グラフェン系材料と神経細胞とのインターフェイス

2022年3月1日 22:54

フロント Syst. Neurosci., 2018年4月11日｜https://doi.org/10.3389/fnsys.2018.00012

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https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnsys.2018.00012/full

Mattia Bramini1,2*, Giulio Alberini1,3, Elisabetta Colombo1,2, Martina Chiacchiaretta1,3, Mattia L. DiFrancesco1,2, José F. Maya-Vetencourt1, Luca Maragliano1, Fabio Benfenati1,2,3† and Fabrizia Cesca1,2*† （以下、敬省略）。
1イタリア技術研究所シナプス神経科学・技術センター（イタリア・ジェノバ
2イタリア技術研究所グラフェンラボラトリー（イタリア・ジェノバ
3ジェノバ大学実験医学部、イタリア、ジェノバ

　グラフェンおよびグラフェン系材料の応用は、工学からエレクトロニクス、バイオテクノロジー、バイオメディカルに至るまで、幅広い分野で飛躍的に増加しています。

神経科学の分野では、これらの材料がもたらす興味は2つある。
一つは、グラフェンまたはグラフェン誘導体（酸化グラフェンまたはその還元体）でできたナノシートは、薬物送達のためのキャリアとして使用できることである。ここで重要なのは、フレークの組成、化学的機能化、および寸法に強く依存する毒性を評価することである。

一方、グラフェンは、組織工学用の基板として利用することもできる。この場合、さまざまなグラフェン材料の特性の中で、導電性が最も重要であると考えられる。なぜなら、導電性によって、神経ネットワークへの指示や問い合わせ、神経の成長や分化の促進が可能になり、再生医療において大きな可能性を秘めるからである。このレビューでは、この分野の成果と新たな課題、および当面の最もエキサイティングな方向性について包括的な見解を示すことを試みている。
例えば、血液脳関門を通過して神経細胞に到達することができる多機能ナノ粒子（NP）の設計や、特定の薬物のオンデマンドデリバリーを達成する必要性などである。また、グラフェン材料を用いた3次元足場による生体内での神経細胞の成長・再生、ハイブリッドコンポジット／多層有機エレクトロニクスデバイスの構成要素としてのグラフェンの可能性など、最先端技術について解説する。
さらに、グラフェンとタンパク質および細胞膜との相互作用をナノスケールでモデル化し、さまざまなグラフェンが神経細胞の興奮性や生理機能に影響を与える電荷移動の物理的メカニズムを説明することにより、グラフェンと生体材料との界面の正確な理論モデリングの必要性についても言及する。

はじめに

　グラフェン（G）は、Sp2結合を持つ炭素原子が2次元（2D）ハニカム格子に密に詰まった単層または数層のシートであり、厚さはわずか0.34 nmである（Geim, 2009）。各炭素原子は3つのμ-結合と面外π-結合を持ち、隣接する原子と結合することができる（Geim, 2009）。Gは厚さ1原子というこれまでで最も薄い化合物であり、発見された中で最も強い化合物となった。さらに、軽量で柔軟かつ透明であり、電気的にも熱的にも高い導電性を示すことから、スーパーキャパシタ（Hess et al., 2011; Sahoo et al., 2015; Casaluci et al., 2016）、フレキシブルエレクトロニクス（Eda et al., 2008; Meric et al., 2008）、印刷可能インク（Zhu et al, 2015; Bonaccorso et al., 2016）、バッテリー（Hassoun et al., 2014; Dufficy et al., 2015）、光学および電気化学センサー（Pumera, 2009; Du et al., 2010; Kang et al, 2010）、エネルギー貯蔵（El-Kady and Kaner, 2013; Bonaccorso et al., 2015; Ambrosi and Pumera, 2016）、医療（Novoselov et al., 2012; Casaluci et al., 2016; Kostarelos et al., 2017; Reina et al., 2017）。
G関連材料（GRM）には、単層および少数層のG（1〜10層：GR）、酸化G（単層、1: 単層および少数層のG（GR）、酸化G（単層、C/O比1：GO）、還元型酸化G（rGO）、グラファイトナノおよびマイクロプレート（10層以上、ただし厚さ100 nm未満、平均横サイズはそれぞれnmおよびμmオーダー）、Gおよび酸化G量子ドット（それぞれGQDおよびGOQD）、ならびに種々の混成Gナノコンポジット（Bianco、2013；Wick et al. , 2014; Cheng et al., 2016）。このように異なる組成と構造を持つこれらの化合物は、全く異なる生物学的反応を引き起こすため、生物医学的応用を計画する際に考慮しなければならない非常に多様な特性を有しています。したがって、G材料を用いた生物学的実験に影響を及ぼす再現性の欠如を克服するために、採用するGRMを適切に同定し、特性を明らかにすることは基本的なことである。

　ここ数年、Gの生物医学的応用は、生体電極、バイオイメージング、薬剤/遺伝子/ペプチド送達、ナノポアベースのDNA配列決定、幹細胞分化および組織工学へのGおよびGRMの使用を含めて、ますます大きな関心を集めている（Feng et al.）さらに、GRMは、ナノキャリアおよびナノイメージングツール、2次元および3次元組織足場、抗菌コーティングおよびバイオセンサーの設計のために大きな関心を生み出している（Bitounisら、2013; Dingら、2015）。GRMの医療への応用は、機械的特性、柔軟性、透明性、熱・電気伝導性、優れた生体適合性など、Gの優れた特性が主な理由である。GRMは、現在インプラントデバイスとして使用されている金属やシリコンの制限を克服することができる。金属やシリコンは、高い剛性、高い炎症性、生理的環境における長期安定性の低さという特徴を持つ。さらに、バイオメディカル分野では、病的状態に対してより特異的で安全かつ効果的な治療法の需要が高まっているため、革新的な治療法の必要性が強く認識されています。これらの前提を考えると、Gに関する大量の研究は、医療用途、特にその機械的および電子的特徴から現在のデバイスを置き換えるための強力な候補となる神経学の分野に焦点を当てています（Kostarelosら、2017年、Reinaら、2017年）。

