COVID-19における複数の神経侵入経路（論文の要旨のみの翻訳）
『COVID-19における複数の神経侵入経路』（要旨のみ）
【概要】
脳はCOVID-19の標的のひとつであり、直接的、間接的にさまざまな影響を受ける可能性がある。SARS-CoV-2による脳の直接感染は、嗅神経を介した軸索輸送によって起こり、最終的には嗅皮質や側頭葉の他の構造、そして脳幹に感染する可能性がある。ウイルスが血液脳関門を通過する血行性経路も考えられる。二次的な機序としては、呼吸不全による低酸素症や、さまざまな脳症、白質損傷、脳卒中を引き起こす異常な血液凝固を引き起こす異常な免疫応答がある。COVID-19の複数の神経症状が報告されている。これらには無嗅覚・無味覚、頭痛、発作、精神錯乱・せん妄、昏睡が含まれる。多くの患者において、急性疾患から回復した後も長期にわたる、あるいはおそらく永続的な認知障害が持続することが懸念されている。さらに、COVID-19の生存者は、数年後あるいは数十年後に神経変性疾患を発症するリスクが高いかもしれない。COVID-19は新しい疾患であるため、長期的な神経認知学的後遺症の正確な性質、範囲、時間的範囲を明らかにするには、数ヵ月から数年かかるであろう。そのためには、厳密で系統的な縦断的追跡調査が必要である。この努力を成功させるためには、適切なプロトコールと患者登録が進み、遅滞なく実施する必要がある。
【コロナウイルス】
コロナウイルスが引き起こす疾患は、無症状・軽度なものから致死的なものまで様々である。米国疾病管理センター（CDC） によると、ヒトに感染するコロナウイルスは7種類確認されており、そのうち4種類は軽症、3種類は重症で死に至る可能性があります。次のコロナウイルスは通常、ヒトに軽度の風邪のような症状を呈するが（229E、NL63、OC43、およびHKU1）、小児では重篤な経過をたどることもあり、幅広い病像を呈することが知られている 。重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（SARS-CoV）、中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS-CoV）、および重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）は、主に成人のヒトで重症化する可能性がある。
【感染の細胞メカニズムとその意義】
スパイク糖タンパク質は、ウイルスが細胞レセプター、特にアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）と結合する際に重要な役割を果たす。ACE2は生体内に遍在し、血圧のコントロールや炎症など複数の生理的役割を担っている。SARS-CoV-2は、気管支上皮細胞、内皮細胞、神経細胞や、鼻、腔、肺、心臓、腎臓、腸など複数の臓器や解剖学的部位の細胞表面に存在するACE2受容体に高い親和性を示す。SARS-CoV-2は、スパイクタンパク質を介してACE2に付着することで生体を攻撃し、そのRNAが健康な細胞に侵入することで、複雑な一連のステップを経てウイルスの複製を可能にする。複数の臓器にACE2が偏在していることが、COVID-19の症状の多様性と不均一性の理由かもしれない。動物モデルに基づいて、ヒト（例えば、SARS-CoV）および動物（例えば、コウモリコロナウイルスRaTG13）を含むすべてのコロナウイルスは、細胞膜にCoVスパイク糖タンパク質を結合することにより、細胞侵入受容体としてACE2を必要とする。SARS-Cov-2はACE2に対して特に強い親和性を持つ 。ACE2は鼻腔上皮にも発現しており、嗅覚上皮が一般的な初期感染部位であるという仮説が立てられている。この仮説によれば、SARS-CoV-2はその後、嗅神経および嗅球を介して脳に侵入する。