8 ループスにおける環境とマイクロバイオームの役割 The Role of the Environment and Microbiome in Lupus
Dubois' Lupus Erythematosus and Related Syndromes, Tenth Edition
竹之内先生の7章epigeneticsと合わせて読むと理解が深まると思います。
Pearl：SLEの遺伝的リスクは多因子性であり、疾患浸透率が低いことから、SLEの病因に環境因子や遺伝子と環境の相互作用が影響し、複雑であることがわかる
comment：The multifactorial nature of the genetic risk of SLE and the low disease penetrance emphasize the potential influence and complexity of environmental factors and gene-environment interactions on the etiology of SLE
・SLE特異的自己抗体を発症しても、臨床的疾患を発症しない者もおり、保護因子も存在することを示唆している
・成人発症のSLEを含む免疫疾患の発症に、生後早期の因子が影響するという証拠が増えつつある。ヒトの発育において重要な理論は、初期の健康状態や環境暴露が免疫環境に影響を与え、成人発症疾患のリスクに影響を与えるというものである。
Pearl：プロカインアミドやヒドララジンは、T細胞のDNAメチル化を阻害することにより、エピジェネティックなメカニズムで薬物誘発性ループスを引き起こす
comment：Along these lines, procainamide and hydralazine can cause drug-induced lupus through epigenetic mechanisms by inhibiting DNA methylation in T cells.
・エピジェネティックなメカニズムによる遺伝子発現の制御は、SLEの感受性に関与しているが、そのメカニズムはまだ解明されていない。このようなエピジェネティックな修飾は、先天的なDNA配列や環境暴露によって生じる可能性がある。
・一卵性双生児でさえ、出生時にはエピジェネティクス的にほとんど見分けがつかないが、後にエピゲノムのランドスケープに重要な違いが生じる。
・紫外線（UV）、シリカ、タバコの煙、特定の感染症、化学物質への暴露などの環境因子は、フリーラジカルの産生や酸化ストレスによるエピジェネティックな修飾を介して、SLE疾患の再燃を引き起こす可能性がある。プロカインアミドやヒドララジンは、T細胞のDNAメチル化を阻害することにより、エピジェネティックなメカニズムで薬物誘発性ループスを引き起こす可能性がある。
Pearl：食事やその他の環境暴露に応答するエピジェネティックな変化はSLE発症に重要な意味があり、予防のターゲットになりうるが、未だにエビデンスは確立していない
comment：Epigenetic changes in response to diet and other environmental exposures have important implications for the development of SLE, including potential targets for prevention.
・食事の変化は炎症のマーカーや動脈硬化やメタボリックシンドロームなどの関連疾患のリスクに影響を与えるが、ヒトのSLEの発病や疾患活動性に対する食事の影響についてはあまり知られていない。
・アルコール摂取とSLE発症リスクとの関係は、複数の疫学研究で検討されている。症例対照研究の結果は相反するものであり、適度なアルコール摂取が予防効果を示すものもあれば、アルコール摂取とSLEとの関連を示さないものもある。
・NHSコホートは、食品やサプリメントからの抗酸化物質が将来のSLE発症に影響するかどうかの検討にも用いられた。ビタミンA、C、E、α-カロチン、β-カロチン、β-クリプトキサンチン、リコピン、ルテイン、ゼアキサンチンを含む抗酸化物質の総摂取量は、SLE発症リスクと関連しなかった。
・黒人女性の健康調査（Black Women's Health Study）で前向きに追跡された51,934人のアフリカ系アメリカ人女性における食事摂取量の解析では、炭水化物が多く、総脂肪が少ない食事をしている人のSLE発症リスクが高いことが明らかになった。
・SLEに対する食事の影響に関する184の研究の系統的レビューでは、食物繊維、多価不飽和脂肪酸、ビタミンA、B、C、D、E、ミネラル、ポリフェノールを多く含むバランスのとれた低カロリー、低タンパク食を推奨するエビデンスが見つかっているが、SLEの発症や活動性を予防する特定の食事を処方するには程遠い。
・特定の食品、食品中の化学物質、サプリメントがSLEのリスクや経過に関係しているかどうかについては、まだ十分な調査がなされていない。
Pearl：腸内細菌叢の変化（dysbiosis）とSLEやSLEの疾患活動性との関連は、2014年に報告されたSLE患者における腸内細菌叢の多様性が対照群と比較して少ないという報告を皮切りに、ますます認知されるようになった
comment：Links between altered intestinal microbiota (dysbiosis) and the presence of SLE and SLE disease activity are increasingly being described, starting in 2014 with the report of restricted gut microbiome diversity in patients with SLE compared with controls