　GRMベースの医療機器のもう一つの魅力は、市場に投入される新しい生体材料にとって考慮すべき極めて重要な問題であるGの生体適合性の証拠が増えていることにある。その化学的性質により、G表面は細胞レベルでの強力かつ非破壊的な相互作用を可能にし、特定の化学的官能基化によって改善することさえできる（Chengら、2016年；Kangら、2016年）。これは、組織の修復や再生を指向するGベースの支持体や足場に特に当てはまり、実際、神経や骨の組織工学で有望な結果がすでに示されている（Chengら、2016; Reinaら、2017）。主に薬物／遺伝子送達および画像診断の目的で意図されたGナノシート分散液に関するものについては、代わりにシナリオはより複雑である（Braminiら、2016；Mendonçaら、2016a；Rautiら、2016）。この材料の安全性は、確かにまだ取り組むべき困難な問題であり、合成方法、純度を含む最終製品の品質と微量汚染物質の最終的な存在、さらにGが適用される生物環境を考慮して、すべてのケースを個別に分析する必要がある。

神経科学におけるグラフェン応用

　Gの生物医学的な応用は、継続的に拡大している分野である。中枢神経系（CNS）障害の従来の治療法は多くの課題を抱えているため、イメージング、ドラッグデリバリー、ニューロン再生、電気記録およびセンシングのための最新技術を凌駕する新しいツールを開発することは、現代医学および神経科学の主要目標の一つです（Baldrighi et al, 2016）。炭素関連材料の開発以来、ナノテクノロジーは以下のような多くのアプリケーション（図1）に強く影響を及ぼしています。
血液脳関門（BBB）を通過し、損なわれた脳領域に到達するための薬物、遺伝子、タンパク質の送達；2次元（2D）または3次元（3D）足場と神経細胞を相互作用させることにより、損傷時に細胞間のコミュニケーションを回ふ復する神経再生技法。細胞ラベル化および生物学的活性分子のリアルタイムモニタリングによる疾患バイオマーカーのin vivo検出、および記録用高感度電極と電気的局所刺激用Gベースプラットフォームによる神経細胞活動のモニタリングと変調のための、非常に特異的で信頼できる診断ツール（Mattei and Rehman、2014；John et al. , 2015; Chen et al., 2017; Kostarelos et al., 2017; Reina et al., 2017）。

図1
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図1. 記録、刺激、バイオセンシングなどの様々なニューロン機能性を実現するグラフェンベースの神経インターフェース。Kostarelosら（2017）の許可を得て改変。

　詳細には、研究者はすでに、細胞標識およびリアルタイムのライブセルモニタリングのためのCNSでのGの使用（Wangら、2014；Zuccaroら、2015）；通常BBBによって拒絶される分子の脳への送達（Tonelliら、J.D.C.C.）について調査を開始している。2015; Dong et al., 2016）、細胞培養のためのGベースの足場（Li N. et al., 2013; Menaa et al., 2015; Defterali et al., 2016b）、およびG電極に基づく細胞分析（Medina-Sánchez et al., 2012; Li et al., 2015）である。さらに、Gと神経細胞とのインターフェースは、神経細胞の電気的挙動の探索や、神経細胞突起の制御された伸長を促進することによる神経細胞再生の促進に極めて有利であることも提案されました（Li et al., 2011; Tu et al., 2014; Fabbro et al.2016）。これらの応用は、神経腫瘍学、神経イメージング、神経再生、機能的神経外科、末梢神経外科を含む神経治療学の新しい研究ラインを開く（Mattei and Rehman, 2014）。

　すなわち、（i）薬物および遺伝子送達のためのナノキャリアとしてのG、（ii）BBBとGの相互作用、（iii）神経再生、刺激および記録のためのGベースの2Dおよび3D複合体である。最後の章では、生物学者や医学者が生体系と糖鎖の分子的・細胞的相互作用をよりよく理解するために役立つ計算論的モデリングアプローチの概要を紹介する。
脳への到達方法。Gベースナノキャリアと血液脳関門
グラフェンナノシートと神経細胞との相互作用
Gナノシートの細胞毒性の一般的なメカニズムは、異なる種類の細胞に関する文献で報告されており、細胞膜との物理的相互作用（Seabraら、2014）、細胞骨格の破壊（Tianら、2017）、活性酸素種の生成による酸化ストレス（ROS; Chen M. et al, 2016; Mittal et al., 2016）；ミトコンドリア損傷（Pelin et al., 2017）；染色体断片化、DNA鎖切断、点突然変異および酸化的DNA変化などのDNA損傷（Akhavan et al., 2012; Fahmi et al., 2017）；オートファジー（Chen et al., 2014）；ならびにアポトーシスおよび／または壊死（Lim et al., 2016）などが挙げられる。さらに、公表されたデータは、GOがG、rGOおよび水素化Gよりも毒性が低く、小さいナノシートは大きいフレークよりも毒性が低く、高分散性G溶液は凝集するものよりも安全であることを示唆している（Donaldsonら、2006；Akhavanら、2012；Bianco、2013；Kurapatiら、2016；Ouら、2016）。

