76 関節リウマチの臨床的特徴 Clinical Features of Rheumatoid Arthritis
Firestein & Kelley's Textbook of Rheumatology, Eleventh Edition
キーポイント
・関節リウマチ（RA）は、多関節・小関節・炎症性関節炎および多様な関節外症状を特徴とする慢性全身性自己免疫疾患である。
・前臨床（pre-clinical）RAおよび早期RAは、遺伝的に感受性の高い患者の関節外粘膜部位（口腔、腸、肺）で誘発される可能性があり、画像上のsub-clinicalな所見や関節痛が、臨床（clinial）RAへの移行を予告する。
・RA患者は通常、手足の小関節を含む多関節・炎症性関節炎、長引く朝のこわばり、リウマトイド因子（RF）および抗シトルリン化蛋白抗体（ACPA）陽性とともに全身性の炎症を示唆する検査所見を有する。
・RFおよびACPA陽性は、びらん性関節疾患および、関節外病変や早期死亡を含む全身症状によって示される侵襲的な臨床経過と関連している。
・寿命短縮をもたらすRAの関節外の主な特徴には、間質性肺疾患、心血管疾患、悪性腫瘍などがある。
・RA患者は、健康関連QOL、身体機能、仕事の継続性、生存率の低下に苦しんでいるが、治療アプローチの改善により長期的な転帰が改善されている。
Pearl：RAの罹患率が世界で最も高いのは、アメリカ先住民の血を引く人々である
Comment：The highest rates of RA incidence are observed among individuals of Native American ancestry,with a reported disease prevalence approaching 5% to 7% in Pima and Chippewa Indians in the United States, respectively.
・RAの有病率は、ほとんどの先進国で0.5％から1％と推定されている。Global Burden of Disease 2010研究では、厳密なシステマティックレビューとメタ回帰を行い、世界のRA有病率は0.24％と推定され、オーストラリア、西ヨーロッパ、北米（0.4〜0.5％）は、アジア、北アフリカ、中東（0.16％）よりもRA有病率が高い。
・RAの罹患率が最も高いのはアメリカ先住民の血を引く人々であり、米国ではピマ・インディアンとチペワ・インディアンでそれぞれ5〜7％の罹患率が報告されている。
・RAの最も強力な遺伝的危険因子として知られるヒト白血球抗原 （HLA）-DRB1共有エピトープ対立遺伝子（shared epitope）が集団に存在する頻度が、地域によって異なることが原因と考えられます。
・shared epitopeは特にACPA陽性RAとの関連が強いですが、一般集団でも約4人に1人は有しているので、特異的な訳ではありません（下表参照）。
Pearl：血清陽性（seropositive）と血清陰性（seronegative）では、pre-clinical RAからclinical RAへの移行の特徴が異なる
comment：differences in symptom duration, location of arthralgias, and time to clinically apparent RA exist between seronegative and seropositive individuals.
・血清陰性患者における臨床的RAへの移行については、自己抗体陽性を規定する典型的な前臨床RAの定義のためもあり、あまり知られていないが、症状の持続期間、関節痛の部位、臨床的に明らかなRAになるまでの期間は、血清陰性患者と血清陽性患者で差がある。
・血清陰性者は、血清陽性者に比べて、下肢の病変が少なく、症状が出現してから関節痛が出現するまでの期間が短く、関節の圧痛が強く、関節炎を発症するまでの期間が長い。
Myth：急性に発症するRAは稀である
Reality：Estimated to impact 8% to 15% of all cases, RA less frequently manifests as an explosive polyarticular arthritis that can be intensely inflammatory and may involve both small and large joints when the patient is first evaluated.
・全RA症例の8％から15％が急性〜亜急性発症と推定される
・RAが爆発的な多関節炎として現れる頻度は低く、最初に評価されたときには強い炎症があり、小関節と大関節の両方に罹患していることがある。
・このような劇的な、しかしまれな疾患発症は高齢者に好発し、「高齢者発症」または「遅発性」RAの特徴的な病像の1つとされている。
Pearl：滑液包炎、腱炎、腱鞘炎から始まるRAがある
comment：In a minority of patients with RA, the initial presentation involves a simple bursitis or tendonitis that may evolve into tenosynovitis.
