23 神経精神ループスの病態 Pathogenesis of Neuropsychiatric Lupus
Dubois' Lupus Erythematosus and Related Syndromes, Tenth Edition
Pearl：NPSLEの様々な病態をすべて説明できる単一の発症機序はない
comment：It is increasingly apparent that no single pathogenic mechanism can account for all the varying presentations of NPSLE.
・ループスは中枢神経系（CNS）に多様な影響を及ぼし、幅広い臨床的転帰をもたらす。これらの精神神経症状は、全身性エリテマトーデス（SLE）に関連した凝固亢進症、特に抗リン脂質（aPL）症候群の結果として局所的に生じることがある。その場合、神経精神ループス（NPSLE）の症状は、脳に影響を及ぼす他の血栓性疾患とほぼ同等である。
・認知症状や精神症状を含むNPSLEのびまん性症状の病因を特定することは、より困難であることが判明している。
・脳内の特定の抗原に特異的な神経障害性自己抗体の同定に多大な努力が払われており、患者間のばらつきが大きいが、いくつかの候補が有望視されている。 補体を介する細胞障害やサイトカインを介する炎症などの体液性エフェクターも関与していると考えられている。最後に、Tリンパ球も寄与していると考えられる。
Pearl：SLEの精神神経症状は依然として治療が難しく、ほとんどの治療法は臨床医の経験に基づいて選択されている
comment：However, the neuropsychiatric manifestations of SLE remain a challenge to treat,
with most therapies chosen based on the empirical experience of treating clinicians.
・SLEのすべての臨床試験は、活動性の中枢神経系症状を有する患者を除外している。
Myth：中枢神経系（CNS）は、全身性免疫系から切り離された「免疫特権領域」である
reality：The CNS is no longer thought to be “immune privileged,” wholly separated from the systemic immune system.
・CNSはもはや、全身性免疫系から完全に切り離された「免疫特権領域」ではないと考えられている。中枢神経系免疫寛容Tリンパ球集団や組織常在樹状細胞など、免疫系と中枢神経系との間に基礎レベルの相互作用があることを示す証拠が増えてきている。
・CNSは、BBB（blood-brain barrier）が存在するため、免疫監視が限定的で、循環からの侵入経路が少ないことから、これまで免疫優位部位と考えられてきた。BBBは主に、高度に専門化され選択性の高い毛細血管内皮からなり、周皮細胞とアストロサイト終末足底グリア・リミタンス（ 図23.1C）を伴っている。したがって、BBBの破綻はNPSLEの病態形成に不可欠な要素であることが強調されている。
さらに、CNS実質内には伝統的なリンパ管網が存在しないため、CNS内からの間質液クリアランスの経路についても議論されてきた。しかし、硬膜洞リンパ管と "グリンパティック "ネットワーク（ 図23.1B参照）は、脳内 の2つの体液移動経路の可能性があるとする研究 がある。グリンパは間質液の血管周囲導管を表すために命名されたもので、老廃物や間質 に分布する他の溶質を中枢神経系全体から脳脊髄液（CSF）へ流し、硬膜リンパ管を通して排液する。このリンパ管を通って髄液が自由に流れること（クモ膜腔から、またアストロサイト末端に囲まれた血管周囲腔から）は、CNS全体にサイトカインや抗体を拡散させる経路としての関連性を示唆している。
・ 深部頸部リンパ節に流入する硬膜リンパ管は、CNS抗原に対する免疫系の曝露に関与している可能性がある。これらのリンパ節はまた、CNSの標的に対するT細胞のプライミングの新たな部位でもある。
(A） 髄膜関門は、脳の外表面とその周囲の血管の多い組織とを隔てている。クモ膜上皮の特殊な層で構成され、その下を髄液が流れる。
(B）くも膜下層の下、血管が脳実質に入り込むところでは、髄液の流れのためにアストロサイトのエンドフィートによって温められた潜在的な血管周囲空間が形成される。これはリンパ系と呼ばれる。これは抗原物質や、自己抗体や補体成分などの免疫エフェクターの流路として機能する。