　CNSの場合、GRMとニューロンおよびアストロサイトとの相互作用のメカニズムはまだ十分に研究されておらず、不明確であり、主にGRM固有の特性に依存する未定義のシナリオが描かれている。神経細胞様細胞株を用いた研究はほとんど行われておらず、高用量でのGの毒性作用が示されている。特に、G とカーボンナノチューブは、濃度および形状に依存して PC12 細胞に毒性反応を引き起こした（Zhang et al.、2010）。Gの曝露により、活性酸素が生成され、10μg/mlの濃度でアポトーシスの証拠が注目された。この研究と一致して、GOナノシートは、低濃度では明らかな細胞毒性を誘導しなかったが、ヒト神経芽腫SH-SY5Y細胞株では用量および時間依存性の細胞死が観察された（Lvら、2012年）。初代培養物に関するものでは、in vivoおよびin vitroの両方で、G曝露による神経細胞およびグリア細胞の生存率の変化は検出されなかった（Bramini et al., 2016; Mendonça et al., 2016b; Rauti et al., 2016）。しかし、GOナノシートに曝露された初代ニューロン培養物は、カルシウムおよび脂質の恒常性、シナプス結合性および可塑性などの多くの生理学的経路において明確な変化を示した（Braminiら、2016; Rautiら、2016）。細胞内に取り込まれると、Gナノシートはリソソームに優先的に集積するとともに、ミトコンドリア、小胞体、場合によっては核を物理的に損傷することが確認された（John et al.、2015年）。別の研究では、ナノシートの不規則な突起や鋭いエッジが細胞膜を損傷し、リン脂質層を突き破って細胞内にGを侵入させる可能性が示唆されている（Li Y. et al.）
これらの特徴は、カーボンナノチューブによる細胞毒性と同様に、細胞質内の遊離GRMが細胞骨格の破壊、細胞運動性の低下、細胞周期の阻害を引き起こす可能性があるため、さらなる安全性の懸念がある。

　これらの影響は、GR の慢性的な曝露により観察されたものであり、長期的な試験による神経組織との生体適合性評価を早急に行う必要性を強調し、できれば生体内影響と in vitro の細胞および分子間相互作用を関連付けることが望ましい。GによるCNS毒性の最初の強力な証拠は、最近のin vivo研究（Renら、2016年）から得られた。G環境汚染の状況を再現するために、研究者は、Danio rerio（ゼブラフィッシュ）幼虫の存在下で、水中にGOを分散させた。曝露した幼生は、CNSにGOを示し、最も重要なこととして、運動活性の障害、ドーパミン作動性ニューロンの損失、レビー小体の形成といったパーキンソン病様症状の誘発が見られた。これらの効果は、より一般的な代謝障害の存在下で、ミトコンドリア損傷とカスパーゼ8経路を介したアポトーシスの結果であると思われた。GおよびGOナノシートは、事前に表面機能化せずに静脈内（i.v.）注射した後、ネズミのCNSに少量蓄積する（Mendonçaら、2016a、b）。rGOは、BBB破壊を伴うi.v.注射後、脳組織、特に視床および海馬で検出された（Mendonçaら、2016b）。興味深いことに、rGOフレークで処理したラットは、振戦、痙攣、唾液分泌、流涙、呼吸困難、運動異常などの神経毒性の臨床的徴候を全く示さなかった。これらの知見は、Zhangら（2015）によって実施された作業と対照的である。

　Zhangら（2015）は、rGOナノシートを経口投与したマウスにおいて、運動活性と神経筋協調性の短期的な低下を報告している。この食い違いは、投与経路がGの生体適合性を決定する重要なパラメータであることを強調している。従って、生体内へのGの侵入経路と、その投与量、サイズ、機能化および凝集が、最終的な生物学的効果を決定することになるのである。

　まとめると、Gナノシートの生体適合性に関する現在のデータは、まだ議論の余地があるということである。これは、市場に存在する材料の異質性が高いことと、合成方法が多種多様であることが原因である。
グラファイトの原料（出発物質）、合成方法、化学物質の使用、最終製品の分散形態（溶液または粉末）により、Gは異なるサイズ、厚さ、化学表面および凝集状態を示し、これらはすべて生体系との相互作用に様々な影響を及ぼす。しかし、Gナノシートが環境や健康に悪影響を及ぼす可能性があることは明らかであり、生物医学プラットフォームとしての利用については議論が続いている（Bramini et al, 2016; Reina et al, 2017）。今日まで、GOナノシートは、生物学的流体における主要な溶解性および安定性のために、生物医学的研究のための原始的なGに関して好ましい（Chowdhuryら、2013；Servantら、2014a；Reinaら、2017）とされている。

