繰り返しのワクチン接種によって誘発されたIgG4抗体は、SARS-CoV-2スパイクタンパク質に対する免疫耐性（寛容）を生成する可能性があります。（論文の翻訳）
https://doi.org/10.3390/vaccines11050991
【要旨】
コロナウイルスSARS-CoV-2の世界的な出現から1年も経たないうちに、mRNA技術に基づく新しいワクチンプラットフォームが市場に導入されました。世界中で、多様なプラットフォームで約133.8億回のCOVID-19ワクチンが投与されています。現在までに、全人口の72.3%が少なくとも一度はCOVID-19ワクチンを接種しています。これらのワクチンによって提供される免疫が急速に低下するにつれて、併存疾患を持つ個人の入院や重篤な病気を防ぐ能力が最近疑問視され、他の多くのワクチンと同様に、滅菌免疫を産生せず、人々が頻繁な再感染を許す可能性があることを示す証拠が増えています。さらに、最近の調査では、mRNAワクチンを2回以上注射した人に異常に高いレベルのIgG4が発見されました。HIV、マラリア、百日咳のワクチンも、通常よりも高いIgG4合成を誘発することが報告されています。全体として、IgG4抗体へのクラス切り替えを決定する3つの重要な要素があります：過剰な抗原濃度、繰り返しワクチン接種、および使用されるワクチンの種類。IgG4レベルの上昇は、IgE誘発効果を抑制することによって成功したアレルゲン特異的免疫療法中に発生するのと同様に、免疫の過剰活性化を防ぐことによって保護的な役割を果たす可能性があることが示唆されています。しかし、新たな証拠は、mRNAワクチンによる繰り返しワクチン接種後に検出された報告されたIgG4レベルの増加が保護メカニズムではない可能性があることを示唆しています。 むしろ、それは、自然な抗ウイルス反応を抑制することによって、抗抗しないSARS-CoV2感染と複製を促進する可能性のあるスパイクタンパク質に対する免疫耐性メカニズムを構成します。高濃度のmRNAワクチン接種によるIgG4合成の増加は、自己免疫疾患を引き起こし、感受性のある個人の癌の成長と自己免疫性心筋炎を促進する可能性があります。
キーワード：IgG4抗体、mRNAワクチン、免疫耐性、自己免疫、SARS-CoV-2、COVID-19
1.はじめに
COVID-19パンデミックの開始後、比較的短い期間で、2つのmRNAワクチン、BNT162b2（ファイザー-BioNTech、ニューヨーク、ニューヨーク、米国）とmRNA-1273（Moderna、ケンブリッジ、マサチューセッツ州、米国）は、史上初の緊急使用許可が付与されました。これらのmRNAワクチンは、細胞へのmRNAの送達を可能にするために脂質ナノ粒子（LNP）に包まれたSARS-CoV-2スパイクタンパク質を構築するために必要なコードシーケンスを含む合成mRNA分子を含む新しいタイプのワクチンを表しています。mRNAワクチンプラットフォームの主な特徴は、タンパク質が宿主細胞内で合成され、SARS-CoV-2の自然感染を模倣することです[1]。
現代の調査では、2021年3月から2022年1月まで米国に入院した個人のSARS-CoV-2アルファ、デルタ、およびオミクロン変異体に感染したCOVID-19個人の症状の深刻さと、mRNA免疫の各変異体の有効性が対比されています。COVID-19ワクチンは、アルファ、デルタ、オミクロン変異体による集中治療室（ICU）への入院を回避するのに非常に効率的（90%）であることが判明しました。しかし、オミクロン変異体に対する保護を与えるために3回のワクチン注射が必要でしたが、アルファ変異体とデルタ変異体に対して十分に保護された2回の注射[2]。人々が病院に入院したとき、オミクロン変異体はデルタ変異体よりも臨床的有害転帰が少なくていました。それにもかかわらず、オミクロン変異体は依然としてかなりの臨床症状と死亡率を生み出しました[2,3,4,5,6]。
これらのワクチンによって提供される保護レベルについて矛盾する情報があることは注目に値します。米国の疾病管理センター（CDC）は、パンデミック全体を通して、ワクチン接種を受けた人よりもワクチン接種を受けていない人の死亡率が高いと述べていますが[7]、英国のデータはCDCの調査結果と矛盾しています。具体的には、英国の国家統計局（ONS）は、2021年4月から11月中旬まで、ワクチン未接種の人の死亡者数は、2回目のワクチン接種を受けた人に比べて高かったと報告しています。しかし、2021年11月末から2022年12月まで、この状況は逆転しました。ワクチン接種を受けていない人と比較して、3回目のワクチン接種を受けた人の死亡率は高かった[8]。さらに、最近の研究では、2021年のヨーロッパでのCOVID-19ワクチン接種率と2022年の月間過剰の全原因死亡率との間の可能な関係を調査しました。つまり、死亡率はパンデミック前よりも高かった。人口規模で推定された31カ国の分析によると、2022年の最初の9か月間の全原因死亡率は、2021年のワクチン接種率が高い国でさらに増加しました。 2021年のワクチン接種率の1パーセントポイントの増加は、2022年の月間死亡率の増加0.105%（95%CI、0.075–0.134）に関連していました。代替要因を調整した後、関係は強いままでした[9]。
それらは重要な中和抗スパイクIgGおよびIgA応答を誘発することができますが、ファイザー、モデルナ、アストラゼネカChAdOx1（ケンブリッジ、英国）の3つの抗COVID-19ワクチンはすべて、SARS-CoV-2感染と感染と感染に対して一時的な保護のみであるように見えました[10,11,12,13]。オミクロン変異体によってもたらされた画期的な感染率が高いことは、既存の予防接種スケジュールによって提供される滅菌保護が最小限であることを示唆しています[14]。インターフェロン合成の障害[15,16,17,18,19,20]、抗原提示の中断[21,22]、ナノチューブの構築による体液攻撃の回避[23,24]、および合胞形成によるリンパ球減少誘発[25,26,27]など、SARS-CoV-2が免疫学的モニタリングと攻撃を回避するために使用するいくつかの回避戦略があります。
