【アトピー性皮膚炎】新薬のレブリキズマブは他の薬と何が違うの？
いつき博士です。
アレルギー患者教育向けサイトを運営しております。
年々アトピー性皮膚炎の治療薬が増えて
治療の幅が増えてきていますね。
今回はアトピー性皮膚炎の新薬
について勉強していきましょう。
1.レブリキズマブとIL-13の関係
1-1.レブリキズマブとは
レブリキズマブは
イーライリリー株式会社で治験を実施している
デュピルマブと同様の抗体医薬品です。
違うpointとして
可溶性IL-13に選択的に結合して
IL-13Rα1/IL-4Rαヘテロ二量体複合体を形成し
その後のシグナル伝達を阻害して
アトピー性皮膚炎の炎症反応を抑えます。
この際、IL-4のシグナル伝達には干渉せず
IL-13Rα2への結合阻害も行わないとされています。
結果、全身への移行率も高く
長時間体内で作用を示す薬と報告されています。
1-2.IL-13とは
IL-13はアトピー性皮膚炎の
炎症メカニズムにおける
主要なサイトカインとされ
IL-13の発現量は疾患の重症度と相関する
と報告されています。
IL-13はIL-13Rα1に結合した後
IL-4Rαとヘテロ二量体となり
受容体複合体を形成し、シグナル伝達を行います。
このシグナル伝達が
アトピー性皮膚炎の悪化に
影響を与えていると考えられています。
IL-13の受容体は、
IL-4Rαと複合体を形成して
シグナル伝達を促進するIL-13Rα1
シグナル伝達を行わないIL-13Rα2(デコイ受容体)
の2種類が存在します。
IL-13Rα2はIL-13を細胞内へ取り込み
リソソームまで運ぶことで
IL-13の量を調整するとも考えられています。
上記を踏まえたうえで
試験内容を見ていきましょう。
実際にアトピー性皮膚炎に
どのくらいの影響を与えているのか
気になりますね。
2.ADvocate試験
2-1.ADvocate試験とは
本試験では中等から重症の
アトピー性皮膚炎患者に対して
レブリキズマブの
有効性と安全性を調査しています。
ADvocate試験は
全く同じ試験を2試験行っています。
対象患者や試験結果に
ほとんど差異はなかったため
1試験のみの結果を示します。
【対象患者数】
対象患者数 424人
レブリキズマブ群283人 プラセボ群141人
参加中止14.9%：7.1%
中止理由：プロトコル違反、患者による撤退、新型コロナウイルス感染症パンデミック関連
十分な対象患者数で試験を実施しており
2試験行われているのも
エビデンスを高めている条件ですね。
2-2試験デザイン
【試験デザイン】
無作為化二重盲検プラセボ対照第Ⅲ相試験
今回も信ぴょう性の高い試験デザインですね。
【対象患者】
・成人及び青年(12 歳～18 歳未満)
・体重40kg以上
・EASI：16点、IGA：少なくとも3点
・少なくとも10％の体表面積への皮疹
・既存治療で効果不十分な1年以上の慢性的なアトピー性皮膚炎
※デュピクセントやアドトラーザの既往歴がある方は除外されています
今回も対象患者の条件が
しっかり設定されていますね。
承認されてもデュピクセント同様
症状やEASIの値によって処方が
難しい可能性もでてきそうですね。
【試験期間】
16週（導入期間）
レブリキズマブ 250 mg群：プラセボ群 ２：１
※ベースライン時と 2週目に負荷用量500mgを投与
16週以降（維持期間：36週間）
・効果反応の良い患者だけ再ランダム
レブリキズマブ2週毎：レブリキズマブ4週毎：プラセボ群（レブリキズマブ中止）
・効果反応悪い患者
2週毎にレブリキズマブを投与（オープンラベル）
16週目以降は4グループに分けて
引き続き有効性と安全性を確認しています。
アトピー性皮膚炎が重症化した場合に
レスキュー薬として
mediumクラスのステロイドを
使用することを許可しています。
3.試験結果
3-1.有効性
有効性には
下記評価項目で判断しています。
【評価項目】
主要評価：16週目のIGA≦1達成率(少なくとも2点減少)
副次評価：16週目EASI-75、EASI-90達成率
4週目そう痒NRSスコア≧4改善
今回は
IGA、EASI-75/90、NRSの3つのスコアで
レブリキシマブを評価しています。
【IGA達成率】
レブリキズマブ群：43.1%
プラセボ群：12.7%
医師の所見では無治療に比べて
3倍以上の皮膚症状の改善が認められています。
【EASI-75】
レブリキズマブ群：58.5%
プラセボ群：16.2%
【EASI-90】
レブリキズマブ群：38.3%
プラセボ群：9.0%
16週間使用することで3人に1人は
湿疹面積の9割程の減少がみられそうですね。
【NRS】
レブリキズマブ群：21.5%
プラセボ群：2.3%
5人に1人くらいの方で
痒みの大幅な改善が見られたんですね。
レブリキズマブ群と比較したレスキュー薬使用率
プラセボ群で3倍使用
湿疹面積の減少や痒みの減少の結果を踏まえると
プラセボ群より使用頻度が減るの妥当な結果でしょう。
3-2.安全性
試験結果から
安全性の評価を見ていきましょう。
レブリキズマブ群 45.7%
注射部位反応1.1% 結膜炎7.4%
アトピー性皮膚炎悪化6.0% ヘルペス感染3.2%
プラセボ群 51.8%
結膜炎2.8% アトピー性皮膚炎悪化21.3%
ヘルペス感染4.3%
もう一方のADvocate試験では
非メラノーマ性皮膚がんが
レブリキズマブ群0.4%、プラセボ群1.4%と
出現する結果も報告されていました。
導入期間中(16週間)は
ほとんど軽度または中等度で
重篤な有害事象は報告されていませんでした。
長期間使用する際の
リスクベネフィットを考慮することが大切そうです。
免疫抑制による有害事象
IL-13を阻害することによる結膜炎の発症は
デュピクセントやアドトラーザの試験同様ですね。
結膜炎については様々な理論提唱がありますが
メカニズムは不明と言われています。
結膜炎の原因理由と考えられる内容は
下記ブログの考察で記載しています。
5.いつき博士の考察
今回はレブリキズマブの
有効性と安全性について勉強しました。
プラセボに比べ
有効性があるということで
一定の効果は示すことがわかりました。
また、デュピクセント同様に
結膜炎も少し気になりますね。
他には他剤と比較して
どうなのかが気になります。
①アドトラーザとの違い
同じようにIL-13に結合して
アトピー性皮膚炎を抑える
アドトラーザと何が違うのか。
アドトラーザはIL-13の受容体への
結合自体を抑制する反面
レブリキズマブでは阻害しない
とされています。
そのため、IL-13が
IL-13Rα2に結合することにより
細胞内へ取り込まれて
リソソームまで運ばれると考えられます。
その結果、IL-13の働きを
より抑えるのではないかと示唆しています。
②デュピクセントとの違い
デュピクセントとは違いIL-4を阻害しないことで
副作用に何か違いが出るかとも思えそうですよね。
比較した際に特に副作用の種類や
発現頻度に大きな違いはなさそうです。
デュピクセントでは
結膜炎の発現頻度は10%を超えているため
多少レブリキズマブで頻度は低くも見えますが
背景も異なるため断定はできませんね。
まだ発売などはわかりませんが
アトピー性皮膚炎の新薬として
今後の展開が気になりますね。
《参考文献》
N Engl J Med 2023;388:1080-91.
DOI: 10.1056/NeJMoa2206714