・少数のRA患者では、初診時に単純な滑液包炎や腱炎がみられ、腱鞘炎に進展することがある。このような患者では、手首の病変とそれに続く正中神経の圧迫による早期の手根管症候群がみられることもある。非典型的な病像を呈する患者では、insidious presentationと同様に、RAの典型的な左右対称性の小関節所見に移行することが多い。
・腱炎や手指・手掌の屈筋腱鞘炎からはじまるRAは多くはありませんが確かに経験します。RF,CCP抗体陽性だと自信がもてますが、seronegativeの手指・手掌の屈筋腱鞘炎は通常のばね指にも見えてしまうので、どのようにフォローして典型的なRAへ移行するかどうか見極めるべきか、難しいところです。
Myth：回帰性リウマチは多くが自然に消退する
Reality：If followed over time, one-third to one-half of patients with initial palindromic rheumatism evolve to develop a daily pattern of joint involvement more typical of RA. The disease in the remainder of patients tends to continue to be palindromic or to evolve into a definable crystal-related arthropathy (suggesting that early mis- classification is common).
・初期に回帰性リウマチであった患者の3分の1から2分の1が、時間の経過とともにRAに典型的な関節病変を示すようになる。このような病像は、手指に病変を有し、ACPA陽性の患者に多くみられる。
・残りの患者の疾患は、回帰性リウマチが続くか、または結晶関連関節症に進展する傾向がある（初期の誤分類が多いことを示唆している）
・回帰性リウマチは、比較的短時間だが激しい関節炎のエピソードを特徴とする珍しい発症様式である。回帰性リウマチの再燃は数時間から数日の自己限定性であるため、患者がリウマチ専門医の診察を受けたときにはすでに無症状であることが多い。回帰性発症の関節病変はしばしば単関節性で、数時間以内に炎症が最大になる。ほとんどの関節が侵され、膝、手指、肩に発症することが多い。
・炎症が強く、単関節であることが多いため、回帰性RAは結晶性関節症や敗血症性関節炎に類似していることがある。RFおよび/またはACPAを含む血清学的検査は、回帰性リウマチと他の炎症性関節炎との鑑別にしばしば有用である。
Pearl：痛みのない関節リウマチがある
comment：Patients seen with arthritis robustus often have a markedly inflammatory arthritis, usually involving the hands and feet. Nevertheless, affected patients often have few if any symptoms, giving the impression in some cases of a patient who is “blissfully unaware” of the condition.
・回帰性リウマチの発症と同様、arthritis robustusは比較的まれなRA亜型であり、1973年に初めて報告された。典型的な患者像は高齢男性で、職業歴は肉体労働が多い。arthritis robustusは、通常、手や足に炎症性の関節炎を認めることが多い。それにもかかわらず、罹患した患者には自覚症状がほとんどないことが多く、場合によっては、この病態に "無自覚 "であるかのような印象を与える。
・Robustusは、ラテン語で頑丈な、丈夫な、という意味です。
Pearl：リウマチ結節は、滑膜炎より先に現れることがある
comment：Several reports have shown that extra-articular disease manifestations rarely represent the initial disease manifestation in RA. This relatively uncommon phenomenon has perhaps been most widely observed with the appearance of rheumatoid nodules preceding demonstrable synovitis.
・関節外病変がRAの初期病変となることはまれであることが、いくつかの報告で示されている。この比較的まれな現象は、おそらく最も広く観察されているのは、明らかな滑膜炎に先行するリウマチ様結節の出現であろう。
・”リウマチ結節症 "は、皮下のリウマチ様結節、軟骨下骨嚢胞、再発性の関節症状の組み合わせによって古典的に説明されており、RF血清陽性の場合に最もよく見られる予後良好な疾患である。
・喫煙歴は、特に男性において、リウマチ結節の強力な危険因子である
Myth：関節炎の患者でRF陽性であったらRAを示唆する
Reality：Systemic lupus erythematosus (SLE), primary Sjögren’s syndrome, and viral diseases, such as hepatitis B, hepatitis C, and HIV, can be characterized by these typical joint findings and may be accompanied by RF positivity
・早期診断の複雑さを増しているのは、RAの鑑別診断に含まれる他のリウマチ性疾患が、これらの所見の多くを共有している可能性があることである。全身性エリテマトーデス（SLE）、原発性シェーグレン症候群、B型肝炎、C型肝炎、HIVなどのウイルス性疾患は、これらの典型的な関節所見を特徴とし、RF陽性を伴うことがある
・ACPAは特異性に優れているため、このような場 合にRAを確定診断するのに有用である。
・RAでは、最初の臨床検査とX線検査で以下のような結果が得られることが多い：
- 末梢白血球数（WBC）および鑑別が正常である。
- 血小板減少、全身性炎症の増加を反映している。
- 軽度の正常球性貧血（慢性疾患による貧血）。
- 尿検査正常
- 腎臓、肝臓、その他の代謝、内分泌検査が正常であること
- 赤血球沈降速度（ESR：通常50mm/hr未満）の上昇、および同程度のCRPの上昇。両者とも、初診時には3分の1の患者で正常である。
- 診断時、約70％でRF血清陽性；さらに15％の患者は、経過の初期にRF陰性から RF陽性に 「血清転換」する可能性がある。
- ACPA血清陽性の頻度はRFで観察される頻度に近い。RFとは対照的に、ACPA陽性は特異性が高く（95％以上）、本質的に常に症状発現時に存在する。
- 抗核抗体(ANA)は陰性であるが、患者の30%は陽性である。
- 疾患の初期には、関節周囲の軟部組織の腫脹といくつかの大きな関節にみられる浸出液を除いて、X線写真は正常であることが多い。
・たしかにRA患者さんでは、CRPは上がっても白血球数の上昇はまず見ません。
Myth：身体診察で関節腫脹がなければ、RAの分類基準は満たせない
Reality：The 2010 criteria render an earlier diagnosis possible, even with a very low (or in some cases absent) number of tender and/or swollen joints, stressing the importance of applying these in the appropriate setting (patients with ≥1 joint with synovitis not better explained by another disease).
