では、慢性HIV感染が認知症やその他の神経認知障害と相関することが明らかになっている（Naghavi, 2018）。ZIKVに感染した母親から生まれた赤ちゃんには小頭症がみられ、成人期の発達や認知能力に影響を及ぼす一方、ZIKVは脊髄炎、神経障害、ギラン・バレー症候群などの神経変性合併症を引き起こす（Christian et al., 2019）。注目すべきは、COVID-19感染後、神経変性疾患が大流行する可能性について、感染中および感染後に現れる神経学的症状を考えると（「SARS-CoV-2神経刺激症の証拠」のセクションを参照）さまざまな方面から一般市民が関心を持ち始めていることである（Serrano-Castro et al., 2020; Singal et al., 2020)。
SARS-CoV-2ウイルスが精神神経疾患や神経変性疾患の発症をどのように制御しているのか、またミクログリアが関与しているのかどうかという疑問が求められている。長期にわたる慢性ストレスのエピソードは、貪食とアポトーシスの傾向が高いジストロフィー型ミクログリアの表現型を促進することが実験的に示されている（Hinwoodら、2013；Kreiselら、2014；Miliorら、2016；Frankら、2019）。マウスにおけるミクログリアC-X3-Cモチーフケモカイン受容体1（CX3CR1）のアブレーションは、認知障害（Kreiselら、2014年）、社会的引きこもり（Zhangら、2014年）、慢性心理的ストレス誘発性無快感症・不安様表現型に対する抵抗性（Wohlebら、2014年；Miliorら、2016年）など、自閉症スペクトラム障害に関連する表現型をもたらした。また、コロナウイルスの神経毒性は、血液由来の炎症細胞を動員するためのミクログリアを介した炎症性シグナルのアップレギュレーションと関連している（Liら、2004；Olajideら、2020）。マウス肝炎ウイルス（MHV）-A59に感染したマウスは、血管周囲の炎症、ミクログリアの結節、アストロサイトの増殖を特徴とする髄膜脳症を発症した（Laviら、1984；Das Sarmaら、2000；Liら、2004）。10日目のp.i.では、神経細胞でウイルスクリアランスが達成されたが、in situハイブリダイゼーションで検出されたように、嗅覚領域と大脳辺縁領域内のアストロサイトとミクログリアにウイルスRNAが残存し、慢性炎症性脱髄が続いていた（Laviら、1984；Das Sarmaら、2000）。ミクログリアとアストロサイトが誘発する神経炎症は、大うつ病性障害発症の危険因子であり（Brites and Fernandes, 2015; Troubat et al., 2020）、自殺した人（Steiner et al., 2008; Schnieder et al., 2014）でも明らかであることから、SARS-CoV-2神経向性は精神神経疾患を誘発または悪化させる可能性がある（Steardo et al., 2020）。また、最近の生物学的精神医学の進歩により、COVID-19パンデミックによって生じたような慢性的な心理社会的ストレスがミクログリアの反応性を亢進させ、うつ病、認知機能低下、統合失調症などのさまざまな精神神経疾患に対する脳の脆弱性に大きな影響を与える可能性が示唆されている（Vargas et al.,2020）。このことは、ミクログリアが、ストレス感受性領域における神経内分泌、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン・トリプトファン・キヌレニンの調節異常、炎症性サイトカイン、ケモカイン、神経毒の放出の増加などの脳機能の変化に大きく寄与している可能性を示唆している（Suzuki et al.、2019；Picard et al.、2021）。さらに、ストレスによるミクログリアのリモデリングは、カテコールアミン再取り込みトランスポーターの発現および機能の増加、またはカテコールアミン前駆体の減少に関連しており、特にカテコールアミン神経伝達物質のシナプスでの利用可能性を変化させる（Millerら、2017）。これらはすべて、SAR-CoV-2患者および/または生存者の神経障害の発症に関連している可能性がある（Alharthy et al.、2020）。