(C） 血液脳関門（BBB）は、毛細血管内皮の高度不透過層によって規定されている。BBBは中枢神経系への代謝産物の出入りの主要な場所であり、補体や免疫複合体の沈着場所のひとつとされている。
(D） 血液CSFバリアは、選択性の高い脈絡叢上皮によって維持されている。脈絡叢上皮はCSFの主要な産生因子として機能し、間質を介した白血球の日常的な輸送など、CNS内の免疫監視の中心となっている。上皮はまた、白血球の髄液腔への侵入部位としても機能し、そこからCNSのほとんどの領域に無制限にアクセスできる。
まずはBBBについてです。
Pearl：NPSLEマウスの血管周囲や脳組織には血清蛋白が沈着しており、BBBの破綻が示唆されている
comment：Furthermore, BBB disruption has been suggested in MRL/lpr mice, a widely established SLE mouse model, as evidenced by deposition of serum proteins perivascular and in brain tissue, including albumin, fibronectin, and immunoglobulin G (IgG)
・広く確立されたSLEマウスモデルであるMRL/ lprマウスでは、アルブミン、フィブロネクチン、免疫グロブリンG（IgG）などの血清蛋白が血管周囲や脳組織に沈着していることから、BBBの破綻が示唆されている
・いくつかの研究により、BBBの破綻がNPSLEの病因の重要な要素であると広く考えられてきた。前述したように、ループスにおける局所神経疾患の多くはaPL症候群が関与している可能性が高い。さらに、扁桃体や海馬のような特定の脳領域における血管障害が、記憶障害や感情障害のようなびまん性症状をもたらすこともある。
つぎに血液・脳脊髄液関門（BCSFB：Blood–Cerebrospinal Fluid Barrier）についてです。
Myth：脈絡叢の機能は髄液を生成することのみである
reality：The primary function of the choroid plexus is to generate CSF, although further work has highlighted the choroid plexus as a tissue that is active in immunosurveillance and as a critical site for the initiation of experimental autoimmune encephalomyelitis.
・NPSLEの評価では、脈絡叢とそのBCSFBが見落とされている。脈絡叢は、広範な毛細血管叢を有する間質コアを取り囲む立方上皮によって形成されている。上述したように、内部の毛細血管は柵状であり、バリア機能はその上の上皮が担っている。
・脈絡叢の主な機能は髄液を生成することであるが、さらなる研究により、脈絡叢は免疫監視に活性を持つ組織であり、自己免疫性脳脊髄炎の発症に重要な部位であることが強調されている。
・ いくつかの研究では、脈絡叢もNPSLEの発症に関与している：MRIのデータでは、SLE患者の脈絡叢の高濃度化が同定されており 、透過型電子顕微鏡では、脈絡叢基底膜内に免疫沈着が認められている。 MRL/lprマウスでは、脈絡叢内への白血球浸潤が広範かつ進行性であり、これはNPSLE表現型の進行と関連している。精神神経症状を呈するヒトのループス患者の組織学的評価では、脈絡叢を通過する白血球の移動が増加していることが明らかになった。
・脈絡叢は脳室内に存在する血管に富んだ組織で、以下の3つの場所に存在します。
側脳室脈絡叢
第三脳室脈絡叢
第四脳室脈絡叢
次は自己抗体です。
Pearl：抗N-メチル-d-アスパラギン酸受容体（抗NMDAR）、抗リボソームP抗体は精神神経障害の発症に関与している
comment：Furthermore, several autoantibodies, including anti-N-methyl-d-aspartate receptor (anti-NMDAR), antiribosomal P (anti-P), and other types of brain-reactive autoantibodies, are
thought to bind to intracranial antigenic determinants and may be causal in the development of neuropsychiatric deficits.
