87 抗リン脂質抗体症候群 Antiphospholipid syndrome
Firestein & Kelley's Textbook of Rheumatology, Eleventh Edition
キーポイント
・抗リン脂質抗体（aPL）は、リン脂質と結合する血漿蛋白質、特にβ 2-糖蛋白質 Iに対する自己抗体の一群である。
・抗リン脂質症候群（APS）の臨床症状は、無症状から動脈・静脈血栓症、劇症型抗リン脂質症候群（CAPS）まで多岐にわたる。
・妊娠喪失は通常、妊娠10週以降に起こるが（胎児死亡）、それ以前に起こることもある。
・診断は、特徴的な臨床症状があり、aPLが持続的に陽性（少なくとも12週間間隔で測定）である場合になされるべきである。
・二次性血栓症の予防は、リスク層別化されたアプローチを欠いている；高強度抗凝固療法の有効性は、前向き対照研究によって支持されていない。
・妊娠病歴のあるaPL陽性患者の胎児死亡を予防する一般的な戦略は、低用量アスピリンとヘパリンである。
・持続性aPL陽性者における一次血栓症予防には、リスクを層別化したアプローチが必要であり、可逆的血栓症危険因子の除去と高リスク期の予防が重要である。アスピリンの有効性は前向き対照研究によって支持されていない。
・CAPS患者は通常、抗凝固療法、コルチコステロイド、免疫グロブリン静注（IVIG）、血漿交換を組み合わせて受ける。
はじめに
抗リン脂質症候群（APS）の診断には、臨床的イベント（血栓症または妊娠罹患）と持続性抗リン脂質抗体（aPL）の両方が必要である、固相血清検査（抗カルジオリピン抗体[aCL]または抗β 2-糖蛋白I抗体[抗β 2GPI]免疫グロブリン[Ig]GまたはIgM）、凝固検査（リン脂質依存性凝固阻害剤-ループスアンチコアグラント[LA]検査）、またはその両方によって証明される。
抗リン脂質抗体症候群の改定札幌分類基準
・抗リン脂質症候群の改訂札幌分類基準
Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al.より：確定抗リン脂質症候群の分類基準の更新に関する国際的コンセンサス声明。 J Thromb Haemost 4:295-306, 2006.
臨床基準
1. 血管血栓症 a
いずれかの組織または臓器における 動脈、静脈または小血管の血栓症 cの 1回以上の臨床的エピソード b
2. 妊娠合併症
(a). 妊娠10週目以降に形態学的に正常な胎児が1回以上原因不明の死亡をした場合 。
(b). 子癇、重症子癇前症、または胎盤機能不全が認められたため、妊娠34週までに形態学的に正常な新生児を1回以上早産した場合 。
(c). 妊娠10週目までに3回以上の連続した原因不明の自然流産があり、母体の解剖学的またはホルモン学的異常、父方および母方の染色体的原因が除外されている。
検査基準
1. 国際血栓止血学会のガイドラインに従って検出された、少なくとも12週間の間隔をおいて2回以上血漿中に存在するループスアンチコアグラント。
2. 血清または血漿中の免疫グロブリン(Ig)GまたはIgMアイソタイプの抗カルジオリピン抗体で、標準化ELISA法により、少なくとも12週間間隔で2回以上、中または高力価（40GPLまたはMPL以上、または99パーセンタイル以上）で存在するもの。
3. 血清または血漿中のIgGまたはIgMアイソタイプの抗β 2-糖蛋白質 I抗体（力価＞99パーセンタイル）を、標準化ELISA法により、少なくとも12週間間隔で2回以上測定したもの。
注）
臨床的基準の少なくとも1つと検査室基準の少なくとも1つが満たされれば、APSは確定的である。抗リン脂質抗体陽性から臨床症状までの期間が12週間未満または5年以上の場合は、APSの分類を避けるべきである。2種類以上の妊娠合併症を有する患者集団を対象とした研究では、上記のa、b、cのいずれかに従って患者群を層別化することが強く推奨される。
Myth：表在静脈血栓症もAPSの臨床基準に該当する
reality：Superficial venous thrombosis is not included in the clinical criteria.