SARS-CoV-2感染により脱髄が起こる可能性が示されたことから、多発性硬化症を含む神経疾患の発症につながる免疫原性事象の可能性が示唆された(Wu and Perlman, 1999; Khateb et al., 2020)。さらに、コロナウイルス（MHV-4）の動物モデルが脱髄を誘導することが報告されている（Flemingら、1987）。特に、コロナウイルスのRNA配列はin situハイブリダイゼーションを用いて多発性硬化症患者の脳と脱髄構造で観察されている(Murray et al., 1992)。コロナウイルスによって誘発される脱髄のメカニズムとしては、オリゴデンドロサイトに対するウイルスの細胞病原性（E2亜構造（Fleming et al.、1987）とT細胞の交差反応性（Boucher et al.、2007）が提唱されている。これは主に、CNS実質の広範な感染後のT細胞の活性化によって調整されているが、β2-マクログロブリン-/-マウスやAβ-/-MHV-J2.2-v1マウスにおけるMHC IとIIの欠損、あるいはCD4-/-マウスにおけるCD4の欠損は、限定的な脱髄を伴うウイルスクリアランスの減少をもたらした(Houtman, 1996; Lane et al., 2000)。このことは、ウイルスクリアランスに必要なT細胞の動員もまた、脱髄を促進する可能性を示唆している。注目すべきことに、Wuら(2000)は、T細胞とB細胞を欠く組換え活性化遺伝子1-/-(RAG1-/-)マウスのMHV-JHM感染に伴う脊髄の脱髄に、急速なウイルス拡散(Martenら、2000)が存在するにもかかわらず、CD8+T細胞が強く関与していることを明らかにした。Kaddatzら(2020)による最近の研究では、マウスキュプリゾン誘発脱髄モデルで、脱髄病巣の周囲に優位に存在するCD8+ T細胞が、広範な細胞傷害性顆粒を伴って高度に増殖していることが示された。このことは、抗原提示細胞（おそらくミクログリア）によって組織化された、抗原によってプライミングされた活性化CD8+ T細胞の存在を示唆している。一方、ウイルス性神経向性感染（Waltl et al., 2018）の際にCD8+ T細胞を制御することに加え、ミクログリアはCNS内の脱髄と再髄鞘化において極めて重要な役割を果たしている（Lampron et al., 2015; Laflamme et al., 2018）。薬理学的CSF1Rキナーゼ阻害剤であるBLZ945によるキュプリゾン中毒マウスの治療的処置は、線条体および皮質の再髄鞘化をもたらし、これはミクログリア密度の低下と相関していたが、オリゴデンドログリア密度は亢進していた（Beckmannら、2018）。一方、予防的BLZ945投与により、脳梁の広範な脱髄が抑制され、オリゴデンドログリアとミクログリアの動態は治療的治療と同様のパターンを示した（Beckmann et al., 2018）。このことは、ミクログリアの反応性が脱髄にマイナスに寄与していることを示唆している。しかし、BLZ945予防治療の影響を受けなかった外部カプセルでは、キュプリゾン処理または骨髄細胞2（TREM2）ノックアウトマウスに発現したトリガー受容体のいずれかにおいても、オリゴデンドロサイトが枯渇し、ミエリン破片の蓄積と軸索損傷を伴い、ミクログリア密度には影響を与えなかった（Beckmann et al.、2018; Wies Mancini et al.、2019）。これは、脱髄中のミクログリア貪食能の機能不全を示すものかもしれない。実際、脱髄の非致死性グリアトロピックMHVモデルにおいて、脱髄のピークと相関し、ウイルスクリアランス後も持続する、炎症性・貪食性マーカーのmRNAアップレギュレーションが増加する動的な遺伝子発現プロファイルが観察された（Savarin et al., 2018）。このことは、長期的な脱髄に大きな影響を及ぼす、脱髄中の継続的な反応性ミクログリア表現型の存在を示しているのかもしれない。それにもかかわらず、SARS-CoV-2に関連した炎症性中枢神経系脱髄疾患の症例が世界中で報告されている。例えば、急性多発性脳梗塞性脳症はZhangら（2020b）によって40歳の女性で報告され、急性横断性脊髄炎（Durraniら、2020；Sarma and Bilello、2020）と視神経脊髄炎は最近SARS-CoV-2感染患者で報告された（Miskin、2020）。しかし、SARS-CoV-2感染に伴う中枢神経系脱髄疾患の病態生理において、ミクログリアが悪役であるかどうかはまだ解明されていない。