・aPL抗体は巣状血栓塞栓性NPSLEの発症に不可欠な因子である。抗内皮細胞抗体(AECA)と総称されるaPL症候群とは関連しない他の血管障害介在性自己抗体( 図23.1C参照)も、局所性NPSLE発症に関与している可能性がある。
・さらに、 抗N-メチル- d-アスパラギン酸受容体（抗NMDAR）、抗リボソームP（抗P）、その他の脳反応性自己抗体など、いくつかの自己抗体が頭蓋内の抗原決定因子に結合し、精神神経障害の発症に関与していると考えられている。
・ちなみに、シェーグレン症候群患者では、抗Ro/SS-A抗体自体がBBBの透過性を亢進させたり、中枢神経病変を有する患者で髄液中の抗Ro/SS-A抗体が上昇していることが報告されています（J Clin Med Res. 2021 Feb 25;13(2):113-120.、臨床神経学 58 巻 4 号（2018：4））
・また、NPSLE患者では、髄液中の抗Sm抗体が上昇しており、抗Sm抗体がBBB破壊に関連しているという報告もあります（Clinical and Experimental Rheumatology 2018; 36: 1003-1007.）
・Sjogren症候群の方の中には、倦怠感や落ち込みやすい、といった訴えをされる方がいらっしゃいますが、抗SS-A抗体が関係しているのかもしれませんね。
Pearl：抗リン脂質抗体症候群は、ときにびまん性のNPSLE症状を引き起こすことがある
comment：aPL syndrome is potentially responsible for focal and diffuse manifestations of NPSLE.
・中枢神経系は他の組織よりも血栓形成の影響を受けやすく、aPL抗体陽性患者では脳卒中のリスクが上昇する。このような背景から、血管の閉塞とそれに続く脳の再灌流障害が再発する可能性が高くなり、循環する自己抗体や白血球などの末梢のエフェクターがBBBの完全性の損傷を介してCNSに侵入する可能性がある。
・このように、aPL症候群はNPSLEの局所性およびびまん性症状を引き起こす可能性がある。さらに、特に血清中の抗カルジオリピン抗体価の上昇は、NPSLE発症の増加と広く関連している。
・びまん性NPSLE症状（頭痛、うつ病、認知機能低下など）をaPL抗体に起因させる報告が増えているが、これらは扁桃体、海馬、前頭皮質などの脳領域で発生する虚血関連病態の結果であることが多く、NPSLEのびまん性症状の一部を占めるにすぎない。
Pearl：高力価の抗NMDAR抗体は、それ自体が脳実質内へ移動を促進させて、NPSLE症状を引き起こす可能性がある
comment：Although speculative at this time, this raises the possibility that high titers of anti-NMDAR antibodies may themselves increase their own transport into the brain parenchyma.