致死性COVID-19症例は、より高いレベルのIgG4抗体に関連しており[28,29]、mRNAワクチンがそれらの合成を引き起こすことも文書化されています[30,31]。したがって、この問題を詳細に分析することが重要です。この論文では、mRNAワクチンによる繰り返しワクチン接種が免疫耐性メカニズムを生成し、それによって反対されないSARS-CoV-2複製を促進する可能性があることを示唆する科学的根拠を提供します。この耐性の長期的な結果は、感受性のある個人におけるmRNAワクチン接種によって誘発される慢性感染やその他の意図しない結果につながる宿主の寛容な状態の確立である可能性があります。
2.珍しいIgG4抗体の特徴
IgA、IgE、IgM、IgGなど、抗体免疫兵器を構成するいくつかの免疫グロブリンクラスとサブクラスは、基本的にそれらの重鎖定数領域の構造によって同定されます。ヒト免疫グロブリンG（IgG）は、重鎖（IgGl、IgG2、IgG3、およびIgG4）の免疫原性に基づいて4つのサブカテゴリに分類されます[32,33,34]。免疫グロブリンサブクラスは、基本的な生理学的調節、生物全体の局在化、および免疫系エフェクター細胞の受容体との関与が異なります[35]。あまり普及していないサブクラスであるIgG4は、0.35–0.51 mg/mL [36]の平均値で血清中に見られますが、最も普及しているサブクラスであるIgG1のレベルは、5～12 mg/mL [37]の間で変動します。IgG4は、その異常な生物学的特性と、補体システムの活性化や抗体の使用を通じて感染した細胞を破壊する能力などのエフェクター機能の欠乏のために、抗体の構造と機能の受け入れられた理論に固執しないため、異常な抗体と呼ばれてきました[38,39]。
抗体の半分を別の抗体に置き換えることを含む反応の背後にあるメカニズムは、ファブアーム交換としても知られ、IgG4抗体に特異的であり、過去20年間に解明されています[40]。重い鎖は、還元への天然のIgG4関節二硫化物結合の傾向が高まるため、分離し、恣意的に再結合することができ、その結果、ランダムな重鎖と軽鎖対を持つIgG4分子の不均一なグループになります（図1）[40]。
図1。IgG4抗体は独特の構造を持っています。（A）。IgG4抗体は、2つの重鎖と2つの軽鎖です。（B）。あるIgG4分子のFcフラグメントは、別のIgG4分子のFcフラグメントと反応することができます。（C）。半分子が交換されると（Fab-arm交換と呼ばれる）、IgG4は2つの異なる特異性をユニークな分子（二特異抗体）に結合します。[41]から複製。これは、クリエイティブ・コモンズCC-BYライセンスの条件の下で配布されたオープンアクセス記事であり、元の作品が適切に引用されている限り、あらゆる媒体で無制限の使用、配布、および複製が許可されています。
IgG4分子の大部分は、半抗体交換のために2つの異なるファブアームを持ち、特定の抗原に対して「二特異的」で操作上一価になります。その結果、他のIgGサブクラスとはかけ離れて、循環中のIgG4抗体は抗原との免疫学的複合体を形成することができません。IgG4抗体は、C1qおよびFc受容体に対する親和性が弱いため、免疫活性化の理論的可能性が限られています。免疫複合体の生成は、補体システムと免疫エフェクター細胞の作用を刺激します。さらに、IgG4抗体は、同等の特異性を持つ抗体の結合を解体することにより、IgG1またはIgE抗体の炎症作用をブロックできる可能性があります。抗炎症特性は、IgG4抗体が通常、アレルゲンとの長時間の接触後に形成され、慢性炎症のレベルを低下させるという別の重要な事実への洞察を提供する可能性があります[28]。
「IgG4関連全身性疾患」という名称は、以前は完全に異なる疾患と考えられていたいくつかの臨床症状を指します。この病気に関連する臓器のリストは継続的に拡大しています。関与する臓器に関係なく、組織生検は重要な組織学的類似性を示します。しかし、臓器間にも若干のばらつきがあります。特徴的な病理学的所見には、広範囲にわたる線維症、多数のIgG4陽性形質細胞、および分散リンパプラズマ細胞浸潤が含まれます[42]。
2.1。IgG4：保護または病原性抗体？
IgG4の「遮断抗体」としての評判は、免疫系エフェクター反応を引き起こす能力の低下に由来します[43,44]。これは、IgG4が分子[45]と相互作用するとき、最小限の免疫応答しかないことを意味します。IgG4反応は、状況に応じて、病原性または保護性のいずれかになります。例えば、IgG4は、アレルギーや蠕虫やフィラリア寄生虫の感染の場合、抗原結合のために炎症性IgEと競合することで炎症を抑制または停止できるため、保護遮断抗体と呼ばれることがよくあります。対照的に、IgG4はいくつかの自己免疫疾患[46]および癌[47,48]で深刻な病気につながる可能性があります。その二機能性は、次のサブセクションで徹底的に検討されます。
2.1.1.アレルギー免疫療法におけるIgG4の保護作用
IgG4のエフェクター作用の欠如と半抗体交換の現象は、これらの抗体が有害であるかどうか、または永続的な免疫疾患に対する反調節反応として機能するかどうかについて複雑な考慮事項を生み出します[40]。公表された研究によると、高濃度の抗原特異的IgG4は、免疫グロブリンE（IgE）を介した効果を阻害することにより、アレルゲン特異的免疫療法において満足のいく結果に関連している（図2）[49,50]。さまざまな側面で、アレルゲンに対する耐性を発達させることは、強力な免疫システムの発達に不可欠なステップです。したがって、アレルゲンに対する長期の脱感作を発症するために、免疫学的耐性につながる修正されたアレルゲン特異的記憶T細胞およびB細胞応答を含む経路が利用される[50,51,52]。
図2。（A）では、花粉粒はIgE抗体のフラグメント抗原結合領域（Fab）を介して認識されます。その後、IgEは好酸球白血球にあるFcエプシロンRI（FcεRI）と呼ばれる受容体に付着し、細胞質顆粒からヒスタミン放出を誘発します。ヒスタミンは、花粉誘発アレルギー反応中にかゆみ、くしゃみ、鼻水、喉、目、耳のかゆみ、呼吸困難などの症状を引き起こす血管活性ペプチドです。(B)では、IgG4抗体の結晶化可能なフラグメント（Fc）領域は、IgE抗体のFc領域に結合し、FcεRI受容体への結合を阻害し、IgEを介した効果をブロックします。Biorenderで作成されました。