加齢は神経変性疾患を引き起こす顕著な要因の一つとして確立されているが、現在では、ウイルス病原体がパーキンソン病（PD）を含む神経変性疾患を誘発または悪化させるという強力な証拠がある（Matsui and Takahashi, 2009）。既存の証拠は、SARS-CoV-2感染がPD症状を悪化させる可能性があることを示している。例えば、Kubota and Kuroda (2021)の26の報告の系統的レビューでは、17人のPD患者のうち10人が重篤なPD症状を経験し、214人のうち25人が重篤なCOVID-19疾患を経験している。また、米国のコホート（Zhangら、2020c）では694人中148人（非PD患者では74,065人中4,074人）が、スペイン、英国、イラン、イタリアでは21の医療機関で追跡されたPD患者117人中23人がCOVID-19合併症で死亡した（Fasanoら、2020）。その結果、SARS-CoV-2感染が世界中で爆発的に増加しているPDの症例を拡大させるかどうかが今後の懸念事項となっている（Otero-Losada et al., 2020）。過去には、1918年のスペインかぜの大流行後にパーキンソニズムの発症率が増加することが観察され、大流行時に生まれた人は、1888年以前や1924年以降に生まれた人に比べてパーキンソニズムを発症するリスクが2～3倍であった（Jangら、2009；Eldeebら、2020）。それ以来、さまざまなウイルスとパーキンソニズムとの関連が報告されている（Jangら、2009；Eldeebら、2020）。PDは最も急速に増加している神経変性疾患および運動障害であり、その有病率はパンデミック状態に達したと言われている（Dorsey et al., 2018）。他の病因因子の中でも、加齢と慢性ストレスはPDの主要な原動力とみなされている（Reeveら、2014；Herreraら、2015；Dodiyaら、2020）。入手可能なデータでは、SARS-CoV-2感染の重症度と伝播性は年齢に比例し、加齢は依然としてSARS-CoV-2感染とCOVID-19の重症度の主要な危険因子であることが確認されている（Nanda et al., 2020）。加齢に伴い、SN内のミクログリアは、健康な状態での構造的、生理学的、表現型的特徴をリモデリングされたジストロフィックな状態になる。ミクログリアの「炎症化」により、SNはPDの発症や進行に関与する可能性のあるあらゆる環境的攻撃に対してより脆弱になる（Sharaf et al.、2013；Awogbindin et al.、2020）。さらに、SNはACE2やTMPRSS2を含むSARS-CoV-2受容体が豊富な脳領域である（Hammingら、2004）。また、最近の論文では、SARS-CoV-2が、直接結合を介して(Gordon et al., 2020)、シナプス剪定、神経発生、監視、食作用などのミクログリア機能に極めて重要なミトコンドリア、オートファジー、リソソーム機構を混乱させることにより、宿主を乗っ取る可能性があることを示唆している（Colonna and Butovsky、2017; Tay et al.、2017）。さらに、SARS-CoV-2のように嗅管を介して中枢神経系に浸潤するインフルエンザAウイルス（IAV）やSARS-CoVの感染は、細胞の老化経路を変調させる（López-Otín et al., 2013）。加えて、毒性の強いIAVであるH1N1はドーパミン作動性ニューロンに感染し、オートファジーの阻害に関連する機序によって、PDの特徴である神経細胞内のαシヌクレインの凝集を引き起こす（Marreirosら、2020年）。最近、細胞質内のSARS-CoV-2がCOVID-19患者の脳で検出されたが、グリオーシスやミクログリオーシスは認められなかった（Gomez-Pinedo et al., 2020）。このことは、PDに関連したアンフォールドタンパク質をテンプレート化した空胞化を示唆している。長期的には、SARS-CoV-2はミクログリアの機能障害を通して、高齢者集団におけるPDの進行と発症に寄与する可能性があると推測される。ウイルス、そしておそらくSARS-CoV-2はPD発症の促進因子となりうる。SARS-CoV-2は、2ヒット仮説の最初の「ヒット」である可能性がある。それは後の攻撃に脳を敏感にする可能性がある。多発ヒットPD仮説の実験的証拠がマウスで示され、インフルエンザと1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン（MPTP）毒性の相乗効果がインフルエンザ治療薬で消失した（Sadasivanら、2017年）。