・2010年の基準では、圧痛および/または腫脹のある関節の数が非常に少なくても（場合によってはなくても）、早期診断が可能であり、適切な状況（滑膜炎を伴う関節が1つ以上あり、他の疾患による説明が困難な患者）で適用することの重要性が強調されている。2010年版基準では、RA患者の同定において優れた感度（97％）が得られているが、特異度は1987年版基準よりも大幅に低い（それぞれ55％対76％）。
・既定では、1987年の基準を満たすと2010年の基準を満たすことになるが、2010年の基準には、滑膜炎の存在を証明するために他の画像診断法（例えば、超音波やMRI）を使用する規定が含まれている。
（日本リウマチ学会HPより https://www.ryumachi-jp.com/info/120115_table3.pdf）
・関節病変とは、診察で腫脹や圧痛のある関節、MRIや超音波検査で滑膜炎が認められる関節を指す。遠位指節間関節、第1手根中手関節、第1中足指節関節は評価から除外する。
・上記のように、MRIや超音波検査で滑膜炎が認められる場合も関節炎とカウントします。といっても、身体所見をしっかりとった上で、身体所見の限界を知ったうえで、画像検査というモダリティーを使う、というのが正しいのではないかなと思います。
Pearl：一旦持続的寛解となってもX線写真での進行を認めることがある
comment：Radiographic progression tracks with clinical measures of disease activity, with few patients progressing once achieving sustained remission, although a latency period (prior disease activity levels, duration of remission) exists.
・X線写真の進行は、疾患活動性の臨床的指標と一致し、一旦持続的寛解に至れば、進行する患者は少ないが、潜伏期間（以前の疾患活動性のレベル、寛解の期間）は存在する。
・超音波検査とMRIは、RAにおける骨びらんの検出や、理学的検査ではっきりしない場合の滑膜炎の同定において、従来のX線検査よりも優れた感度を有する。
・X線写真で確認される骨強直は、RAではまれであり、罹病期間と重症度の増加と関連し、疼痛、炎症、治療、またはこれらの因子の組み合わせによって固定された関節で認められる。RAは専ら骨量減少を特徴とするため、画像上、関節周囲に新たな骨形成が認められる場合は、OA、乾癬性関節炎、他の脊椎関節症、結晶性関節炎などの別の病因が示唆される。
・関節の骨強直（ankylosis）は、脊椎関節炎やびらん性OAなどでしばしば見られます。
RAの罹患関節の分布について
・初期の典型的な関節分布は、手と足の小関節（MCP、PIP、MTP）である。時間の経過とともに、中間の関節（手首、肘、足首）や大きな関節（腰、肩、頸椎）が侵されるようになる。さらに進行し、罹病期間が長くなると、顎関節、環状関節、胸鎖関節などの非典型的な関節が侵されることもある。OAとは対照的に、RAがDIP関節を侵すことはほとんどなく、胸椎や腰仙椎を侵すこともほとんどない。
Myth：RA患者のMCP関節の尺側偏位は不可逆である
Reality：Although classically described as irreversible, reducible ulnar deviation of the MCP joints can result from bulky synovitis, tendon laxity occurring after the reduction of synovitis, tendon rupture, or muscle weakness in the hands.