ACE2が複数の脳構造で発現していることも報告されている。脳幹、皮質、線条体、視床下部などである。さらに、ACE2は脳内の神経細胞とグリア細胞の両方に発現しており、どちらのタイプの細胞もウイルスに対して脆弱である可能性がある。ACE2は、扁桃体やおそらく脳の他の場所でのGABA（γ-アミノ酪酸）神経伝達に影響を与える可能性が示唆されており、ウイルスのもう一つの標的である可能性が指摘されている。また、ACE2とニコチン受容体が共発現することから、喫煙者、そしておそらく元喫煙者であっても、重症のCOVID-19のリスクが高いという仮説もある。ACE2は脳に存在するので、SARS-CoV-2が脳の複数の構造を直接攻撃する可能性がある。類似のウイルスであるSARS-CoVは脳、特に脳幹に直接感染することが可能である。他のコロナウイルス（SARS、MERSなど）も脳や末梢神経系に影響を与える 。しかし、SARS-CoV-2はSARS-COVよりもACE2結合親和性が高いため、脳を直接攻撃する可能性が高いかもしれない。しかし、脳におけるACE2の発現レベルは他の臓器よりも低く、SARS-CoV-2の脳への侵入には、さらなる受容体が関与している可能性があることに注意すべきである。CD147（バシギンとしても知られている）は、SARS-CoV-2のスパイクタンパク質が結合することができるもう一つのレセプターとして関与しており、その結果、脳への新たな感染経路となっている。
【脳におけるCOVID-19の直接感染と二次的影響】
COVID-19の脳への影響は、直接感染によるものと、免疫反応や呼吸不全による低酸素症などの二次的メカニズムによるものがある。脳におけるSARS-CoV-2の直接的な存在は、感染患者の脳脊髄液中のSARS-CoV-2 RNAの検出によって証明されている。SARS-CoV-2による中枢神経系への直接侵襲は、血行性、および嗅神経などの特定の脳神経を介した軸索輸送の少なくとも2つの経路で起こる可能性が示唆されている。提案されている脳神経を介した軸索輸送ルートは、鼻腔＞嗅神経＞嗅球＞梨状皮質＞脳幹という解剖学的構造からなり、鼻腔が起点で脳幹が終点である。興味深いことに、この脳感染ルートはコロナウイルスのOC43株で実証されている。
SARS-CoV-2が脳幹に影響を与える可能性があることから、COVID-19患者の呼吸不全は、少なくとも部分的にはSARS-CoV-2が延髄や橋の呼吸中枢に感染することによって引き起こされている可能性があるとの仮説が立てられている。シナプス接続ルートを介して延髄の脳幹心肺中枢に同様の感染が広がることは、他のコロナウイルスでも証明されており、SARS-CoV-2でも同様の可能性が高まっている。このことは、呼吸器疾患の医学的管理にとって重要な意味を持つ可能性がある 。
SARS-CoV-2が脳の灰白質に直接影響を与える可能性があるという証拠が増えつつある。死亡した患者の脳には、浮腫と神経細胞の部分的変性が認められた。COVID-19では、脳と脊椎の白質も脱髄性病変の影響を受けている可能性がある。トルコの科学者が行った神経画像研究によると、集中治療室で神経症状を呈したCOVID-19感染患者全員のうち、44％（12/27）にMRI異常所見が認められた。皮質FLAIR信号異常は10/27人（37％）に認められ、FLAIR画像の皮質下および深部白質信号異常は3人に認められた。異常所見は、前頭葉が4例、頭頂葉が3例、後頭葉が4例、側頭葉が1例、島皮質が3例、帯状回が3例であった。SARS-CoV-2によって脳が一次的または二次的経路のどちらで障害されるかにかかわらず、現在の研究では、COVID-19における神経学的合併症は、比較的大きな疾患の重症度と潜在的な死亡率と関連していることが示唆されている。……
【コロナウイルスと脱髄疾患】