中枢神経系への生体分子送達のためのグラフェン

　上述したように、Gナノシート分散液を生物医学的用途に使用すると、材料の本質的な特性により、いくつかの好ましくない効果を与える可能性がある。興味深いことに、Gの表面を官能基化することで、これらの欠点のほとんどを軽減することができる。Gナノシートの物理化学的特性は、より高度な生体適合性のために調整することができる。さらに、π-πスタッキング相互作用、水素結合、または疎水性相互作用を介してカーゴを搭載することができ（Georgakilas et al. 実際、利用可能な大きな表面積と、その表面にさまざまな分子を結合させることができることから、Gは薬物、遺伝子（siRNAやmiRNAを含む）、抗体、タンパク質の保持と運搬に適した材料となっています（Chenら、2013年）。さらに、アミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アルキルハロゲン基、アジド基などの官能基を付加して、その化学構造を改変することも可能である（John et al.、2015）。純粋なGは疎水性が高く、塩やタンパク質を含む生体液などの水溶液中で凝集する傾向があるため（Mattei and Rehman, 2014; John et al., 2015）、表面機能化には、大量の生体分子を搭載して標的細胞へ特異的に送達できるとともに、材料の均質な分散を可能にする二重の利点がある。さらに、官能基化されたGナノシートは、全身、標的、および局所送達システムに適用できる（Fengら、2011；Kimら、2011；Liu J.ら、2013）。このように、このアプローチは、多機能で汎用性の高い医療プラットフォームに対する需要の高まりに応えることができる。

　そのユニークな蛍光性、光吸収性および磁気共鳴プロファイルのため、いくつかの研究では、脳腫瘍のin vivo可視化を強化し、分子抗がん戦略の腫瘍標的を改善するためにGベースのナノ粒子（NP）を組み込む可能性も検討されている（Kimら、2011年；Yangら、2012年；Zhangら、2013年；Hsiehら、2016年）。また、この場合、in vivo研究により、GRよりもGOの方がこれらの応用に適していることが明らかになり、実際、全身投与した放射性標識GO（188Re-GO）は少量ながら脳実質に到達できた（0.04%; Zhang X. et al.、2011年）。

血液脳関門の通過

　BBBは生体内で最も重要な生理的障壁の一つであり、脳と循環系を隔てる動的な界面を形成している (Pardridge, 2001; Begley, 2004)。この障壁は、脳血管内皮細胞によって形成され、基底膜とアストロサイトの血管周囲エンドフィードに囲まれ、障壁系と神経細胞を結びつけている（Abbott et al.）内皮細胞は、周皮細胞やミクログリア細胞とともにバリア機能を支え、その細胞間シグナル伝達を制御して、脳への流れや輸送を制御している（Dohgu et al.） BBBは、くも膜や脈絡叢上皮とともに、血流と神経組織の間の様々な化学物質や異物の通過を制限する一方で、酸素からインスリンやアポリポ蛋白質Eなどの様々なタンパク質まで、代謝機能に必須の物質や栄養素の通過を可能にしている（Abbottら, 2006; Strazielle and Ghersi-Egea, 2013）。興味深い点は、脳毛細血管内皮細胞は、身体の他の部位の内皮細胞とは明らかに異なり、隣接する細胞間でより多くの接着結合とタイトジャンクションを呈し、細胞間の柵が存在しないことである（Abbottら、2006, 2010)。脳毛細血管内皮細胞間のタイトジャンクションは、BBBの最も重要な構造的・解剖学的要素の1つである。細胞膜を強固に結合させ、水、分子、イオン、その他の生体分子の細胞外移動を制御し、主要な障壁を形成している (Begley and Brightman, 2003; Abbott et al., 2010)。これらの特徴に基づき、一部の研究者は、BBBの透過性特性は、脳毛細血管内皮細胞間の細胞間結合の緊密さを反映していると強調している（Rubinら、1991）。言い換えれば、BBBを特徴づける低い透過性は、ほとんどの場合、傍細胞通過を制限するタイトジャンクションとアドヘレンズジャンクションによって引き起こされている（Wolburg and Lippoldt, 2002）。その結果、ほとんどの分子輸送は、ほとんどの内皮のように接合部を通して傍細胞的に移動するのではなく、BBBを越える細胞横断的なルートを取らざるを得ない（Abbott と Romero, 1996; Wolburg と Lippoldt, 2002; Hawkins et al, 2006）。

　現在までに、BBBを介した輸送のメカニズムがいくつか同定されている（図2）。その中には、傍細胞性または経細胞性の経路、輸送タンパク質（キャリア）、受容体を介したトランスサイトーシス、吸着性のトランスサイトーシスがある（Abbott et al.、2006）。トランスサイトーシスは、生体分子が細胞膜の侵襲に飲み込まれ、さらに偏光細胞単層の片側から反対側へ輸送されるプロセスである。インスリンやトランスフェリンなどの特定のタンパク質は、受容体を介したエンドサイトーシスとトランスサイトーシスによって取り込まれ、受容体媒介輸送として知られるプロセスである (Kreuter et al., 2002; Rip et al., 2009; Ulbrich et al., 2009, 2011)。アルブミンのような生来の血漿タンパク質は輸送性が低いが、カチオン化により吸着媒介性のエンドサイトーシスとトランスサイトーシスによる取り込みが増加する（Abbott and Romero, 1996; Pardridge, 2007a）。トランスサイトーシスに加えて、非常に小さな水溶性化合物は、傍細胞性水性経路を経てタイトジャンクションに侵入することができる。傍細胞輸送では、タイトジャンクションは「門番」として働き、水溶性薬剤の傍細胞拡散を制御する。例えば、スクロースは水溶性分子であり、限られた量であれば、偏細胞拡散によってBBBを通過することができる（Ek et al.、2006）。また、内皮の大きな脂質膜表面積は、酸素などの気体小分子やバルビツール酸やエタノールなどの薬物を含む脂溶性薬剤の効果的な拡散経路（経細胞輸送）を提供する。さらに内皮には、グルコース、アミノ酸、プリン塩基、ヌクレオシド、コリンなどの輸送タンパク質が存在する。いくつかの輸送体、すなわちP糖タンパク質は、エネルギーに依存し、排出輸送体として働く（active-efflux transport）。
図2
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図2. 血液脳関門（BBB）を通過する経路。Abbottら(2006)の許可を得て変更。

