透析患者と骨代謝
骨折しても一ヶ月程で治癒するように、骨は無機質な固まりではなく、活発に代謝を行っています。骨は体を支持するだけでなくカルシウムや他のミネラルの貯蔵・調整器官でもあります。骨の代謝は休止相、吸収相、形成相を繰り返すことで行われています。
骨吸収と骨形成を繰り返す、骨の代謝を骨回転といい、骨吸収と骨形成のバランスが保たれていれば骨は常に新鮮で強さとしなやかさが維持されますが、このバランスが破綻し、骨吸収が亢進した状態を高回転骨といい、骨回転が低下した状態を低回転骨といいます。透析患者さんにおこる骨障害を総称し腎性骨異栄養症といいます。破骨細胞に働きかけ骨を吸収し、血液中にカルシウムを放出するのは副甲状腺ホルモン、ＰＴＨの役割です。透析患者の Intact PTH の管理目標値は60-240pg/mL です。健常者では 15～65 pg/ml です。なぜ透析患者ではＰＴＨの管理目標値が高いのでしょうか。
副甲状腺は甲状腺の裏側に位置する米粒大の臓器で、一般に４つあります。上皮小体とも呼ばれ、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）を分泌しています。
ＰＴＨは破骨細胞に作用し骨を溶かして（骨吸収）血中にカルシウムを導き、血中カルシウム濃度を上昇させる作用があります。副甲状腺表面には「カルシウム受容体」と「ビタミンＤ受容体」があり、血液中のカルシウム濃度、ビタミンＤ濃度を感知しています。
カルシウム濃度が低ければカルシウム受容体がそれを感知してＰＴＨを分泌し、ＰＴＨによってカルシウム濃度が上がればカルシウム受容体が副甲状腺にブレーキをかける。このようにして副甲状腺はカルシウム濃度の恒常性を維持しています。
また、甲状腺もカルシウムを調整するホルモンを分泌しています。オキシトシンは骨吸収を抑制し血中カルシウム濃度を低下させ、腎臓からリンの排泄を促進します。ＰＴＨと反対の作用です。
ビタミンＤもカルシウムを調整するホルモンです。PTHの作用によって活性化されたビタミンＤはカルシウムを食べ物から体内に吸収します。ビタミンＤは腎臓で作り出されています。そのため腎不全になると、ビタミンＤが不足し、低カルシウム血症がおこります。ビタミンＤの不足も低カルシウム血症も、副甲状腺の受容体が感知し、ＰＴＨの分泌を促進します。そのため腎不全の患者さんはカルシウム製剤、ビタミンＤ製剤を用いることでＰＴＨの分泌を抑制します。しかしこれらの薬は高カルシウム血症となる副作用があります。ビタミンＤ製剤には高リン血症となる副作用もあります。
血清カルシウム濃度は８．４～１０．０mg/dl の範囲に、リン濃度は３．５～６．０mg/dlの範囲に、この範囲内でも低めに厳密に維持しなければならないのです。血清カルシウム濃度が高くなってしまうのならばＰＴＨが高くてもカルシウム製剤、ビタミンＤ製剤は中止、減量しなければなりません。ＰＴＨのコントロールよりもカルシウム、カルシウムのコントロールよりもリンのコントロールが優先されます。
副甲状腺の機能にもっとも影響を与えるのは高リン血症です。リン（Ｐ）の蓄積は副甲状腺の細胞を増殖させ（過形成）、ＰＴＨの分泌を促進させます。透析患者の副甲状腺過形成はびまん性過形成から結節性過形成に進行します。
結節性過形成に進行するに伴い、副甲状腺の増殖性は高まります。そして、副甲状腺表面のカルシウム受容体、ＶＤ受容体は減少していきます。そのため副甲状腺機能にブレーキをかけるカルシウム、ＶＤを副甲状腺は感知できなくなりＰＴＨの分泌増加に歯止めがかからない状態となるのです。低カルシウム血症、活性型ビタミンＤ不足、高リン血症、これらが副甲状腺の量的な変化、質的な変化を起こし、ますます副甲状腺機能を亢進させる。これが副甲状腺機能亢進症の内科的治療抵抗性の要因です。