・表在静脈血栓症は臨床基準に含まれない
・上記の2004年の分類基準には含まれませんが、個々の患者の診断に有用な因子もあります。例えば、IgA aCLや抗β 2GPI、心臓弁膜症、aPL腎症、血小板減少、網状皮斑などです。
表）抗リン脂質抗体を示唆するその他の特徴
臨床兆候
網状皮斑
血小板減少（通常50,000～100,000血小板/mm 3）
自己免疫性溶血性貧血
心臓弁膜症（植生または肥厚）
多発性硬化症様症候群
検査所見
IgA 抗カルジオリピン抗体
IgA 抗β2-糖タンパク質
Pearl：新しい分類基準には血栓・妊娠合併症以外の項目が追加された
・2023年ACR/EULARの抗リン脂質抗体症候群分類基準には、心臓合併症や網状皮斑、血小板減少も臨床項目として追加されています（Arthritis Rheumatol . 2023 Oct;75(10):1687-1702）
・変更のポイントは以下の7点です。
臨床クライテリアの何かしら一つを認め、aPLのいずれかが陽性の場合に適応
6つの臨床クライテリア（動脈血栓、静脈血栓、微小血管障害、周産期、弁膜症、血小板減少）
臨床検査クライテリア（LACか、CL抗体/β2GPⅠ抗体）
各クライテリアから3点以上ずつで、APSと分類
微小血管障害、弁膜症、血小板減少が入ってきた
習慣性流産や死産の立ち位置が下がった（もともと非特異的とされていた）
LACは1回でもポイントつくが、抗CL抗体/β2GPⅠ抗体は12週あけての持続陽性でポイントつく
・APSにおける血小板減少は、通常緩やかである（＞50,000/mm 3）；aPL-腎症患者では、蛋白尿と腎不全がみられる。
Pearl：低力価で一過性の抗カルジオリピン抗体は健常人の最大10%にみられる
comment：Low-titer, usually transient, aCL occurs in up to 10% of normal blood donors
・低力価で通常一過性のaCLは正常献血者の最大10%にみられる. しかし、持続性の中等度から高力価のaCL/抗β 2GPIまたはループスアンチコアグラントテスト陽性は1%未満である。aPL陽性率は年齢とともに増加する。SLE患者の10〜40％6、関節リウマチ患者の約20％7がaPL陽性であるが、APSの発症率は比較的低い。
・以前からループスアンチコアグラントはAPS自体、また血栓リスクとの関連が強く、低力価~中力価の抗カルジオリピン抗体、β2-GPⅠ抗体は非特異的なことがあることは知られていました。2023年分類基準もそれを踏まえて、抗リン脂質抗体の中でも、点数の重みに差がつけられています。
Pearl：脳梗塞患者の最大17%で抗リン脂質抗体が検出される
comment：the best estimates for the overall aPL frequency is 6% for pregnancy morbidity, 14% for stroke, 17% for young (<50 years old), 11% for myocardial infarction, and 10% for deep vein thrombosis. Twenty percent of women who have suffered three or more consecutive fetal losses and 14% of patients with recurrent venous thromboembolic disease have aPL.
・aPL頻度全体に関する最良の推定値は、妊娠罹患で6％、脳卒中で14％、若年（50歳未満）で17％、心筋梗塞で11％、深部静脈血栓症で10％である。 3回以上連続して胎児死亡を経験した女性の20％、および静脈血栓塞栓症を再発した患者の14％がaPL陽性である。
Pearl：抗リン脂質抗体症候群の発症に関与するセカンドヒットはまだ明確に解明されてはいない
comment：Second hits or triggers for APS may include environmental factors (such as infection, estrogen-containing hormones), inflammation (from concomitant systemic autoimmune diseases), lifestyle factors (smoking, obesity), and prothrombotic factors (surgery, immobility, acute medical illness, malignancy), although these remain to be determined.