2.1.2.IgG4関連疾患とその病因
IgG4関連疾患（IgG4-RD）は、損傷した組織に多数のIgG4+形質細胞が存在し、すべてではないがほとんどの症例で血清IgG4濃度が高いことから名付けられた線維炎症性疾患です[53]。以前の報告によると、IgG4-RDの人の血清にいくつかの自己抗体が発見されました[54,55,56,57,58,59]。さらに、ステロイド療法は、通常、IgG4-RD患者の治療に非常に成功していることはよく知られています。これらの特徴は、病気が自己免疫起源であることを示唆しています。抗CD20抗体であるリツキシマブは、最近の調査でIgG4-RD患者に顕著な臨床反応を示し、かなりのB細胞と形質芽細胞の減少を伴った[60]。
これらの結果は、IgG4-RD個人におけるIgGおよび/またはIgG4濃度の増加が有害な役割を果たす可能性があることを示唆しています[61]。IgG4は、Fabアーム[45]の交換能力、補体結合能力の欠如、Fc受容体に対する弱い親和性[62]などの特定の生物学的特性のために、抗炎症性免疫グロブリンと見なされます。しかし、IgG4抗体は、重症筋無力症[63]、特発性膜性糸球体腎炎[64]、および尋常性天疱瘡（PV）[65]に見られるように、一部の疾患において組織損傷自己抗体として機能します。
IgG4-RDには、「以前はミクリッチ病（MD）[66]、自己免疫性膵炎（AIP）[67]、リーデル甲状腺炎[68]、間質性肺炎[69,70]、間質性腎炎[71,72]、前立腺炎、リンパ節症[73,74]、後腹膜線維症（RPF）[75,76]、および炎症性大動脈瘤[77]と診断された多種多様な疾患」が含まれています。また、少なくとも13の自己免疫疾患の病因にも重要な役割を果たします。ヒト総IgGまたはIgG4を受動的に注入した実験動物は、これらの13の障害のうち5つで徴候を発症し、この抗体の病原性を証明していることが示されています。IgG4誘発自己免疫は、抗原特異的自己抗体の大部分がIgG4クラスであり、それらの濃度が残りの8つの障害の病気の重症度と相関しているという発見によって示唆されています[46]。例えば、筋肉特異的キナーゼ（MuSK）に結合する抗体の産生を特徴とする重症筋無力症（MG）は、軸筋と球根筋の有意な関与を伴う散発的な筋肉のこわばりによって区別されます。病気のある段階では、患者のかなりの部分が呼吸サポートを必要とします[78,79]。
2001年にMuSK抗体が同定された後、IgG4サブクラスの優位性と力価と病気の重症度との相関関係が重要な所見であることがすぐに明らかになりました[80,81,82]。MuSK MG患者からの高純度IgG4は、マウスの筋肉の神経筋接続に付着することができましたが、同じ患者または対照IgG4からのIgG1-3は結合できませんでした。この抗体による注射は、免疫不全の動物にミアステニン表現型を引き起こした[83,84,85]。これらのテストは、IgG4の病原性を決定的に示しました[86]。
がんにおけるIgG4の役割
がん免疫療法剤として知られる免疫チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質が関連するポリペプチドに付着するのを防ぎ、細胞毒性CD8+ Tリンパ球（CTL）が癌細胞を攻撃できるようにします。免疫チェックポイント遮断薬（ICB）には、抗CTLA-4（細胞毒性Tリンパ球抗原4）と抗PD-1（プログラムされた細胞死タンパク質1）モノクローナル抗体[87,88]が含まれます。ICBは、進行期のがん患者を含む幅広い種類のがんで治療効果を実証しています[89,90,91]。残念ながら、治療を受けたがん患者の15～30%だけがICBの治療効果の恩恵を受けています[92]。最も重要なことは、新しい報告によると、抗PD-1モノクローナル抗体治療を受けている特定のがん患者は、がん寛解ではなく、急速な疾患進行（HPDとも呼ばれます）[93,94,95]。特に、PD-1抗体はIgG4ファミリーに属します。さらに、悪性黒色腫[48]、肝外胆管癌[96]、膵臓癌[97]などのがんは、IgG4陽性の血漿B細胞浸潤物に関連しています。IgG4のがんへの貢献はあまり理解されていませんが、画期的な研究により重要な新しい知識が追加されました。Karagiannis et al. [48]は悪性黒色腫を研究し、IL-4とIL-10の発現が上昇し、腫瘍組織で腫瘍特異的IgG4が局所的に生成されることを発見しました。IL-10は抗炎症性サイトカインと考えるのが一般的です。しかし、これは少量でのみ当てはまり、高濃度では炎症誘発効果を示します[98,99,100]。
Karagiannis et al. [48]はまた、癌特異的IgG1とは対照的に、癌特異的IgG4が抗体を使用して癌細胞を識別および破壊する2つの免疫学的プロセスを活性化することに失敗したことを発見しました。さらに、IgG1抗体はin vivoモデルで癌の進行を抑制することができましたが、IgG4はそうできませんでした。IgG4抗体は腫瘍細胞を直接攻撃することはできず、IgG1抗体によって媒介される腫瘍細胞死の過程を妨害する可能性があります。Fc RIによるIgG1結合と活性化の阻害は、この閉塞活動の背後にあるメカニズムです。このような発見は、腫瘍誘発性免疫脱出のこれまで研究されていない特徴を示しています：腫瘍によって誘発されたIgG4合成は、腫瘍に対するエフェクター免疫細胞の活動を制限します[48]。別の研究[101]は同じ結論に達しました。つまり、IgG4抗体は重要であり、癌の免疫回避に必要です。食道がん患者のコホートでは、高IgG4濃度を産生するB細胞は、悪性細胞で著しく上昇し、患者からの血清サンプルでも高かった。より多くのIgG4は、より積極的な癌の成長に関連しているようで、どちらもより高い癌悪性および予後不良と強く関連していました。IgG4は、in vitroでいくつかの免疫細胞に存在するFc受容体との結合において、IgG1（図3に示すように）と争うことができることが発見されました。この競争は、IgG1抗体によって媒介される細胞および補体細胞毒性や細胞食作用などの癌細胞に対する典型的な免疫反応の阻害をもたらします。