・血清脳反応性自己抗体（BRAA）の存在を同定するために行われた初期の研究では、抗ニューロン抗体の血清陽性がNPSLEと強い相関があることがわかった。 NMDARに対する抗体は、このような中心的なBRAAサブセットとして認識された。
・ループス患者の抗NMDAR抗体は受容体のN2AサブユニットとN2Bサブユニットの両方に結合するが、N2Aサブユニットはループス抗NMDAR抗体によって誘導される正のアロステリック作用に対してより感受性が高く、したがってin vivoでの病原性作用の主な原因となっている可能性がある。
・抗NMDAR抗体がある種のNPSLE症状を引き起こす可能性を示しているが、これらの自己抗体が何らかの形でCNSに侵入しなければならないという注意点がある。
・したがって、Wangらによる2019年の研究は、一次脳微小血管内皮細胞を用いたin vitroモデルにおいて、抗NMDAR 2B抗体がグルタミン酸と同様に経上皮電気抵抗を有意に低下させる（バリア透過性の亢進を示す）ことを見出したことは興味深い。現時点では推測の域を出ないが、高力価の抗NMDAR抗体自体が脳実質内への輸送を増加させる可能性がある。
・NMDA受容体はNR1 と NR2 のヘテロ2量体2セットからなる4つのサブユニットで構成されています（4量体）。
・抗NMDA受容体脳炎は、辺縁系脳炎として知られますが、こちらで検出されるのはNR1/NR2抗体であり、NPSLEでみられるNR2抗体とは異なります。31例のNPSLE患者におけるNR1/NR2抗体を測定した報告でも、検出されたのは2例のみだったようです。
Pearl：抗リボソームP抗体は、嗅覚の減衰によってうつ病を誘発する可能性がある
comment：Interestingly, a potential mechanism of anti-P–induced depression is through a reduced sense of smell
・抗P抗体の神経病原性については、マウスを用いた養子移入試験などの前臨床試験から多くのことが分かっている。In vitroでは、抗P抗体がラットの一次ニューロンに結合すると、細胞内カルシウム濃度が上昇し、アポトーシス細胞死が増加したが、この影響はヒドロキシクロロキンによって軽減された。
・ヒト抗P抗体をマウスに直接髄腔内投与すると、非自己免疫マウスにおいて、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）による可逆的なうつ病様行動がみられた。 興味深いことに、抗P抗体によるうつ病誘発のメカニズムとして、嗅覚の減退が考えられる。これは、げっ歯類において嗅覚障害がうつ病様行動を引き起こす可能性を考えると、環境と免疫の間の新たな接点となるかもしれない。
・これらのマウスの免疫組織化学的評価では、嗅覚構造への結合に加えて、大脳辺縁系脳領域への抗P抗体の結合が確認された。
・化学的にBBBを破壊するか直接投与することにより、抗P抗体を皮内に導入すると、抗P抗体は神経細胞表面のP抗原を認識し、海馬において神経細胞死やその他の機能変化を引き起こす可能性があることがわかった。
Pearl：C型慢性肝炎治療で外因性IFN-αを投与されたときに見られる"Sickness behavior"（病気行動）が、SLE患者におけるIFN-α上昇でも生じる可能性がある
comment：This most notably is thought to occur with serum elevations of IL-1, although it may also occur because of IFN-a, as seen when patients received exogenous IFN-a for the treatment of chronic hepatitis C.
・重要なことは、循環から発生するサイトカインシグナルは、脳関門を直接通過するか、主に迷走神経求心性シグナルを用いた神経伝達により、"病気行動 "の引き金として広く特徴づけられるプロセスにおいて、行動に大きな影響を与える可能性があるということである。
・この現象は、最も顕著にIL-1の血清上昇によって起こると考えられているが、C型慢性肝炎の治療で患者が外因性IFN-αを投与された場合にみられるように、IFN-αによっても起こる可能性がある。
・ウイルス感染に応答して、IFN-αは内皮/上皮上の受容体と結合し、神経機能に影響を与える脳側のサイトカイン（CXCL10/CXCR3）の発現と分泌を誘導し、そしてこれらすべてはバリア透過性を破壊することなく行われる。 このような機序は直接検証されていないが、NPSLEの研究でも、同様の内皮活性化とIFN（IFN-I）シグネチャーが報告されている。IL-1、IFN-α、およびその他のサイトカインは、NPSLEの病因と関連している。