・aPLが持続的に存在する患者では、血栓症はごくまれにしか発生せず、実験モデルでaPLを単独で注入しても血栓症は誘発されないことから、抗体は必要であるが不十分であり、APSの発症には他の因子が重要な役割を果たしている可能性が示唆される。
・考えられる発症経路を 図87.1に示す。
・aPLに伴う血栓症の "2ヒット "モデルは、遺伝的素因を持つ患者において、最初の "1ヒット "が内皮を破壊し、"2ヒット "が血栓症を増強するというものである。APSのセカンドヒットや引き金には、環境因子（感染症、エストロゲン含有ホルモンなど）、炎症（全身性自己免疫疾患の併発による）、生活習慣因子（喫煙、肥満）、血栓促進因子（手術、不動、急性疾患、悪性腫瘍）などが考えられるが、これらはまだ解明されていない。
負に帯電したリン脂質ホスファチジルセリン（PS、 黄色の 丸印）は、血小板や内皮細胞の活性化やアポトーシスの際に細胞膜の内側から外側に移動し、通常は絨毛細胞上に存在する。中性リン脂質であるホスファチジルコリン（PC、 赤丸 ）は、活性化されていない細胞の外層の主要構成成分である。次に二量体のβ 2-糖タンパク質 I（β 2 GPI ）がPSに結合し（おそらくapoER2′、アネキシンA2、Toll様受容体などのβ 2 GPI 表面受容体を介して）、aPLがβ 2 GPIに 結合して古典的補体経路を活性化し、C5aの生成に至り、(1)接着分子（細胞内接着分子など）の発現を誘導する、2）単球、多形核（PMN）細胞、血小板が活性化され、炎症性メディエーター（TNF、血管内皮増殖因子受容体-1など）が放出され、接着促進および血栓促進状態が開始される。apoER2′受容体の架橋は内皮一酸化窒素合成酵素（eNOS）に拮抗し、そのリン酸化を阻害し、白血球の接着と血栓の増加をもたらす。核内因子κB(NF-κB)とp38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(p38 MAPK)の両方が細胞内シグナル伝達カスケードに関与している。抗リン脂質抗体はまた、トロフォブラストシグナル伝達物質および転写活性化因子5（STAT5）の発現をダウンレギュレートし、プロラクチン（PRL）とインスリン成長因子結合タンパク質-1（IGFBP-1）の子宮内膜間質細胞産生を減少させる。
Myth：梅毒などの感染症、悪性腫瘍、薬物によるβ2GPⅠ非依存性抗リン脂質抗体も、β2GPⅠ依存性の抗リン脂質抗体と同等に抗リン脂質抗体症候群に関与する
reality：Recent data debunks the belief that cofactor independent aPL production is nonpathogenic, and may increase thrombosis risk
・ある種の感染誘発性aPL（梅毒性 トレポネーマ、非梅毒性 トレポネーマ、ボレリア・ブルグドルフェリ、HIV、 レプトスピラ、寄生虫）は補酵素に依存せず、リン脂質と直接結合すると考えられている。 薬物（クロルプロマジン、プロカインアミド、キニジン、フェニトイン）や悪性腫瘍（リンパ増殖性疾患）もβ 2GPI非依存性aPLを誘導する。
・最近のデータでは、補酵素非依存性aPL産生は非病原性であり、in vivoでは血栓症リスクを増加させる可能性があるという考えが覆されている。逆に、自己免疫性aPLはβ 2GPIまたは他のリン脂質結合性血漿タンパク質と結合し、そのタンパク質がカルジオリピンなどの負電荷を帯びたリン脂質と結合する（β 2GPI依存性aPL）。
・感染による aCL は通常一過性で、IgG よりも IgM が多い。 一過性のaPLや低力価のaCLは診断の決め手にはならない。専門の研究室では、抗体のβ 2GPI 依存性を判定することで、自己免疫性 aPL と感染誘発性 aPL を区別することができる。
・つまりAのカルジオリピンに直接結合する抗体（β2GPⅠ非依存性）は病原性はなく、B、Cのβ2GPⅠ依存性の抗体に病原性があるということです。