図3。Bリンパ球から生成されたIgG4を介して癌細胞によって進行された免疫回避の推奨経路は、図式に示されています。がん抗原への長期暴露により、B細胞はクラスを変更し、IgG4を生成します。そのFc-Fc結合特性により、そのような強化されたIgG4は、免疫エフェクター細胞のFc受容体だけでなく、癌結合IgGと相互作用することができます。がんの微小環境で増加したIgG4は、その特別な構造的および生物学的特性により、がんの効率的な免疫回避メカニズムを促進します。ADCC、ADCP、CDC、およびNKの頭字語は、それぞれ抗体依存性細胞介在細胞毒性、抗体依存性細胞食作用、補体依存性細胞毒性、およびナチュラルキラー細胞を表しています。[101]から複製。これは、Creative Commons Attribution Non-Commercial（CC BY-NC 4.0）ライセンスの下で配布されたオープンアクセス記事です。これにより、オリジナル作品が適切に引用され、適切なクレジットが与えられ、変更が示され、使用が非商業的である場合、他の人がこの作品を配布、リミックス、適応、非商業的に構築、および異なる条件で派生作品のライセンスを取得できます。
がん組織における局所的なIgG4レベルの上昇は、抗体を介した抗がん反応を妨げ、局所免疫応答を遮断するがんを助け、間接的にがんの進行を助成しました。3つの別々の免疫力のあるマウスモデルがこの理論を支持した。IgG4の局所投与は、発がん物質によって引き起こされる皮膚乳頭腫だけでなく、移植された結腸直腸および乳房腫瘍の成長を劇的に加速させたことが発見されました。研究者はまた、がん免疫療法に使用されるIgG4抗体ニボルマブを調べ、リン酸塩水塩水（PBS）およびIgG1処理グループと比較して、マウスのがんの発症を劇的に加速させることを発見しました[101]。
研究者は、免疫学的に有能なマウスのモデルを使用して、仮説を評価し、そのような抗体によって媒介されるメカニズムをさらに探求しました。あるモデルでは、乳がん細胞の皮下接種部位に非がん特異的IgG4を注入することが含まれていました。他のマウスグループ（IgG4なしでPBSまたはIgG1を注射）と比較して、このグループの癌細胞の増殖は劇的に加速され、21日で有意に大きな癌腫瘤が生成されました。IgG4は癌細胞の増殖に直接影響を与えないため、これらの知見は、癌細胞がIgG4抗体を利用して局所免疫学的反応を遮断し、免疫脱出を介して生体内で癌の成長を可能にすることを明白に示しています。これは、PD-1阻害剤によるがん治療に関連することがある、最近発見された超進行性症候群を説明することができます[101]。
プログラムされた細胞死タンパク質1（PD-1）受容体に結合する免疫チェックポイント阻害治療抗体のおかげで、免疫系は免疫監視から逃れる可能性のある癌を検出できます。しかし、IgG4抗体は、免疫系の調節T細胞によって抑制される能力を妨げることによって、自己免疫反応を引き起こす可能性もあります[102]。興味深いことに、抗PD-1抗体はクラスIgG4であり、この治療法は両刃の剣であるという懸念が高まっています。例えば、免疫チェックポイント阻害剤を単独でまたは併用した患者は、急性心筋炎の発生に関連しており[103,104,105,106]、時には致命的な結果[107]を伴う。
3.異なるワクチンによって誘発されるIgG4抗体の役割
文献の広範なレビューは、IgG4抗体の産生を誘発する唯一のものはmRNAワクチンではないことを示しました。HIV、マラリア、百日咳のワクチンもそのような反応を誘発した。全体として、IgG4抗体へのクラス切り替えを決定する3つの重要な要素があります：過剰な抗原濃度、繰り返しワクチン接種、および使用されるワクチンの種類。
3.1。ワクチンにおける過剰な抗原濃度
BNT162b2と比較して、mRNA-1273ワクチンは長期IgG4応答を誘発する能力が高かった。生成されるスパイクタンパク質の量と持続時間は、BNT162b2ワクチン（30 µg）と比較して、mRNA-1273ワクチン（100 µg）のmRNA濃度が高いことに影響されると思われます。興味深いことに、mRNAワクチンの中で、mRNA-1273ワクチンは、COVID-19に感染していない個人で抗S1血清IgG4濃度を増加させ、病原体防御への影響はこれまで知られていなかった。270日目まで、アデノウイルスベースのワクチンを接種した未感染の人々は、この長期にわたるIgG4反応を示しませんでした[31]。
低抗原濃度で注射するように設計されたワクチンに関連する問題は、免疫学的反応の欠如の可能性であり、伝統的に、特にワクチン誘発保護の信頼できる免疫予測因子（ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、結核（TB）、C型肝炎ウイルス（HCV）など）がない幅広い感染症に対して、持続する「多ければ多い方が良い」という思想学派と強いつながりがありました。[108]。大量（用量濃度）または同じ抗原（ワクチン）による繰り返しの予防接種は、特定のT細胞耐性（末梢CD4）を誘発し、その後免疫応答を阻害する傾向があります[108,109]。しかし、一次免疫における高用量の抗原投与は、体液性免疫と細胞性免疫の連携の両方に必要とされる溶解性感染症に対して推奨されており、一方、低抗原投与量は強化のために推奨されています[110,111]。投与量エスカレーション技術は、通常、最良の反応を生み出す用量を見つけるために、臨床フェーズIのワクチン調査で採用されます。これは、既知の免疫学的保護指標がない疾患（したがって、堅牢な反応はおそらく無反応よりも優れている）に意味がありますが、耐容され、陽性反応をもたらした最大用量は、フェーズII/III調査に採用されることがよくあります。しかし、このアプローチに対する重要な議論は、いくつかの主要な調査結果によって裏付けられています[108]：