コロナウイルスは末梢の脱髄疾患を引き起こすことが知られている 。ギラン・バレー症候群（GBS）は、多くの国のCOVID-19患者で報告されている。GBSは、免疫系が末梢神経のミエリン鞘を攻撃することで、急速に発症する筋力低下と感覚障害を特徴とする免疫介在性末梢神経障害の一種である。ギラン・バレー症状が常にCOVID-19に伴うわけではない。しかし、COVID-19におけるGBSの臨床的特徴は非常に一貫している： 上肢より下肢の著明な脱力、深部腱反射の消失、多彩な感覚異常が特徴である。COVID-19患者では中枢性脱髄疾患も起こりうるのだろうか。
要約すると、COVID-19に関連した脳症は、末梢NSの病理と同様に、複数の異なる機序によって引き起こされる可能性がある。それらには、ウイルスによる直接侵襲、低酸素症、凝固障害に関連した脳血管イベント、および誇張された／病理学的免疫応答に関連した複数の病理が含まれる。より具体的には、これらのメカニズム/病理には、脳の軸索侵襲、血液脳関門のウイルス交差、凝固能亢進に関連した虚血性CVA、免疫応答に関連した脱髄、低酸素症関連脳症、サイトカインストーム関連脳症などが含まれる可能性がある。他にもまだ同定されていないメカニズムがあるかもしれない。COVID-19に関連した神経病理が、厳密に直接的な神経向性侵襲の結果なのか、間接的な病理学的カスケードの結果なのか、あるいはその組み合わせなのかは必ずしも明らかではなく、いくつかのメカニズムの組み合わせも考えられる。
【COVID-19の長期的後遺症】
低酸素症、脳炎、脳卒中（CVA）などの病態は、長期にわたる、さらには永続的な神経認知障害をもたらすことが知られている。したがって、COVID-19患者の一部では、急性疾患治癒後に長期的な神経認知後遺症が予想される。集中治療室でかなりの時間を過ごしたCOVID-19患者には、「集中治療後症候群」と呼ばれることもある認知障害が残存することが少なくないという逸話があり、これは集中治療生存者で以前に報告された既知の状態である 。その根底にあるメカニズムは不明であるが、人工呼吸器装着中の低酸素症を考慮する必要がある 。この可能性は、人工呼吸器依存性のCOVID-19患者18人の連続死亡例の脳で、低酸素による急性の神経病理学的変化が最近観察されたことによって裏付けられている。
急性期に著しい神経症状を呈したCOVID-19患者では、長期にわたる神経認知の変化の可能性が特に高い。したがって、COVID-19の慢性的な、さらには永続的な神経学的・神経心理学的後遺症を持つかなりの数の患者が、リハビリテーションを必要とし、医療利用や費用、生産性の損失という点で大きな社会的負担をもたらすことに直面する可能性がある。さらに、回復したCOVID-19患者における長期的な神経精神学的後遺症の可能性を考慮することは賢明である。特に、他のコロナウイルスの流行(MERS)で報告されているため。関連するメモでは、COVID-19パンデミックの心理的影響は、中国の健康な対照群よりも精神科集団の方が大きいことが報告されている。これには、不安、ストレス、抑うつ、不眠のレベルの増加が含まれる。さらに、このような症状は最前線の医療従事者にも確認されている。中国武漢でCOVID-19の入院患者をケアしている最前線の対応者と医療従事者を調査した最近の研究では、50.4％がうつ病の症状（PHQ-9で）、44.6％が不安の症状（GAD-7で）、34％が不眠症、71.5％が苦悩を抱えていた。その割合は、重症のCOVID-19患者の直接ケアに携わる者で最も高かった 。このような影響の痛ましく悲劇的な例として、ニューヨーク州ニューヨーク市でCOVID-19患者を担当していた救急医が自殺した例がある。……