・病気行動についての説明です（ChatGPT）
"Sickness behavior"（病気行動）とは、感染症や炎症などの免疫系の反応に伴って現れる一連の行動変化を指します。具体的には、以下のような症状や行動が含まれます：
倦怠感（だるさ）
食欲不振
発熱
睡眠の増加
社会的引きこもり（他者との関わりを避ける）
集中力や意欲の低下
これらの行動は、身体が病気や感染症と戦うための生物学的適応反応として、エネルギーの節約や感染部位へのエネルギーの集中を促すために生じます。
・確かに1992年にインターフェロンがC型肝炎治療として登場して以来、インターフェロン＋抗ウイルス薬併用が主流でした。ですが、現在は直接作用型抗ウイルス薬（DAA）のみによる”インターフェロンフリー”の時代となっています。
・IFN治療による精神症状の頻度について、厚生労働省の報告からです。
我が国において、IFN 療法中の C 型慢性肝炎患者 85 人を前方視的に追跡した報告では、IFN 療法中にうつ病エピソードを満たした者が 37.3％、IFN を中止したのは９例 （10.6％）であり、その主な理由が精神症状によるものが 4 例（4.7％） であった。また、積極的な精神科治療か IFN の中止が必要であったのは 14.1％と報告されている。
https://www.mhlw.go.jp/topics/2006/11/dl/tp1122-1j07.pdf
・NPSLE患者における髄液中のサイトカインレベルとMRI画像との相関を検討した研究によると、IL-1β、IL-6、IL-8のレベルはすべて、中枢神経系疾患のないSLE患者に比べてNPSLE患者で上昇しており、脱髄斑や局所的虚血領域などのさまざまなMRI所見と関連していた。 別の研究では、髄液中のIL-17を含む炎症性サイトカインと抗炎症性サイトカインが、NPSLEの「レスポンダー」群と関連していることがわかった。さらに、ループスになりやすいMRL/ lprマウスでは、IL-6がうつ病の発症に重要な役割を果たすことが示された。
・しかし、別の研究では、他の神経自己免疫疾患と比較して、NPSLE患者の髄液中ではIL-6もIL-8も上昇していないことが明らかにされており、これらのサイトカインはNPSLEに特異的なものではなく、神経免疫相互作用の異常により一般的に関係している可能性が示唆されている。
Pearl：全身または脳のウイルス感染が、NPSLEの素因となったり悪化させる可能性がある
comment：Importantly, there is growing evidence that prior im-
mune stimulation by either peripheral or brain viral infections can
predispose or exacerbate neuroinflammatory disease.
・末梢または脳のウイルス感染による事前の免疫刺激が、神経炎症性疾患の素因となったり、神経炎症性疾患を悪化させたりする可能性があることを示す証拠が増えつつあることである。 疾患や実験モデルにもよるが、神経炎症性疾患やその他の中枢神経系疾患におけるミクログリアの減少は、疾患を増悪させることもあれば、減弱させることもある。
・マクロファージやミクログリアをCSF-1Rやリポカリン-2など様々な標的で修飾または枯渇させると、MRL/ lprマウスの神経精神症状が減弱することが示された。より具体的には、学習と記憶に関わる海馬において、ミクログリア特異的アデノウイルスを用いると、ミクログリアにおけるCD40の発現が阻害され、認知機能障害が改善することが示された。
まとめです。
・大まかには、内因性または外因性により中枢神経系バリアの完全性と機能が変化し、炎症性分子（サイトカイン、脳反応性自己抗体など）や細胞の浸潤を引き起こし、その結果、中枢神経系実質細胞に直接的または間接的な影響を及ぼし、びまん性精神神経症状を引き起こすと考えられている（ 図23.2）。浸潤リンパ球がCNSでサイトカインや抗体などの 炎症性メディエーターを局所的に産生することが、 神経精神疾患の重要な原因であることを示す証拠が 増えつつある（ 図23.2A参照）。ミクログリアはさらに神経炎症を伝播し、シナプスの刈り込みを通じてニューロンを損傷する。
(A) 血液脳関門または血液脳脊髄液関門が破壊されることによりバリアの障害が発生します。 (B–C) このバリアの障害によって、脳反応性自己抗体、炎症性サイトカイン、免疫細胞などの免疫媒介物質が中枢神経系 (CNS) 実質に侵入することが許されます。
(D) サイトカインおよび脳反応性自己抗体による直接的および間接的な影響が神経の機能不全やアポトーシス（細胞死）を引き起こし、さらに神経機能を調整するグリア細胞を活性化することにより炎症が進行します。