（1）過剰な量の抗原を注入すると、細胞死を引き起こし、特定のT細胞群が失われる可能性があります。この現象はクローナル欠失として知られています。
(2) 長期にわたる抗原曝露の結果として、免疫耐性が発達する可能性があります。T細胞は、感染症やその他の異物を検出して除去する免疫系の不可欠な部分です。しかし、これらのT細胞は、繰り返しワクチン接種中など、高濃度の抗原にさらされると、脱感作になり、繰り返しの曝露に反応する能力を失う可能性があります。免疫耐性は、感染の持続性や自己免疫疾患の出現にもつながる状態です。
(3) T細胞は、ワクチンを高濃度で投与すると「末端分化」と呼ばれるプロセスを経て、その時点で高度に専門化され、分裂と増殖の能力が失われます。その結果、免疫系は消耗し、その後の病気に対する防御を成功させることができません。これは、ワクチン接種の保護効果を損なう可能性があるため、問題です。免疫学的保護の利点と免疫疲労の潜在的な欠点のバランスを取るには、ワクチンの理想的な用量を慎重に決定することが重要です。
(4) 副作用は、より多くの用量を投与されたグループで発生する可能性が高くなります。
（5）抗原とT細胞受容体または抗体の間の反応の強さは、貪性と呼ばれます。免疫反応は、熱意が高いときに標的抗原を特定して除去するのにより効果的です。しかし、抗原の投与量が高いと、「免疫疲労」、つまり免疫系の細胞が脱感になり、防御を成功させることができない状態になる可能性があります。ヘルパーT細胞と抗体の熱意は、結果として低下し、標的抗原に対する免疫学的反応を損なう可能性があります。強力で効果的な免疫応答を確立するには、免疫療法で使用される理想的な抗原用量を徹底的に評価することが重要です[108]。
Billeskov et al. [108]は、いくつかのエフェクター能力によって判断される品質と動物実験とヒト実験の両方で予防効率の両方において、ワクチン抗原用量の投与量が減少すると、T細胞からより肯定的な反応が得られたケースの証拠を提供し、いくつかのモデルで最適な保護のために抗原用量を減らすことの重要性について議論を提示しました。彼らはまた、特にT細胞ワクチン接種の専門家に、時には少ないことが確かに多いことを覚えておくように勧めました。結論として、抗原用量濃度、繰り返し曝露、およびIgG4産生の誘導の間に関連性はありますか？それとも、IgG4濃度の上昇は、遺伝的素因によるCOVID-19ワクチン接種に関連していますか？ワクチン接種者の約半数が2回目のmRNA接種後にIgG4濃度の大幅な増加を示したため[30]、そのような増加は遺伝的素因によって引き起こされていないことは明らかです。さらに、モデルナとファイザーは、一次およびブースターワクチン接種に同じ抗原用量を使用しました。これは、ブーストのために低抗原用量が推奨されることを示すワクチン学のパラダイムと矛盾しています[110,111]。
3.2。繰り返しのワクチン接種
3.2.1。COVID-19ワクチンの繰り返し接種
研究者は、最初の2つのmRNAワクチン投与の投与で、炎症誘発性サブクラスIgG1とIgG3がIgG応答を支配したと報告しました。それにもかかわらず、2回目のファイザーワクチンの接種から数か月後、スパイク特異的抗体は、3回目のmRNA注射および/またはSARS-CoV-2変異体による新規感染によってさらに強化されました[30]。スパイクタンパク質に対して生成されたすべてのIgG抗体の中で、IgG4は最も増加し、2回目のワクチン接種直後の0.04%から3回目のワクチン接種後の19.27%まで着実に増加しました。
このようなIgG4レベルの上昇は、アデノウイルスベクターに基づいて同じタイプまたは異なるタイプのSARS-CoV-2ワクチンを接種した個人では観察されず、この研究では、mRNAファイザーワクチンがこの反応を引き起こす唯一のワクチンであることが証明されました。驚くべきことに、2回目の接種から7か月後、ワクチン接種者の約半数の血清中のIgG4レベルは検出の下限を超えました[30]。IgG4抗体濃度の増加が、使用された相同mRNAワクチン接種スケジュールに排他的であるかどうかを判断するために、研究者は、ファイザーとアストラゼネカのアデノウイルスベクターベースのワクチンを使用して、類似および異なる予防接種スケジュールに反応する免疫系の能力を評価した独立したグループの血清を研究しました。抗スパイクIgG4抗体は、2回目のワクチン接種から5～6か月後にBNT-BNTグループの血清の50%で再び検出されましたが、他の2つのワクチングループからの51の血清サンプルのうち1つだけで検出されました。重要なことに、3回目のブースター免疫の後、事実上すべてのワクチンレシピエンダーでIgG4抗体レベルの大幅な上昇が検出されました[30]。
この点で、従来のワクチン接種スキームに従って、COVID-19ファイザーワクチンのデルタおよびオミクロン変異体に対するマウスの血清中清効果が、多数のブースター投与後に劇的に低下したことが最近実証されました[112]。繰り返し抗原刺激により、CD8+ T細胞が枯渇したと伝えられています。これらのブースターはまた、これらのT細胞におけるCD4+およびCD8+ T細胞の反応を大幅に減少させ、プログラムされた細胞死タンパク質1（PD-1）とリンパ球活性化遺伝子-3（LAG-3）の産生を増加させた[112]。長期にわたるワクチン接種は、生殖中枢の正常な発達を低下させ、RBDに特異的な記憶B細胞の生成を妨げました。この研究はさらに、長期にわたるRBDワクチンブースター免疫が免疫抑制サイトカインIL-10の濃度とCD25+Foxp3+CD4+Treg細胞の割合を増加させたことを明らかにした。従来のSARS-CoV-2ワクチンの免疫学的保護を提供する能力は、過剰ワクチン接種によって大きな影響を受ける可能性があります。これが起こると、新たに診断されたCOVID-19の症例、またはすでにウイルスに再び感染した人のいずれかが、より深刻な病気の症例になる可能性があります。この概念は、長期のブースター免疫用量に対する体液免疫応答と細胞免疫応答の両方の耐性を見た後に提案されました[112]。