ＰＴＨは84個のアミノ酸が連結したものであり、1-84PTH と表記されます。PTHは副甲状腺から分泌されると速やかに分解され、血中にはさまざまなＰＴＨの断片(フラグメント)が存在し、腎不全となると、7-84PTH が蓄積し、7-84PTHには1-84PTH の作用を抑制する働きがあることがわかりました。Intact PTH の測定では1-84PTH も他フラグメントも測定してしまっていたのです。Whole PTH の測定では1-84PTH だけを測定することができます。Whole PTHはIntact PTHの約７割、Whole PTH/Intact PTH 比は0.3 ～0.8とばらつきがあり骨のＰＴＨ抵抗性も人それぞれです。そのためIntact PTHが高い場合でも1-84PTHはそれほど上昇していないことがありPTH抑制治療前でも高回転骨ではなく低回転骨の状態であることもあるのです。このような状態でIntact PTHが上昇しているからとビタミンＤ治療が行われると容易に高カルシウム血症、血管石灰化をきたします。骨はカルシウムの貯蔵器官であり調節器官でもあります。低回転骨ではその調節機能が落ちているのです。透析患者のWhole PTHの目標値は「35～150pg/mL以下」となっています。
またビタミンＤは副甲状腺に作用するだけではなく、直接骨に作用し骨形成を抑制する作用があるためIntact PTH は低下しないまま、無形成骨へと転じてしまう可能性もあります。透析患者のＰＴＨ管理目標値が健常者とくらべて高いのは7-84PTH の蓄積も要因のひとつです。
現在、Intact PTHではなくWhole PTH を測定する病院が増えています。しかしＰＴＨの過剰抑制のリスクを減らすことはできてもWhole もIntact も単独で使用できる指標ではありません。血清カルシウム値やほかの骨代謝マーカー、アルカリフォスファターゼやオステオカルシンのチェックが必要です。ＰＴＨが高値であっても骨代謝マーカーが高値でなければ骨回転が亢進してるとはいえず、治療の対象とはならないのです。内科的治療の限界が Intact PTH 500pg/ml 以上といわれ、これに高カルシウム血症、高リン血症が伴う場合、外科的治療（副甲状腺インターベンション）の適応になります。
副甲状腺インターベンションには副甲状腺摘出術、副甲状腺にエタノールを注入する ペイト（PEIT）、ビタミンＤ剤を注入する PCIT 、PMIT があります。いままで副甲状腺機能亢進症への内科治療薬はビタミンＤ剤でした。
しかしカルシウム、リンを上昇させる副作用があります。そのためＰＴＨを抑えたくてもカルシウム、リンの高い人には使用できませんでした。
Ca受容体作動薬、シナカルセト（レグパラ）は副甲状腺機能を抑制し、それぞれ副甲状腺表面のビタミンＤ受容体、カルシウム受容体を増加させる作用があります。レグパラは副甲状腺に高カルシウムであると勘違いさせるのです。
シナカルセトの投与では副作用として低カルシウムが起こるためＰＴＨの管理目標とする値までシナカルセトを使用することができない例がでてきます。Ｄ剤とシナカルセトを併用することで相乗効果を発揮し、互いの副作用を打ち消しあい、副甲状腺を退縮させる可能性があるといわれています。カルシウム、リンの管理目標達成率はシナカルセト発売以前に比べ、倍増したという研究結果があります。また、シナカルセト発売後、副甲状腺のインターベンション激減しました。
同様の作用をもつエテルカルセチド塩酸塩（パーサビブ）は静注透析用の注射薬です。リン、PTHコントロールに苦しむ人は大量の薬を飲んでおり、服薬コンプライアンスが悪く、またレグパラの吐き気の副作用に苦しむ人にとっては朗報です。レグパラの添付文書で副作用は悪心・嘔吐 （25.1%）、 胃不快感 （17.1%）に対し、エボカルセト錠 (オルケディア) は消化管症状が（1%以上）に抑えられています。
以前は副甲状腺機能機能亢進症により高回転骨を呈する患者さんが大半を占めていました。高ＰＴＨによる高回転骨は骨をもろくし、繊維性骨炎を起こし骨から溶け出したカルシウムは組織や血管に付着し異所性石灰化の原因となり透析患者の死因の上位を占める血管疾患を招いていたのです。しかし現在では骨回転が過剰に抑制された低回転骨の方が多く、増加しているとの調査結果が出ています。ＰＴＨが低下しすぎている状態では骨吸収、骨形成ともに低下し、行き場を失ったカルシウム、リンが組織や血管に付着しこれもまた、異所性石灰化の原因となるのです。
かつて透析患者の大半を占めていた繊維性骨炎、増加する無形成骨、これらは腎性骨異栄養症（ＲＯＤ）と総称されていました。しかしこれらは透析患者の死因の上位を占める血管疾患とも関連しています。そのため現在では骨だけの問題ではなく全身性疾患であるとしてＣＫＤに伴う骨ミネラル代謝異常（CKD-MBD）という概念が用いられるようになっています。
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