・MCP関節の尺側偏位は、古典的には不可逆的とされているが、滑膜炎、滑膜炎が軽減した後に起こる腱の弛緩、腱断裂、手の筋力低下などによって生じることがある。しかし、可逆的なMCP偏位は、SLEのような非びらん性疾患やパーキンソン病のような非炎症性神経疾患の典型的な症状である。
Pearl：RA患者の診察には足趾も含めなければいけない
comment：Ankle and foot involvement is common in RA, with forefoot involvement (primarily MTP synovitis) observed in as many as 90% of patients at some point in the disease process, and serving as the initial disease manifestation in approximately 15% of patients.
・足関節と足部の病変はRAでは一般的であり、前足部の病変（主にMTP滑膜炎）は患者の90%に疾患過程のどこかで認められ、患者の約15%では最初の疾患症状となっている。
頚椎病変
・RAで観察される頸椎所見のうち、最も重篤な臨床症状は、環軸椎（C1-C2）亜脱臼、頭蓋沈下、亜軸亜脱臼（下位頚椎）に関するものである。これらのうちで、環軸椎亜脱臼は、頸椎のX線学的異常として最もよく観察される：
- 環椎(C1)が軸椎(C2)上を前方へ移動(有病率27%)
- 環椎の後方移動、側方移動、軸回転（有病率0.1～0.7％）。
- 軸椎に対して垂直方向の環椎の亜脱臼（有病率11）
・環軸椎亜脱臼の最も初期で最も一般的な症状は、後頭部への放散痛である。他の2つの重篤な、しかしあまり一般的でない臨床パターンには、(1)手の無痛性感覚消失を伴う緩徐進行性の痙性四肢麻痺、(2)脳梁の垂直貫入とおそらく椎骨動脈圧迫に伴う一過性の髄膜機能障害がある。後者の場合、頭部を動かした際に肩や腕に知覚異常が生じることがある。垂直性C1-C2亜脱臼では、第5脳神経のV1およびV2分布の感覚低下を伴う顔面痛を訴えることがある。
・最近のメタアナリシスによると、前方環軸椎亜脱臼の発生率は時間の経過とともに減少しているが、垂直亜脱臼、亜軸亜脱臼（下位頚椎）、頚椎症性脊髄症の発生率は変わっていない。
Pearl：RAの肩関節病変は痛みが強く、睡眠障害をきたすことがある
comment：In contrast to other joints, shoulder involvement is often quite painful, with symptoms referred to the deltoid region. Patients commonly complain of significantly disturbed sleep with painful awakenings in side sleeping positions.
・他の関節とは対照的に、肩関節の病変はしばしば強い痛みを伴い、三角筋領域に症状が現れる。患者は一般に、横向きで寝ると痛みで目が覚め、睡眠 が著しく妨げられると訴える。
・腱板断裂はRA患者の約20％に見られ、さらにその4分の1には腱の断裂が認められる。 腱板は上腕骨を関節窩で下方に安定させる 役割を果たすため、腱板の機能不全は三角筋の逆らわ ない力による上腕骨頭の上方への移動と、その結 果としての肩甲上腕関節の二次的な退行性関節炎 を引き起こす可能性がある。
Myth：MTXでコントロール良好のRA患者ではリウマチ結節は生じない
Reality：Although rheumatoid nodules may regress either spontaneously or with disease-remitting therapy, increased nodulosis is an uncommon but well-recognized complication of methotrexate treatment that often paradoxically occurs in patients with well-controlled disease.
・リウマチの結節は自然あるいは寛解療法によって退縮することがあるが、結節の増大はまれではあるが、メトトレキサート治療の合併症としてよく知られており、病状がよくコントロールされている患者にしばしば逆説的に起こる。
・リウマトイド結節は、前腕、アキレス腱、足部、指関節などの伸筋表面や圧迫部位に好発する。まれに、心臓、肺（後述）、強膜（まれに眼球穿孔をきたす）、中枢神経系にリウ マチ様結節が生じることがある。喉頭では、声帯のリウマチ結節が輪状関節炎を模倣して進行性の嗄声を引き起こすことがある
・MTX治療を受けたRA患者におけるリウマチ様結節の進行には、単球から多核巨細胞への分化が関与しており、結節の形成につながるようです。
・MTXによるリウマチ結節は、典型的なリウマチ性結節と比較して、発症が早い、サイズが小さい、分布が異なるなどの明確な特徴を示します。
・典型的なリウマチ性結節と比較してサイズが小さく、分布も異なり、手指の関節周辺ではなく、手、足、耳に出現することが多いとされます
（https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/rheumatoid-nodulosis）