　上記のような複雑な輸送システムのネットワークにより、BBBは重要な神経保護機能を有しているが、BBBは中枢神経系疾患の治療薬の通過を妨げるという欠点もある。製薬会社は、BBBを通過できる薬物を設計するために多大な努力と資金を投じてきたが、その成功はごく限られたものであった。神経系疾患のために開発された薬物のうち、実際に中枢神経系に到達するのは全体の5%に過ぎないと報告されている（Pardridge, 2007b）。

ナノ粒子工学

　NPsの治療可能性は、外部環境から生体内コンパートメントに送り込まれたときのNPsの浸透率に大きく依存する。したがって、生物学的障壁は、NPの曝露による生物学的影響を決定する上で中心的な役割を果たす。ナノ材料は、治療および診断のための巨大な可能性を提供するが、脳への意図しないアクセスの可能性も提起する（Herda et al.、2014）。In vivo研究では、様々な投与方法によってNPがCNSに見出されることが示されました（Semmler-Behnkeら、2008；Zensiら、2009、2010）。並行して、ヒトおよびマウスのBBBのin vitroモデルが、NPトランスロケーションの調査のために使用および開発されてきた（Andrieux and Couvreur, 2009; Ragnaill et al, 2011; Bramini et al, 2014; Herda et al, 2014; Raghnaill et al, 2014）。

　数多くのナノデリバリーシステムが提案され、in vitroおよびin vivoの両方で治療目的のためにテストされている（Pandeyら、2015）。最先端のシステムの中でも、高分子NPは、その高い薬物カプセル化能力のため、BBB構造を損傷することなく疎水性薬物を保護し輸送することができ、有望である（Tosiら、2008年）。アポリポタンパク質EをNPに結合させることは、NPが既存の経路を利用して脳にアクセスするメカニズムとして提案されており（Kreuterら、2002；Wagnerら、2012）、実際に薬物の取り込みを促進させる（Michaelisら、2006）。このアプローチは、特に生体適合性の高いリポソームで有望視されています（Re et al.、2011）。一般に、特定のペプチドをNP表面に結合させることにより、受容体を介したトランスサイトーシスを利用することが、BBB横断の分野で最も研究されているシステムである。トランスフェリン、インスリン、レクチン、リポタンパク質などの様々な分子は、生理的にこの経路を利用して血流から脳へ通過する。したがって、これらのリガンドは、治療目的のためにBBBを通過する薬物を搭載したNPの通過率を高めることができる（Herdaら、2014；Pandeyら、2015；Åberg, 2016）。最近では、BBBでトランスサイトーシスを受けることが知られている外来ペプチドも、CNSへの入口を強化するためにNP表面にグラフト化されました。ここでは、特にジフテリア毒素受容体（DTR）とヒト免疫不全ウイルス（HIV）-TATタンパク質に注目が集まっている。毒性も免疫原性もないDTRの変異体が、in vitroとin vivoの両方で、ナノリポソームとポリブチルシアノアクリレートNPをBBBを越えて輸送する試験が行われ、実際に、グラフト化NPのみがバリアを通過することができた（van Rooyら、2011；KuoとChung、2012；KuoとLiu、2014）。ポリエチレングリコール（PEG）分子を介して高分子ミセルまたはSiO2 NPの表面に連結したHIV-TATタンパク質の誘導体を使用した場合も、同じ戦略が成功しました（Liuら、2008a、b；Zhao X. et al.、2016年）。さらに、脳血管内皮の受容体を特異的に標的とする抗体グラフト化NPが合成されている（Loureiroら、2014; Saraivaら、2016）。
　BBBの生理的なトランスサイトーシス機構を利用するためである。再び、最も有望な結果は、抗インスリン（Ulbrichら、2011）、抗トランスフェリン（ClarkとDavis、2015）および抗LDL（Kreuter、2014）受容体の抗体で得られています。抗体工学におけるこれらの最近の開発は、標的特異性を高め、材料の周辺損失を回避することによって、脳治療薬に関する知識を向上させたとはいえ、これらの知見を研究から臨床応用に移すためには、依然として大きな努力が必要である。

　球状ナノ粒子の大きな課題は、薬物を封入し、受容体を介したエンドサイトーシスによってBBBを通過し、最終的に特定の細胞サブポピュレーションを標的とすることができる多因子工学的システムを得ることが困難であることである。
実際、NPは高い表面積を有しているにもかかわらず、体内の様々な部位に向けてシステムを駆動し誘導するために、表面上のペプチドや分子を設計する余地はまだ限られている。このような背景から、BBB透過性の外部調節とNPエンジニアリングを組み合わせた新しいアプローチが最近開発され、現在研究中である。

界面活性剤の被覆とハイパーサーミア

　リガンドによる上述のNP表面修飾と非常によく似たアプローチは、NPを界面活性剤で覆うことである（Pardridge, 2012）。この戦略は、タイトジャンクションの一時的な破壊を誘発し、内皮の高い透過性をもたらし、その結果、大きな分子やナノキャリアがBBBを容易に通過して脳に到達することを可能にする（Pardridge, 2012; Saraiva et al.、2016）。さらに、ポリ（ソルビン酸塩80）は、アポリポタンパク質Eおよび／またはA-Iを吸着することができ、さらにNPに、脳内皮に発現するリポタンパク質受容体と結合してBBBを横断する能力を与える（Kreuterら、2003;Petriら、2007)。