3.2.2。HIVワクチンの繰り返し接種
Chungらによる研究では、HIVワクチン接種試験のシナリオで、繰り返しの予防接種と同様のHIVワクチンを比較しました。1つのワクチン（RV144）によってもたらされた保護（31.2%）は、IgG1およびIgG3抗体の産生に関連していると著者によって説明されましたが、他のワクチン（VAX003）の保護は無視でき、複数回のワクチン接種後のIgG4抗体の産生に関連していました[113]。VAX003ワクチンはIgG4のレベルを上昇させ、歴史的に免疫学的効率の低下と関連しているため、研究者はIgG4の産生が単に無秩序な機能応答に関連して誘発されたのか、それとも不適切に組織された反応に大きく貢献したのかを知りたがっていました。両方の試験から16の類似サンプルからIgG4抗体が除去されると、バルクIgGと比較して、VAX003サンプルのADCP活性の有意な増加とより大きなADCCへの傾向が観察されました。これらの知見は、IgG4抗体がアドホック反応の生成にリンクされるだけでなく、抗体Fcエフェクター機能を直接低下させる可能性があることを示しています。7回のタンパク質ワクチン接種後にかなりの量のIgG4を含む単機能抗体を産生したVAX003と比較して、RV144は高機能IgG3抗体を産生した[113]。したがって、いくつかのワクチン接種とワクチンプロトコルは持続的な抗体反応を引き起こす可能性がありますが、これらのIgG4抗体はIgG1およびIgG3サブクラスほど効果的ではない可能性があります。その結果、IgGサブクラスが完全に効率的な抗体（IgG3）からIgG4に変化することは、HIVワクチンの成功にとって重要な障害となる可能性があります[114]。
このような所見は、繰り返しmRNAワクチン接種後に最近報告されたものと類似しています。このIgG4クラスのシフトは、補体沈着と抗体依存性細胞食細胞化を促進するスパイク特異的抗体の能力の低下に関連しています[30]。さらに、ワクチン誘発IgG3抗体は、抗体依存性細胞介在性細胞毒性（ADCC）や抗体依存性細胞食作用（ADCP）などの免疫機能を改善したが、ワクチン誘発性IgG4抗体はこれらのプロセスをブロックした[113]。同様に、HIV研究では、血清からIgG4抗体を除去すると、Fcを介したエフェクター活動が大幅に上昇し、IgG4抗体の非保護作用が確認されました。VAX003群におけるIgG4の異常に高い産生は、適切な補助刺激の欠如で高い抗原濃度を含む7回のワクチンの繰り返し注射が原因である可能性があり、不均衡なB細胞受容体活性化で最高潮に達した可能性があります[113]。
これらのデータから、VAX003群のIgG4産生が繰り返しの増強（RV144群の4ラウンドに対する7回の予防接種）と関連していたことは明らかであり、HIV感染からの保護の低下につながった。さらに、このクラスのIgG4への切り替えは、Fcを介した抗ウイルス反応の障害による画期的な感染を促進する可能性がある[113]。これは、Fcを介したエフェクター作用がウイルス除去に不可欠であることを考慮して、IgG4サブクラスの増加が感染の場合にウイルス持続性を延長する可能性があるという概念を支持します[30]。
3.2.3。マラリアワクチンの繰り返し接種
メロゾイト表面タンパク質1（MSP-1）、175-kDa赤血球結合抗原（EBA-175）、および先端膜抗原1（AMA-1）は、マラリアを引き起こすマラリアを引き起こすマラリア原虫原虫に対する自然免疫応答の3つの主要な目的です。したがって、これらの抗原に対する抗体が臨床疾患に対する保護剤として機能するのか、それとも曝露マーカーとしてのみ機能するのかは不明でした。5、9、12、24ヶ月のモザンビークの302人の子供のグループで、2002年から2004年までの無作為化プラセボ対照試験の一環として、Plasmodium falciparum血液ステージ抗原に対する抗体応答を決定するために、高度に特異的なテストが使用されました。追跡期間中のマラリアの発生率は、EBA-175抗原に対するIgGサブタイプ反応と異なる相関関係があることが判明しました[115]。P. falciparum抗原によって誘発される抗体アイソタイプが不可欠であると考えられているため、IgGの予防効果は、非中和サブタイプ（IgG2）（IgG2およびIgG4）ではなく、中和（IgG1およびIgG3）に起因しています[116,117,118,119,120]。EBA-175に対するIgG1の反応性は、生後1年間は一貫していましたが、翌年には上昇しました。
IgG4の反応性は初年度は最小限でしたが、2歳までに有意に増加しましたが、IgG3の反応性は研究期間を通して中程度でした。IgG3の反応性は終始安定していましたが、IgG4は初年度は低かったが、2歳になると有意に増加しました。この研究では、5か月と12か月の個人の抗体反応に焦点を当て、5か月から12か月と12か月から24か月の2つの異なるリスク期間におけるマラリアの発生率を調査しました。彼らの分析では、EBA-175抗原のIgGサブクラスの明確なパターンに気づきました。中和IgG1とIgG3として知られる特定の抗体のより高い濃度は、2年目にマラリアに感染する可能性の低下に関連しています。IgG1のレベルが2倍になると、マラリアのリスクは約50%減少し、IgG3のレベルが2倍になると、マラリアのリスクは約60%減少しました[115]。
非中絶IgG4レベルが2倍になると、マラリアに感染する確率が約3倍に増加することに注意することが重要です。24ヶ月まで、IgG1とIgG3はそれぞれ51%と56%の保護効果を示しました。しかし、IgG4はこの年齢層全体でマラリア感染のリスクが高いと関連していました[115]。興味深いことに、別の研究では、高いIgG4レベルと感染およびマラリアの悪化のリスクの増加との間に関連性があることに注意します[121]。これは、IgG4が単球または他のエフェクター細胞によって引き起こされるIgG2依存性細胞の細胞毒性をブロックすることを意味します。IgG4レベルとマラリア感染の可能性はどちらもマラリア感染の季節と関連していました。IgG4濃度は感染シーズンを通して大幅に増加し、上昇は高齢者よりも若い人の方が大きかったという事実も、IgG4遮断機能を支持しています[121]。さらに、IgG4は、in vitroでIgG1とIgG3による感染した赤血球のオゾン化を防ぐことが示されています[122]。