【結論】

まとめると、ミクログリアはウイルス性神経感染症において諸刃の剣の役割を果たす可能性がある。つまり、ミクログリアの反応性が効果的に開始されれば、中枢神経系におけるSARS-CoV-2のクリアランスを組織化するか、あるいは神経炎症の引き金となり、SARS-CoV-2神経向性に関連した後遺症の重症化に寄与する可能性がある。例えば、Olajideら（2020）は最近、SARS-CoV-2スパイクS1がBV-2ミクログリア細胞において強力なNF-kB/NLRP3インフラマソームを介した炎症反応を引き起こすことを示した。ただ、S1糖タンパク質の刺激効果を媒介する意味あいと受容体は調査されていない。中枢神経系におけるミクログリア反応性の悪影響は、ウイルス性神経向性による直接的な損傷効果よりも例外なく長引くことを考えると（Thakurら、2021年）、現在のSARS-CoV-2パンデミックは、患者数、生存者数、再流行数の増加の結果、今後数年間で蔓延する可能性のある精神神経疾患や神経変性疾患の潜在的な発症を回避するために、ミクログリアの予測される意味を確立するための積極的な研究の世界的機会を提供している。

用語解説

ACE2、アンジオテンシン変換酵素2

ADEM、急性散在性脳脊髄炎

AHLE、急性出血性壊死性脳炎

AIM2、欠失性黒色腫2

BBB、血液脳関門

cGAS、サイクリックGMP-AMP合成酵素

COVID-19、コロナウイルス病2019

CSF、脳脊髄液

CSF1R、コロニー刺激因子1受容体

CTL、細胞傷害性Tリンパ球

DAMPs、損傷関連分子パターン

DENV、デングウイルス

FcR、Fc受容体

FLAIR、fluid-attenuated inversion recovery（流体強調反転回復法

HCoV、ヒトコロナウイルス

hiPSC、ヒト誘導多能性幹細胞

hNPCs、ヒト神経前駆細胞

IFN-α/β、インターフェロンα/β

IL-1/6、インターロイキン1/6

IRF3、インターフェロン調節因子3

ISG、インターフェロン刺激遺伝子

JEV、日本脳炎ウイルス

LACV、ラクロスウイルス

MERS-CoV、中東呼吸器症候群コロナウイルス

MHV、マウス肝炎ウイルス

MRI、磁気共鳴画像法

mTOR、ラパマイシン

MyD88、骨髄分化一次反応88

NF-κB、活性化B細胞の核因子κ軽鎖エンハンサー

NLR、ヌクレオチドオリゴマー化ドメイン（NOD）様受容体

NOD、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン

NRP-1、ニューロピリン-1

PAMPs、病原体関連分子パターン

PRR、パターン認識受容体

RIG-1、レチノイン酸誘導性遺伝子I

RLR、レチノイン酸誘導性遺伝子（RIG）-I様受容体

RNA、リボ核酸

SARS-CoV、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス

STING、I型インターフェロン遺伝子刺激因子

TBK1、TANK結合キナーゼ1

TLR, トール様受容体

TMPRSS2、ラン膜プロテアーゼセリン2

TNF-α、腫瘍壊死因子α

TRAM、TRIF関連アダプター分子

TRIF TIR、ドメイン含有インターフェロンβ誘導アダプタータンパク質

WNV、西ナイルウイルス

YFV、黄熱ウイルス

ZIKV、ジカウイルス