　ここ数年、BBBの損傷を減らし、中枢神経系に運ばれる薬物の量を増加させることを目的とした革新的な戦略が採用されている。
研究の1つの流れは、時間および領域特異的にBBB透過性を向上させ、薬物の通過を容易にすることを目的としたものであった。これは、例えば、脳毛細血管内皮間の細胞間スペースを増加させるA2Aアデノシン受容体を活性化することによって達成された（Gaoら、2014）。同様の効果は、内皮の局所温度を41～43℃に上昇させるハイパーサーミアの誘導によってBBBと物理的に相互作用することによっても得ることができる。この温度変化は、タイトジャンクションを選択的に破壊することによって作用し、BBBの細胞外透過性を増加させる。集束超音波（FUS）とマイクロバブルを用いた興味深い結果が得られ、組織毒性は非常に低く、CNSにおけるドキソルビシン（DOX）の高い蓄積性が示された（Treat et al.、2007）。
ハイパーサーミアを作り出す他の技術として、マイクロ波と高周波がある。後者は、従来の化学療法や放射線療法と組み合わせて、神経膠腫の治療にin vivoでテストされ、有望な結果を示している（Wang et al.、2012）。最後に、ハイパーサーミアを誘導するためのさらに進んだ2つの戦略、すなわちレーザーパルスと磁気加熱が最近テストされている。近赤外線（NIR）超短レーザーパルスは、選択された領域でBBBの破壊を誘発し、脳内の大きな分子の通過を可能にした（Choi et al.、2011年）。磁気NP（MNP）は、代わりに、低高周波磁場を用いて、磁気加熱から発生する熱を介して生物活性化合物を送達するために用いられた（Tabatabaei et al.、2015）。MNPの位置もライブでモニターできるため、この技術は病気の治療と診断の両方に応用できる。

　有望な結果にもかかわらず、たとえ一過性かつ局所的であってもBBB透過性を調節し干渉する技術は、大きな問題、すなわち、血流に生息する不要な分子および／または微生物の通過に対する制御が非常に不十分であることが負担になっている。
タイトジャンクションが開くと脳に到達する薬物の量が増えるのは事実だが、無傷のBBBによって血管に安全に拘束されている毒性化合物が同時に通過し、患者に高いリスクを与える可能性があるのも事実である。

グラフェンとBBB。脳への薬物・遺伝子デリバリーの新たな可能性

　あらゆるドラッグデリバリーシステムの重要な目標は、特定のターゲットを認識し、制御された方法で薬物を放出するスマートツールを作ることである（Allen and Cullis, 2004）。神経科学におけるGベースのアプリケーションの主な制限は、静脈内注射による脳実質への集積が非常に低いことである。静脈内に注射すると、Gはイオン、脂質およびタンパク質と係合し、材料の凝集と生体分子コロナの形成が起こり、Gの分布に影響を与え、炎症反応を引き起こす可能性がある（Dell'Orco et al.） さらに、ナノシートはマクロファージに貪食され、炎症性サイトカインの活性化と放出を引き起こし（Zhou et al.、2012）、いくつかの血液成分と相互作用して溶血を誘発する（Liao et al.、2011）。最後に、Gナノシートは、標的となる組織ではなく、網状内皮系に蓄積する可能性がある（McCallionら、2016）。

　特に困難なのはBBBの通過であり、これは薬物の送達を著しく制限し、高分子神経治療薬のおよそ100％およびすべての低分子薬物の98％以上を遮断する（Upadhyay、2014年）。Mendonçaら（2016b）によれば、全身的に注入されたrGOナノシートは、BBB傍細胞稠度の一過性の減少を通じてBBBを通過し、ラットの視床および海馬に蓄積する。逆に、ナノ材料の生体適合性を向上させるために通常用いられるPEGによるrGOの機能化は、in vivoでBBBの破壊とアストロサイトの機能不全を誘発する（Mendonça et al.、2016a）。GをBBBに交差させるための様々なアプローチのうち、超音波をマウスに照射してBBBのタイトジャンクションを物理的に開き、ドラッグデリバリーシステムを脳内に侵入させることが行われました。この方法に従って、Gd-DTPAとポリ（アミドアミン）デンドリマーをグラフト化したGOナノシートに、EPIと腫瘍抑制因子miRNA Let-7を搭載し、尾静脈注射で脳に到達することができた（Yang et al, 2014）。このアプローチの主な利点は、BBB開通の可逆性である。興味深いことに、Gは同時に高コントラストMRI分析を可能にし、脳組織内の送達システムの分布を定量化した（Yangら、2014年）。これらの結果は有望であるが、これまで研究されてきたものに関して、この技術はCNSにおけるより高いGの蓄積を達成することを念頭に、特に長期治療については、綿密な薬物動態学および毒物学的研究が必要である。