3.3。使用されるワクチンの種類
IgG4反応は、破傷風トキソイド（TT）ワクチンや呼吸器合胞体ウイルス（RSV）[30]を含む多数の接種後でも、他のワクチンで報告されることはめったにありません。これらの結果は、IgG4クラスの切り替えは、他のウイルスや病気に対する予防接種による繰り返しの抗原曝露の一般的な結果ではないという提案を支持します[30]。麻疹ウイルスの自然感染は特異的IgG4抗体[123]を生成することができますが、ヒトサイトメガロウイルス（HCMV）などの持続性ウイルス感染でさえ、大量のIgG4抗体を産生しません[124]。
最近発表された研究では、長期的なIgG4応答はmRNAワクチンによって生成されるが、アデノウイルスを使用したワクチンによって生成されないことが判明した[31]。2つのmRNAワクチンと1つのAZD1222（アストラゼネカ）のmRNAブースターによる接種、特にmRNA-1273ワクチンが、感染していない被験者に長期にわたる抗S1 IgG4反応を引き起こしたことに注意することは興味深いことです。しかし、研究者は270日目まで感染していない個人にAZD1222ワクチンを2回投与した後、この上昇を検出できず、mRNAワクチンのみが検出可能で270日目までIgG4応答を誘発したことを示しています。重要なことに、以前にCOVID-19感染（ワクチン接種前）を受けた患者では、mRNA注射後でもIgG4は上昇しませんでした。これは、IgG4レベルが高い人は、COVID-19感染前にmRNAワクチンを接種した未感染者であることを意味します[31]。
文献のさらなる分析によると、ウイルスの一部を使用したワクチンのみがIgG4レベル（mRNAワクチンのスパイクタンパク質、HIVのgp120タンパク質、マラリアワクチンのEBA-175抗原、それぞれ）が上昇したことがわかります。興味深いことに、Buhre et al. [31]は、アストラゼネカのアデノウイルスベクターベースのワクチンがIgG4レベルのそのような増加を誘発しないことを発見しました。さらに、他の研究では、全百日咳（wP）ワクチンではなく無細胞（aP）ワクチンがIgG4抗体の産生を誘発し、免疫障害にも関連していることが示されています。wPワクチンを注射された子供は、aPワクチンを注射された子供よりも総体およびIgG1+形質細胞反応が大きいことが示されました[125]。世界感染症および免疫障害協会（WAidid）会議で発表された結果[126]によると、一次予防接種でaPワクチンを接種した子供は、wPワクチンを接種した子供よりもIgG4レベルが有意に高かった。IgG4抗体は補体系を活性化することができないため、その結果、抗体依存性食死を引き起こす[39]、百日咳ワクチンの有効性が大きな抗体兵器庫を生成するために重要であり、IgG1抗体はIgG4抗体よりも効果的である[126]。
4.議論
最近の研究では、mRNAベースのCOVID-19ワクチンの接種が、ワクチン接種に反応して宿主細胞によって生成されるスパイクタンパク質に対する耐性が確立される可能性があるという懸念が提起されています。例えば、Irrgangらによる最近の研究は、ファイザーワクチンによる2回目の予防接種から数か月後、SARS-CoV-2特異的抗体は主に非中和IgG4抗体で構成されており、3回目のmRNAワクチン接種および/またはSARS-CoV-2変異型突破口感染によってさらに強化されたことを発見しました[30]。著者らは、「基礎となるメカニズムとは無関係に、抗ウイルスIgG4抗体の誘導はめったに記述されない現象であり、その機能的結果について重要な疑問を提起する」とコメントした[30]。IgG4抗体はバイファンクショナルです：それらは保護的である可能性がありますが、直接病原性もあります[127]。慢性アレルゲン曝露モデルにおけるIgG4に関する多くの研究があり、アレルゲンを増加用量で投与することで自然な免疫学的耐性が誘発される[128]。ファイザーワクチンによる3回目の予防接種後のIgG4レベルの上昇は、免疫過剰反応性（サイトカインストーム）と臨界段階への進行を防ぐことができる耐性メカニズムを反映している可能性があります[30]。しかし、この悪化した免疫反応は、若くて健康な人には発生せず、遺伝的感受性のある高齢患者と併存疾患のある患者にのみ記録されています[129]。
IgG4レベルの上昇は、IgE誘発効果を阻害することにより、成功したアレルゲン特異的免疫療法中に発生するものと同様の保護作用を持つ可能性があることが示唆されています[30]。アレルゲン耐性は、アレルゲンに対する特定の非炎症反応を特徴とする免疫系の適応であり、他の条件下では、おそらく細胞介在または体液性免疫をもたらし、組織炎症および/またはIgE合成を引き起こす[128]。言い換えれば、免疫システムは無害ではあるが外来の抗原を許容することを「学ぶ」。しかし、ウイルスが私たちの体に侵入すると、非常に異なる状況が発生します。このシナリオでは、ワクチン誘発耐性は、スパイクタンパク質に対する耐性が免疫系が病原体を検出して攻撃するのを抑制する可能性があるため、いくつかの否定的な意図しない結果をもたらす可能性があります（図4）。したがって、ワクチン誘発免疫抑制の設定でCOVID-19の再感染に苦しむ感受性のある個人のSARS-CoV2病理を潜在的に悪化させる可能性があります。例えば、亡くなった重度のCOVID-19患者は、回復した患者よりもIgG4レベルが高いことが示されました[28]。より正確には、血清IgG4濃度が700 mg/dLを超え、IgG4とIgG1の比率が0.05を超えると、死亡率は30日目に顕著に増加しました[29]。さらに、IgG4レベルは、COVID-19関連の死亡率の既知の決定要因であるIL-6レベル[130]と相関していました[130,131,132]。