一般集団における（COVID-19に感染していない人々における）長期的な精神衛生上の影響についても懸念が表明されており、不安、抑うつ、さらには自殺傾向が特徴となっている。歴史的な観点から見ると、現在のパンデミックのような世界的な災害は、通常、多くの心理学的／精神医学的な症状や状態の増加と関連している 。…COVID-19の大流行が自殺の波を引き起こすのではないかという懸念も提起されている。別の懸念は、COVID-19の長期的な神経学的および神経認知的後遺症である。急性期の神経学的および心理学的／精神医学的な急性期直後の後遺症に加えて、COVID-19の生存者は、かなり後になってから神経変性疾患（例えば、パーキンソン病）を発症する危険性があることも提唱されている。
【他のウイルスと脳】
SARS-CoV-2や他のコロナウイルスが、他のウイルスについて知っていることに基づいて、脳を直接標的にできることは驚くべきことではない。ヒト免疫不全ウイルス（HIV）やヘルペスウイルス群によって引き起こされる脳症は、脳に影響を与える他のヒトウイルスの例である。
ヒト免疫不全ウイルス（HIV）が脳症／脳炎を引き起こすことはよく知られている。この脳病理のメカニズムは、脳の日和見感染の結果である場合と、HIVが脳に直接影響する原発性HIV脳症である場合がある 。認知障害の程度は、非常に軽度なものから本格的なAIDS認知症複合体（ADC）まで様々である。ADCは通常、症状が進行した段階でみられ、CD4+T細胞数の低下と関連している。HIVに対する効果的な薬物療法の出現により、ADCはますます稀になってきている。より軽度の認知障害であるHIV関連神経認知障害（HAND）は、初期の病期ですでに認められることがある。HIV患者の神経画像研究では、前頭葉、線条体、海馬が特に影響を受けていることがわかっている 。HIV脳症における認知機能障害は、気分や性格の変化、実行機能障害、記憶障害、運動/精神運動鈍麻など、さまざまな症状と関連している。
単純ヘルペスウイルス（HSV）は、脳症/脳炎（単純ヘルペス脳炎（HSE））を引き起こすことがある。通常の臨床症状は、急性の全身疾患の後に慢性の認知障害が起こる。側頭葉は特に脆弱である 。この脆弱性により、記憶障害に支配される認知障害が生じる。類似しているがより軽度の症候群は、サイトメガロウイルス（CMV）、エプスタイン・バーウイルス（EBV）に関連している。HSV-1感染は、APOE遺伝子のε4-アレルを持つ人々におけるアルツハイマー病の危険因子であることが示唆されている。未治療のHSV-1を有するこれらの患者では、認知症のリスクが2.56倍増加する可能性がある。神経認知学的に重要なのは、多くの認知過程にわたって重要な解剖学的構造のひとつである海馬が、多くのウイルス性脳症において脆弱であることである。上述したように、海馬はCOVID-19、SARS、HSV脳症、HIV脳症などのウイルス性脳症の標的として関与している。海馬の病理は通常、重大な記憶障害を引き起こし、これは長期的な認知機能障害全体の重症度という点で重要な意味を持つ。
【COVID-19の長期認知後遺症の予測】
COVID-19の脳への影響について現時点でわかっていることを考慮すると、長期的な認知後遺症の発現は性質が不均一であり、少なくとも部分的にはCOVID-19急性期における根底にある神経病理生理学的過程の性質と重症度に依存すると予想される。長期的な認知後遺症の性質は、COVID-19の神経病理学的疾患過程のいくつかの幅広いカテゴリー（またはカテゴリーの組み合わせ）のいずれかに関連する可能性が高い：無酸素／低酸素／中毒性脳症、ウイルス性脳炎／脳症、CVA（虚血性または出血性）、および脱髄疾患過程（免疫反応または全身性炎症反応の結果）。