　あるいは、G表面は、材料がBBBを横断することを可能にする特定の生体分子で機能化することができる（AllenおよびCullis、2004；Goenkaら、2014；Johnら、2015）。最近の研究では、高いローディング容量とpH依存性の挙動を持つ革新的なナノデリバリーシステムが研究されています。GO@Fe3O4ナノコンポジットを、BBBの血管内皮細胞やグリオーマ細胞の表面に過剰発現している受容体に結合する鉄輸送性血清糖タンパク質であるラクトフェリン（Lf）に結合させ、Lf@GO@Fe3O4が得られるようにした。このNPに神経膠腫の治療に用いられる薬剤DOXを担持させた後（図3）、NPを静脈内注射すると、粒子が血流から神経膠腫細胞へ移動する様子が確認されました（Liu G. et al.） NPは他の臓器に比べて中枢神経系でより濃縮され、DOXのみを注射した動物の対照と比較して、腫瘍退縮の効率が高いことが確認された。同様のアプローチで、同様の有望な結果を得たYang L.ら（2015）は、PEG-GOナノシートをHIVのTatタンパク質で機能化し、薬剤を充填したPEG-GOシステムがトランスサイトーシスによってBBBを横断し、障壁内皮は完全に保存されたままであった。
図3
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図3. トランスフェリン修飾酸化G（GO）による神経膠腫標的薬物送達。Liu G. et al. (2013)の許可を得て改変。

　先に議論したように、BBBに挑戦する別の有望な戦略は、界面活性剤によるNPコーティングである（Kreuterら、2003；Gelperinaら、2010）。Kanakiaら（2014）は、ナノシートをデキストランで機能化することによって、CNSへのGO送達を改善した；この材料は、毒性効果を発揮することなくBBBを通過して脳に到達することが分かった。驚くべきことに、CNSのGO濃度は時間とともに増加したが、他の臓器ではほとんど残っていなかった。したがって、この研究は、CNSにおけるGの緩やかな蓄積と材料の長期持続性を示唆しており、これは薬物送達システムの観点から有望であるが、Gナノシートの長期毒性に関する安全性の懸念（Baldrighiら、2016）もあり、この問題はまだ評価する必要がある。

　Gナノシートとの結合に成功した薬剤の数は増加している。Liu Z.ら（2008）は、GO-PEGフレークが、非共有結合のファンデルワールス相互作用を介して、水不溶性の芳香族分子7-エチル-10-ヒドロキシ-カンプトテシン（SN38）で装飾され得ることを明らかにした。同様に、異なるカンプトテシンアナログ（Liu Z. et al., 2008）、イレッサ（ゲフィチニブ；Liu Z. et al., 2008）、およびDOX（Sun et al., 2008）などの他の薬物は、単純な非共有結合によってGO-PEG複合体上に付着することに成功した。 rGO-PEG粒子は、インビトロおよびインビボ研究において、密着結合を破壊せずにBBBの内皮層を通過できた（Mendonça et al., 2016a，b）。最近、Xiaoら（2016）は、神経保護ペプチドとコンジュゲートしたGQDを使用しました。アルツハイマー病モデルのマウスに静脈内注射すると、学習と記憶、樹状突起スパインの形成を増加させ、炎症性サイトカインレベルを減少させることができた。

　Gベースのドラッグデリバリーシステムの主な用途の1つは、Gコンポジットを化学療法剤と結びつけることによる抗がん治療である。近赤外領域で強い光吸収を示すことから、Gベースのハイブリッド材料も、がん光線療法への有望な応用として集中的に研究されている (Liu et al., 2011; Robinson et al., 2011; Yang et al., 2012; Hönigsmann, 2013)。このアプローチの根拠は、近赤外レーザーの刺激により腫瘍領域に蓄積されたGによって生じる熱を利用して、がん細胞を死滅させることである。この技術は、U251神経膠腫細胞を用いてin vitroでの応用に成功した（Markovic et al.、2011）。このような実験的アプローチは、BBBによる制限を克服するのに役立つ可能性があり（Abbott, 2013）、特に膠芽腫のような非常に抵抗性が高く攻撃的な腫瘍の治療において非常に有望視されている。

　可視（VIS）および近赤外領域におけるGの固有の特性は、in vitroおよびin vivoの両方でバイオイメージングのための魅力的なツール（Zhang et al. 例えば、アプタマー-カルボキシフルオレセイン-GO複合体は、細胞内モニタリングや、マウスに人工移植した腫瘍などの生体細胞の特定のクラスターのin situ分子プロービングに採用された。GOナノシートは、光エネルギー吸収に伴う熱膨張の音響反応に依存する光音響イメージングにも使用された（Wang et al.、2010；Yang et al.、2010；Qian et al.、2012）。CNSへの応用に特化したin vivo研究では、頭蓋内に投与したPEG-GOおよびその誘導体が、二光子顕微鏡によって脳内でイメージングできることが示された（Qian et al.）このイメージング技術により、PEG-GO複合体の蛍光信号の高い組織浸透性により、脳実質内の3D分布マップを再構築することができる。これらの有望な結果は、特に腫瘍細胞を特異的に標的とする生体分子で材料を設計した場合、脳腫瘍病巣の画像診断ツールとしてGを使用することにつながる可能性がある。例えば、サイズや酸化状態を変えることで、発光波長を可視光から近赤外光にシフトさせ、より深く組織に浸透させ、画像診断デバイスの深度を向上させることができるかもしれない。Gの光学特性を他の生分解性材料や機能性材料と組み合わせることで、いくつかのライブイメージング用途に適したGベースのコンポジットやハイブリッドを作成することが可能になるであろう。これまでのところ、ほとんどのツールは、がん細胞株のin vitro、およびがんの検出と診断のためのin vivoでテストされており、CNSの探索と画像化にそれらを使用する可能性は未対応のままです（Zhangら、2013；Chengら、2016）。
　ドラッグデリバリーと同様に、遺伝子工学もまた、Gの特性を利用し、生物医学の新たな可能性を切り開くことができます。この場合のコンセプトは、核酸、すなわちDNAや、miRNAやshRNAを含むさまざまな種類のRNA分子を、特定の標的細胞集団に送達し、生理状態を回復させることである（Cheng et al.、2016）。非ウイルスシステムの開発は、長い核酸の収容の困難さ、バッチ間の変動、コスト上昇、ウイルスベクターシステムの免疫原性など、ウイルスシステムの本質的な制限のいくつかを克服することができるため、将来の医療アプローチにとって非常に重要である（Kimら、2011年；Johnら、2015年）。正電荷ポリマー（PEI、BPEI）、デンドリマー（PAMAM）、多糖類による装飾など、さまざまな戦略が開発されており、細胞膜との相互作用を促進することで遺伝子導入効率を高めています（Liuら、2014年；Paulら、2014年）。機能化の手法が同じであることから、G系ハイブリッド材料を用いて薬物と遺伝子の両方を同時に送達することができる（Zhang L. et al.、2011）。これは、薬物だけでなくトランスフェクションの効率も大幅に向上させるので、相乗効果を発揮することになる。このラインでは、RNAおよびDNAの負に帯電したリン酸基と強い静電相互作用を形成する非ウイルス性遺伝子ベクターであるカチオン性ポリマーPEIでG-ナノシートを機能化した（Fengら、2011年）。さらにChenら（2011）は、PEIで機能化したGOを遺伝子導入に使用し、細胞毒性がないにもかかわらず高いトランスフェクション効率を達成した。