図4。ワクチン接種によって誘発される効果的な体液反応は、高濃度のIgG3の合成で構成されています。（A）。IgG3抗体は、その可変領域を通じて感染した細胞の膜に曝露されたウイルス抗原に結合します。この抗体は、細胞毒性T細胞や他の免疫細胞に見られる対応する受容体によって認識される一定の領域（Fc）を持っています。細胞毒性T細胞は活性化され、感染した細胞を破壊する化学剤を放出します。（B）。繰り返しのワクチン接種は、高いIgG4レベルを誘発します（赤で描かれています）。この抗体は、IgG3抗体から細胞毒性T細胞に位置する受容体へのFc領域の付着を阻害し、その活性化を阻止し、その結果、感染した細胞は破壊されません。この意味で、繰り返しブーストすると、免疫応答を損なう高IgG4レベルの生成に切り替えます。Biorenderで作成されました。
これにより、アレルギー治療の間のIgG4レベルの増加と、繰り返しワクチン接種またはSARS-CoV-2感染後の報告されたIgG4抗体の増加を比較することは正しくないと結論付けます。スパイクタンパク質に対する誘発された耐性は、これらの患者が再感染に苦しむと、ウイルスに対する免疫応答の障害を引き起こす可能性があります。新しいオミクロン亜変異体は高い感染率を持っていますが、幸いなことに、上気道への親和性の変化の結果、感染の重症度は軽減されました[27,133,134,135]。これらの発見は、オミクロンの感染が深刻な影響が少ない理由を説明するかもしれません[136,137]。しかし、適切な保護レベルがなければ、新しいオミクロン亜変異体（軽度と考えられる）でさえ、免疫不全の個人や併存疾患を持つ人々に深刻な多臓器損傷と死亡を引き起こす可能性があります。
Gazitらによる研究によると、最初のイベント（感染またはワクチン接種）が2021年1月と2月に発生した場合、SARS-CoV-2-naiveワクチン接種者は、ワクチン未接種-以前に感染した人と比較して、デルタ変異株による突破口感染のリスクが13.06倍（95%信頼区間（CI）、8.08–21.11）高かったことがわかりました。症候性疾患のリスクの増加も相当なものでした。2020年3月から2021年2月の間に感染が発生したときに、自然に生成された免疫の低下の証拠が示されましたが、SARS-CoV-2のワクチンは、突破口感染のリスクが5.96倍（95%CI：4.85–7.33）高く、症状のある病気のリスクが7.13倍（95%CI：5.51–9.21）高い。この研究はまた、BNT162b2ワクチンの2回の注射によって提供される免疫よりも、SARS-CoV-2のデルタ変異体によって引き起こされる感染と病気の症状に対するより良い保護を提供する自然疾患を通じて獲得した免疫が示されました[138]。
深刻な症状や入院に対するCOVID-19ワクチンの保護でさえ、イスラエルの病院での流行により、完全に予防接種を受けた5人（すべて併存疾患）が死亡した後、疑問視されています[138]。この研究は、広範な予防接種が集団免疫を生み出し、COVID-19の発生を止めるという考えに疑問を投げかけています。これはSARS-CoV-2野生型ウイルスに当てはまるかもしれませんが、引用された研究の主題であるアウトブレイクでは、曝露された人々の96.2%が完全なワクチン接種を受けました[139]。同様に、Brosh-Nissimovらは、イスラエルの17の病院のうち、34/152人（22%）の完全予防接種を受けた患者がCOVID-19で亡くなったと報告しました。顕著なことに、これらの個人は、うっ血性心不全、慢性腎不全、高血圧、糖尿病、肺疾患などの併存疾患の有病率が高く、重度のCOVID-19を発症する可能性が高くなりました[140]。
Irrgang et al. [30]は、IgG4クラスのスイッチが開発されるまでに数ヶ月かかると報告しました。このIgG4レベルの上昇は、6か月後に検出されたmRNAワクチンの有効性の低下を説明することができますか[141]？ワクチンの有効性の低下がIgG4産生に関連しているHIV試験[113]の調査結果に基づいて、繰り返しmRNAワクチン接種は、IgG4レベルの上昇による再感染から人々を保護する有効性の低下とも相関していると結論付けています。
現在、COVID-19ワクチンの中で、mRNAワクチン（ただし、アストラゼネカのアデノウイルスベクターベースのワクチンはそうではない）のみがIgG4レベルの著しい上昇を誘発し、そのような増加は、ウイルスに感染する前にmRNAワクチン接種を受けたSARS-CoV-2に感染していない個人で検出されたが、ワクチン接種前に感染した患者では、IgG4レベルは上昇しなかった[31]。これは、mRNAワクチン接種を3回接種した後、画期的な感染を発症した個人に最高IgG4レベルが見つかったことを示す別の研究の結果とは対照的であり、SARS-CoV-2感染もIgG4産生を誘発できることを示しています[30]。これらの異なる結果について決定的な結論を出すには、より多くの研究が必要であることを示唆しています。
HIV[113]とマラリア試験[115]、および百日咳ワクチンの研究は、繰り返しワクチン接種が感染からの保護の低下と関連しており、この貧弱な反応はIgG4産生の増加に直接関係していることを私たちに知らせました。さらに、このクラス切り替えは、fcを介した抗ウイルス反応の障害により、画期的な感染に寄与する可能性があることが示唆されました[113]。全体として、レビューされたデータは、繰り返しワクチン接種によって誘発されたIgG4産生がいかなる方法でも保護メカニズムを構成しないことを示しています。最近の文献には、典型的なワクチン接種コースによって誘発される細胞免疫応答が、同じブースターショットの繰り返し投与またはワクチン接種後の感染によって深刻に損なわれる可能性があることを示す警告サインもあります。これは、抗体免疫応答の障害と相まって、レシピエントの症状が悪化したり、病気が長引くなる可能性があります。過度のワクチン接種は、免疫学的耐性を促進するために不可欠な免疫抑制微環境を作成する可能性があります。これらの知見は、密集した集団での繰り返しのSARS-CoV-2ブースター予防接種には注意してアプローチする必要があることを示しています[112]。