・aPLが結合する主な抗原はリン脂質ではなく、リン脂質結合性血漿タンパク質、すなわちβ 2GPIである。生体内では、β 2GPIは栄養芽細胞、血小板、内皮細胞などの活性化またはアポトーシスした細胞膜上のホスファチジルセリンに結合する。生理的条件下では、β 2GPIはアポトーシス細胞の除去に機能し、天然の抗凝固剤として働くと考えられている
・標的細胞の活性化は、aPLと主抗原β 2GPIとの相互作用を介して起こると考えられている。循環しているβ 2GPIは細胞表面のホスファチジルセリンに結合し、次にaPLがβ 2GPIに結合し、リン脂質表面に対するβ 2GPIの活性を増加させる。
・細胞表面のβ 2GPIに結合したAPLは、E-セレクチンや組織因子のような血栓性細胞接着分子の発現を上昇させる。
・C5ノックアウトマウスはaPLにもかかわらず正常に妊娠する
Pearl：リバーロキサバン（直接第Ⅹa因子阻害薬）は補体の活性化を抑制する可能性がある
comment：Complement activation in APS may be modulated by rivaroxaban, a direct factor Xa inhibitor, based on recent evidence that levels of activation markers C3a, C5a, SC5b-9, and Bb fragment were reduced in thrombotic APS patients after switching from warfarin to rivaroxaban treatment in the Rivaroxaban in APS (RAPS) trial.
・補体の活性化も実験的血栓症に必要である。 対照マウスと比較して、補体因子C3、C5、C6を欠損したマウスは、aPL投与および血管傷害後の血栓反応が減少している。
・ APSにおける補体活性化は、直接第Xa因子阻害薬であるリバーロキサバンによって調節される可能性がある。これは、Rivaroxaban in APS（RAPS）試験において、ワルファリンからリバーロキサバン治療に切り替えた血栓性APS患者において、活性化マーカーであるC3a、C5a、SC5b-9、Bbフラグメントのレベルが低下したという最近の証拠に基づいている。
・さらに、ヘパリンは補体の活性化を抑制する。
・ヘパリンの補体活性化抑制効果を期待して、強皮症の手指潰瘍の急性期に使うことはありましたが、リバーロキサバンにも期待できそうです。
Myth：APSはSLE患者の動脈硬化のリスクを増加させる
reality：Recent studies suggest that APS does not add to the risk of atherosclerosis imparted by SLE
・最近の研究では、APSはSLEによる動脈硬化のリスクを増加させないことが示唆されている。
・再発性肺塞栓症や小血管血栓症により肺高血圧症が発症することがある。まれに、aPL陽性患者がびまん性肺出血を呈することがある。
・一部の患者は、集中力の欠如、物忘れ、めまいなどの非局在性神経症状を呈する。MRIでは、主に脳室周囲白質に小さな高輝度病変が多発するが、臨床症状とはあまり相関しない。
・まれに、高親和性抗プロトロンビン抗体がプロトロンビンを枯渇させて出血を引き起こすことがある（ループスアンチコアグラント性低プロトロンビン血症症候群）
Pearl：劇症型抗リン脂質抗体症候群（CAPS）でみられる破砕赤血球は、HUSやTTPほど断片化されておらず、フィブリン分解産物も著増はしない
comment：Patients often have moderate thrombocytopenia and other features of thrombotic microangiopathies; erythrocytes are less fragmented than in the hemolytic uremic syndrome or thrombotic thrombocytopenic purpura, and fibrin split products are not strikingly elevated.