・11の症例対照研究のメタアナリシスでは、SLE患者は対照群と比較して、ルミノコッカス科の菌量が全体的に少ないが、腸内細菌科と腸球菌科の菌量は多いことがわかった。
・SLE女性61人の血液と糞便を対象とした横断研究では、対照群と比較して菌種の多様性が減少しており、SLEの疾患活動性が高い患者で最も顕著に分類学的複雑性が減少していた。
・SLE患者では、Lachnospiraceae科の特定の細菌種 Ruminococcus gnavus（RG）が5倍に増加していた。
・RGの特定株に対するIgG抗体（抗RG2抗体）はSLE患者の血清中で上昇し、そのレベルは全身性エリテマトーデス疾患活動性指数（SLEDAI）の疾患活動性スコア（Spearman, p = 0.04）と直接相関し、特に活動性ループス腎炎の有無と相関した。血清抗RG2抗体と活動性ループス腎炎との相関は、地理的に異なる3つのコホートのSLE患者において認められた。
・Ruminococcus gnavus (ルミノコッカス・グナバス)は、ヒトの腸内に常在する重要な細菌の一種です。以下の特徴があります。
グラム陽性の双球菌で、胞子を形成しません。
偏性嫌気性細菌であり、酸素の存在下では増殖できません。
ヒトや動物の腸内常在菌として知られており、90%以上の人の消化管に存在するとされています。
株によって糖鎖分解機能に違いがあり、ヒト腸内の粘液に含まれるムチンを分解して利用できる能力が異なります。
芳香族アミノ酸から芳香族アミンを生成する酵素（芳香族アミノ酸脱炭酸酵素）の遺伝子を持っています。
菌血症の原因となることがあり、特に高齢者でリスクが高まる可能性があります。
炎症性腸疾患患者の腸内で特殊な株が存在することが報告されています。
フェネチルアミンの産生を介して、宿主の末梢セロトニン産生に影響を与える可能性があります。
Pearl：SLE患者の糞便微生物叢（RG2など）が免疫寛容を破壊することにより、マイクロバイオームがSLEの発症に関与している可能性がある
comment：The microbiome may play a role in the development of SLE through
aberrant fecal microbiota (e.g., RG2) breaking immune tolerance
・このことは、SLE患者の糞便微生物叢が、レシピエントである無菌マウスにおいてループス様の表現型を誘導し、ヒスチジン代謝を変化させるというMaらの知見からも裏付けられる。さらに、Azzouz博士らは、SLE患者では便中カルプロテクチンやその他の腸管バリア機能低下のマーカーが増加し、腸管分泌性IgAのレベルが高いことを見いだした。このことは、腸管バリア機能の低下や "leaky gut "による腸管透過性の亢進が、局所的な炎症を引き起こし、細菌や細菌成分の血流への移行を可能にすることによって、SLEの進行を悪化させるという仮説を支持するものである。
・便中カルプロテクチンは、炎症性腸疾患で用いられる腸管炎症の定量マーカーです。カルプロテクチンは好中球に含まれる炎症応答タンパクです。腸に炎症が生じると白血球が集まり、白血球からカルプロテクチンが放出され、便中に排泄される、というものです。日本では2017年に潰瘍性大腸炎、2022年にクローン病で使用が可能となりました。
Pearl：ヒトでは、シリカへの職業暴露は米国国立環境保健科学研究所（NIEHS）パネルがSLE発症への寄与を「確信できる」と分類した唯一の暴露である
comment：In humans, occupational exposure to silica was the only exposure classified by the NIEHS Panel as “confident” in its contribution to the development of SLE.
・ループスを発症しやすいマウスモデルにおいて、シリカ暴露は既存の疾患を悪化させ、気道暴露と全身性自己免疫および糸球体腎炎の誘発との関連性が示されている
ヒトでは、シリカへの職業暴露は、NIEHSパネルがSLE発症への寄与を「確信できる」と分類した唯一の暴露である
・粒子状シリカ（結晶性シリカまたは石英）への暴露は、歯科衛生士、鉱業、サンドブラスト、花崗岩の切断、建設作業、セメント作業、レンガやタイルの敷設などの「粉塵の多い職業」といった特定の職業に関連することが最も一般的です。また、土壌のシリカ含有量が高い地域での農作業に近接することによっても被爆する可能性がある。シリカ暴露とSLEに関する研究では、暴露量が多いほどリスクが高いという用量反応を支持する証拠が得られている。
・粉塵暴露ではありませんが、シリカやケイ素を多く含んだ健康食品やペットボトル飲料が、健康や美容にいいと謳われて販売されて問題になるということがおこっているようです（国民生活センターHPより）
Pearl：NIEHSパネルでは、現在の喫煙がSLEの発症に関与している可能性は、複数の研究によってさまざまな結果が得られていることから、「可能性が高い」とした
comment：Current cigarette smoking was considered by the NIEHS Panel to “likely” contribute to the development of SLE based on multiple studies with variable results.