一般に、無酸素脳症/低酸素脳症/中毒性脳症の慢性認知後遺症は、軽症例における微妙な注意力および記憶障害から、重症例における広範な認知機能低下および認知症、重篤な精神状態の変化、さらには昏睡にまで及ぶ。他のびまん性脳病理と同様に、精神状態の変化 ; せん妄、選択的注意を含む注意力/集中力の低下、方向感覚の障害、睡眠覚醒周期の障害、眠気/嗜眠など、いくつかの広範な認知/神経行動症状が予想される。過度の警戒や人格変化も発現することがある。逆行性健忘、前向性健忘、作話、想起不良がみられることもあり、被害妄想/妄想、興奮、幻覚、奇妙な行動などの精神神経症状がみられることもある 。
同様に、ウイルス性脳炎／脳症の疾患過程に続くCOVID-19の神経認知後遺症には、幅広い認知／神経行動症状が含まれる可能性がある。しかし、COVID-19は、上記の他のウイルス性脳症と同様に、海馬に特に親和性があるようであることから、他の認知機能にはあまり影響がないにもかかわらず、重度の記憶喪失障害が発症する可能性がある。前頭葉もCOVID-19の神経解剖学的標的として言及されている。
虚血性または出血性CVAの認知機能後遺症は、ほとんどの場合、比較的局所的な神経学的/認知機能障害をもたらすが、その正確な性質は、罹患した脳部位の位置とその大きさ/範囲に依存する。最も一般的な用語では、前頭葉の病変は、遂行機能障害症候群、性格/意欲の変化、発動/運動障害、失認、表現性失語をもたらす。側頭葉の病変は、言語障害および記憶障害を引き起こすと考えられる。頭頂葉の病変は、視覚-空間機能/知覚の障害をもたらす。後頭葉の病変は、視覚知覚および高次視覚情報処理に障害をもたらす。小脳の病変は複雑な運動行動に障害をもたらす。大脳基底核、視床、視床下部、扁桃体などの皮質下構造の侵襲は、対応する皮質投射領域の障害とほぼ並行し、情動処理および自律神経機能の障害を引き起こす。脳幹の構造が障害されると、注意/覚醒が全体的に低下し、昏睡状態に陥ることさえある。先に述べたように、脳幹の関与はCOVID-19における呼吸障害の潜在的な原因であるという仮説が立てられている。
COVID-19における脱髄疾患過程の認知的後遺症の性質と程度は、脳内の罹患した白質の位置とその大きさ／範囲にも依存する。一般に、脳白質のびまん性障害は、神経ネットワーク結合の障害をもたらし、その結果、感覚/運動機能障害、情報処理障害、認知過程の速度低下が現れる 。情報処理の全体的な低下は、記憶、注意力・集中力、実行機能、反応の流暢さ、視空間機能など、複数の認知過程に影響を及ぼす。脳の広範なびまん性白質疾患は認知症の原因となる。より局所的な白質異常は、関連/隣接する皮質/皮質下ニューロン構造の機能に対応する認知障害をもたらす。
多くの患者では、長期にわたる神経認知障害が予想される。COVID-19の歴史が比較的浅いことから、このような障害の具体的な性質については推測するしかないが、一定の予測は可能である。これまでに得られた神経画像データによると、COVID-19では中側頭葉領域が特に脆弱であり、他のどの構造よりも多く関与しているようである。その結果、前向性および逆向性の両方の健忘成分を伴う永続的な記憶障害が生じる可能性が高い。脳幹も関与しており 、生理的覚醒障害を引き起こす可能性がある。COVID-19における眼窩前頭葉の関与も報告されており、行動抑制や衝動制御の低下をもたらす可能性がある 。
【結論】
…COVID-19後の神経認知的後遺症の性質や程度は、その根底にある病態生理学的メカニズムによって大きく異なり、軽微なものから重篤なものまで様々であろう。長期にわたる、さらには永続的な認知障害に苦しむ人の数は相当なものになると思われる。COVID-19の急性期および慢性期の患者の診断と治療には、神経学、神経心理学、精神医学、リハビリテーション医学を含む学際的協力が必要である。認知機能障害を有する潜在的な症例数の多さとその複雑さを考慮すると、このような取り組みは、最適には国際的であるべきであり、この取り組みは、緊急かつ遅滞なく開始されなければならない。