・患者はしばしば中等度の血小板減少と、TMA（血栓性微小血管症）のその他の兆候をきたす。赤血球は溶血性尿毒症症候群や血栓性血小板減少性紫斑病よりも断片化されておらず、フィブリン分割産物も顕著に上昇することはない。
劇症型抗リン脂質抗体症候群（catastrophic APS：CAPS）
・破局的APSはまれで、突然起こり、生命を脅かす合併症である。これは、中・小動脈の多発性血栓症が（抗凝固療法が十分に行われているにもかかわらず）数日間にわたって発生し、脳卒中、心筋梗塞、肝梗塞、副腎梗塞、腎梗塞、腸梗塞、末梢壊疽を引き起こすものである。 破局的APS患者220人のレビューでは、主な臨床症状は腎臓（70％）、肺（66％）、脳（60％）、心臓（52％）および皮膚病変（47％）であった。 急性副腎不全が最初の臨床症状であることもある。
腎不全と肺出血が起こることがある。組織生検では非炎症性の血管閉塞がみられる。CAPSの誘発因子としては、感染症、薬剤、大手術/小手術、抗凝固薬中止などが考えられる。
・CAPSはAPSの稀な重症型（APSのうち1%未満）であり、Thrombotic storm（血栓閉塞がさらなる血栓形成のトリガーとなり増悪していく）を特徴とします。
・CAPS症例の半数は、CAPSがAPSの初発プレゼンテーションであり、この状況での診断はかなりチャレンジングです。（Lupus . 2014 Oct;23(12):1283-5）。
表）持続的抗リン脂質抗体陽性者に対する治療の推奨
臨床状況
推奨
・無症状：治療なし a
・静脈血栓症：ワルファリンINR 2.5-3 a
・動脈血栓症：ワルファリンINR 2.5-3 a
・血栓症の再発：ワルファリンINR 3-4±低用量アスピリン
妊娠している
・初めての妊娠：治療なし b
・10週未満の単胎妊娠：治療なし b
・≥1胎仔以上または3胎仔以上の胎児死亡、血栓症なし：妊娠中は予防的ヘパリン c＋ 低用量アスピリン、産後6～12週で中止
・妊娠歴にかかわらず血栓症：妊娠中は治療用ヘパリン dまたは 低用量アスピリン、産後はワルファリン
その他
・弁の結節や変形
有効な治療法は知られていない；塞栓または心内血栓が確認された場合は完全な抗凝固療法を行う。
・血小板減少＞50,000/mm 3：治療なし
・血小板減少＜50,000/mm 3：プレドニン、IVIG、リツキシマブ
・劇症型抗リン脂質症候群：抗凝固＋副腎皮質ステロイド＋IVIGまたはプラズマフェレーシス
INRは 国際標準化比、 IVIGは 免疫グロブリン静注。
a複数の非PL心血管系危険因子を有する高リスク患者には、アスピリン（81mg/日）を考慮してもよい。
bアスピリン（81mg/日）を考慮してもよい。
cエノキサパリン0.5mg/kgを1日1回皮下投与。
dエノキサパリン1mg/kgを1日2回皮下投与、または1.5mg/kgを1日1回皮下投与。
Pearl：抗リン脂質抗体陽性者に対しての低用量アスピリンによる一次予防は、積極的な推奨はされていない
comment：The protective effect of low-dose aspirin for primary thrombosis prophylaxis prevention is not supported by prospective or randomized controlled data
In the only randomized, double-blind, placebo-controlled trial, low-dose aspirin (81 mg) appeared to be no better than placebo in preventing first thrombotic episodes in persistently asymptomatic aPL-positive patients; the incidence rate of first thrombosis was relatively low
・偶発的にaPLが発見された無症状の人が、最終的に症候群を発症する確率は低いと思われる。
・一次血栓症予防のための低用量アスピリンの予防効果は、プロスペクティブデータやランダム化比較データでは支持されていない。最近のメタアナリシスでは、無症候性aPL患者、SLE患者、または産科APS患者において、低用量アスピリンにより初回血栓症のリスクが低下することが示された。しかし、プロスペクティブ研究または方法論的に最も質の高い研究のみを考慮した場合には、有意なリスク低下は観察されなかった。 116
・唯一の無作為化二重盲検プラセボ対照試験では、低用量アスピリン（81mg）は、無症状のaPL陽性持続患者における初回血栓エピソードの予防においてプラセボより優れていないように思われた。 10