・喫煙はSLE患者の疾患経過、特に皮膚症状にも影響しているようで、現在の喫煙は活動性のSLE発疹と関連し、喫煙歴は円板状皮疹や光線過敏症と関連している。
Pearl：感染症のなかでSLEの病態に関与していることを示す最も有力な証拠はEBVである
comment：Many infectious agents, including viruses, bacteria, and parasites, have
been proposed as triggers of autoimmune diseases, including SLE. The infectious agent with the most compelling evidence to date for contributing to the pathogenesis of SLE has been EBV.
・伝染性単核球症は活動性SLEと臨床的特徴を共有しており、抗核抗体（ANA）陽性と抗SmなどのSLE関連自己抗体の産生をもたらす。SLEにおける自己抗体産生の初期エピトープのひとつは、EBV-nuclear antigen 1（EBNA1）と交差反応性を示す60kDa抗原Roであると考えられている。
・EBV蛋白と交差反応する自己抗体が出現するのは、臨床症状が出現する数年前であることもあり、SLE関連自己抗原（特に抗Smと抗Ro）の分子模倣の結果であると考えられている。
Pearl：世界中のSLE患者の集団では、特に肌の色が濃い人々において、ビタミンD不足の有病率が高いことが報告されている
comment：A high prevalence of vitamin D insufficiency has been found in SLE patient populations around the world, particularly among those with darker skin pigment, and observational studies suggest that insufficiency contributes to multiple comorbid conditions and potential complications of SLE.
・観察研究では、ビタミンD不足がSLEの複数の併存疾患や潜在的合併症に関与していることが示唆されている
・25(OH)D濃度を比較した症例対照研究では、SLE患者が光線過敏症のために日光浴を避けているため、初発患者コホートを用いた場合でも、25(OH)D濃度に交絡が生じる。
・因果関係についてはまだ明らかにされていないが、これまでの研究から、直接的な免疫学的作用、あるいは腸内細菌叢の変化や腸管バリアーの完全性といった他の環境因子への間接的な影響を通じて、SLEの発症にビタミンDが関与していることが示唆されている
・肌の色が濃いほうが、VitD不足というのが「ほうほう」という感じでした。なんかイメージと逆というか。
Myth：紫外線はSLE発症に寄与するという確固としたエビデンスがある
reality：However, there is a lack of robust evidence for UV radiation contributing to the development of SLE
・紫外線はSLEに罹患しやすい人々にとって、プラスにもマイナスにも免疫調節作用がある。特に光線過敏症患者では、紫外線がSLEの再燃を誘発することがある。
・しかし、紫外線がSLEの発症に寄与しているという確固とした証拠はなく、現在の症例対照研究は、規模、想起バイアス、逆因果バイアス、被曝評価の正確さなどの点で限界がある。
Pearl：“exposome：エクスポソーム”という概念は、個人の曝露とそのゲノムおよびエピゲノムとの複雑な相互作用を含み、その結果として個人の健康に影響を与えるものを指す
comment：The concept of the “exposome” encompasses the complex interplay between an individual’s exposures and their genome and epigenome, which result in an impact on that individual’s health
・エクスポソーム（エクスポソミクス）の研究は、内部被ばくと外部被ばくの両方の測定に依存している。内部被ばく（ホルモン、炎症、酸化ストレス、腸内細菌叢など）の測定には、内因性プロセスのバイオマーカーを用いる。外部暴露（化学物質、感染性物質、紫外線、食事、タバコ、薬物など）の測定には、環境因子や生活習慣因子を把握するための直接測定や調査機器が用いられる。
・exposomeは、個人が生涯にわたって曝露される環境要因の総体を指す概念です
⚫︎exposomeの定義と範囲
exposomeは、受胎時から生涯を通じて個人が曝露されるあらゆる環境要因を包括します。これには以下のような要素が含まれます:
外的要因: 大気汚染、水質汚染、食品、薬物、日光などの電離放射線
内的要因: 腸内微生物叢の活動、酸化ストレス、基礎疾患
生活習慣要因: 食事、運動、社会的影響