・現在のところ、aPL陽性者における一次予防のための直接経口抗凝固療法を評価した臨床試験はなく、これらの薬剤は推奨されていない。
・ヒドロキシクロロキンはaPL陽性SLE患者の血栓症を予防するようであるが、全身性自己免疫疾患のないaPL陽性者におけるその役割は不明である。スタチンはAPS患者における炎症性・血栓性バイオマーカーを低下させ、CVDリスクの高いaPL陽性者における役割を持つ可能性がある。
・実際は、SLE患者では妊娠計画時点で、特に抗リン脂質抗体陽性であれば、pre-eclampsia予防として低用量アスピリンを提案しています。それ以外の状況での一次予防としての低用量アスピリンは、その他のCVDリスクが重なれば推奨、という感じにしています。
・ヒドロキシクロロキンはもちろんベースとして入っているので、妊娠中も継続を推奨します。
Pearl：抗リン脂質抗体陽性者の非血栓/非周産期合併症状に対する治療も定まったものはない
comment：Some patients with positive aPL tests have clinical events of ambiguous meaning (cognitive changes or confusion episodes, nonspecific visual disturbances, very early pregnancy loss). No consensus has been reached regarding the treatment of such people
・aPL検査が陽性の患者の中には、臨床的に意味のあいまいな事象（認知機能の変化や錯乱エピソード、非特異的な視覚障害、超早期妊娠喪失）を示す者もいる。このような患者に対する治療法についてはコンセンサスが得られていない。完全な抗凝固療法はリスクが高いため、多くの医師は低用量（81mg）のアスピリン、ヒドロキシクロロキン、またはその両方を毎日処方している。この推奨を支持するデータも否定するデータも発表されていない。
・推定される病態に基づき、一部の医師は、網状皮斑、血小板減少症、下腿潰瘍、aPL腎症、弁膜症などのaPLの非基準的症状を有する患者に抗凝固療法を処方している。これらの病態における抗凝固療法の有効性は不明である。
・1件の小規模な記述的横断研究により、リツキシマブによるB細胞枯渇は忍容性が高く、aPL陽性患者の難治性血小板減少症や皮膚潰瘍に有効であるというエビデンスが得られている（Arthritis Rheum 52:4078, 2005.）。
Pearl：劇症型抗リン脂質抗体症候群（CAPS）にエクリズマブ（抗補体C5モノクローナル抗体）が有効かもしれない
comment：A case report described improvement of post–kidney transplant thrombotic microangiopathy in an eculizumab (terminal complement inhibitor)-treated APS patient.130 In another catastrophic APS patient resistant to anti- coagulation, immunosuppression, plasmapheresis, and rituximab, eculizumab successfully blocked complement activity, aborted progressive thrombosis, and reversed thrombocytopenia.
・ある症例報告では、エクリズマブ（末端補体阻害薬）を投与したAPS患者において、腎移植後の血栓性微小血管症が改善したことが報告されている。 130抗凝固療法、免疫抑制療法、プラズマフェレーシス、リツキシマブに抵抗性を示した別のAPS患者において、エクリズマブは補体活性を阻害し、進行性の血栓症を中止し、血小板減少症を回復させることに成功した。
・色々な場面、疾患で抗補体治療が聞かれることが増えてきました。値段の高さが非常にネックです。900mg、1200mgの投与量を維持期で2週ごとなので（300mgで619,834円）、気軽に使用はできません。
・2024/1月時点での適応病名です。
発作性夜間ヘモグロビン尿症における溶血抑制
非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）における血栓性微小血管障害の抑制
全身型重症筋無力症（免疫グロブリン大量静注療法又は血液浄化 療法による症状の管理が困難な場合に限る）
視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）の再発予防