　要約すると、Gベースのデリバリーシステムは、便利な機能化や補完的な技術との組み合わせにより、診断（すなわちイメージング）と治療（すなわちドラッグおよび遺伝子デリバリー）両方の神経科学アプリケーションの有望な候補となる。
さらに、裸のGおよびrGOに神経系を曝露することによる毒性効果を示すいくつかの研究（Braminiら、2016；Mendonçaら、2016b；Rautiら、2016）にもかかわらず、今日まで機能化Gが神経細胞およびBBBに有害であるという確固たる証拠は存在しない。バイオメディカル用途のGベース技術は常に急速に進化しているため、近い将来、安全で神経適合性の高い新しい材料が開発されるかもしれません。

グラフェン基板を神経細胞インターフェイスとする

　組織工学は、破壊された組織を適切な生体材料と相互作用させることにより、その機能を回復させることを目的としています。この分野は急速に発展している研究分野であり、生体適合性が高く、機能的で低侵襲なインプラントを長期的に実現するための革新的なアプローチが必要とされています。神経系に関しては、アクティブでダイナミックなインプラントデバイスは、神経細胞の電気的活動を同時に刺激し記録することができるため、非常に有利である。神経インターフェースとして使用するために、さまざまなタイプの埋め込み型デバイスが開発されている。中でも、中枢神経系の深部構造を電気的に刺激するための深部脳刺激インプラント（DBI）、パーキンソン病におけるジストニアや振戦の治療に臨床的に用いられている（Perlmutter and Mink, 2006）、網膜変性がある場合に残存するニューロンを電気的に刺激したり外部音を電気インパルスに変換する網膜・人工内耳インプラント（Spelman, 2006; Picaud and Sahel, 2014）、脊髄損傷後の運動リハビリテーションのための中枢・末梢神経系刺激装置（Hatsopoulos and Donoghue, 2009）、診断目的の脳電気活動マッピングのための頭蓋内電極（Chang, 2015）などがあります

　Gは複合ナノ構造の光学的、電気的、機械的特性を高めることができるため、Gの固有特性を利用して、神経細胞インターフェース用のGベースデバイスを設計することができる。
一般に、優れた神経インプラントの基本要件は、優れた生体適合性と最小限の炎症反応、神経記録が想定される場合の適切な信号対雑音比、および移植組織の完全性を維持する最小限の侵襲性である。一般的に、Gベースの足場は、その次元性、すなわち、一次元（繊維、リボンまたは糸）、二次元（紙、フィルム）および三次元（Chengら、2016；Reinaら、2017）に従って分類されることができます。ナノメディシンにおけるGベース構造の最も一般的な用途は、in vivo神経再生、刺激および記録用の足場のエンジニアリング、およびオンデマンド薬物送達用である（Cong et al.、2014; Cheng et al.、2016)。in vivoアプリケーションに関するものについては、2Dデバイスの使用は、ほとんどが平面電極に限られています（Liuら、2016; Parkら、2018）。実際、いくつかのGベース2Dデバイスが設計されていますが、技術的な制約のため、これまでのところ主にin vitroでテストされています（ニューロン細胞に適用される2D Gベース基板の包括的なレビューについては（Bramini et al.、2018）を参照してください）。有望なin vitroの結果は、最近、Defteraliらによって得られている（2016a）。コーティングされていない熱還元グラフェン（TRG）基板を使用して、神経幹細胞（NSCs）を増殖および分化させ、事前の生体分子コーティングなしにG材料上で直接増殖させました。TRG基板上で培養した細胞は、カーボンナノチューブ基板上で培養したものと比較して、細胞数が多く、シナプスブトンも多く、多系統分化も効率的であるという特徴があり、機能性神経ネットワークの研究にGが利用できる可能性が示唆された。CVD-Gの場合、単層Gを最終的な基板に転写する工程が制限されるため、しばしばG構造にコンタミや欠陥が生じる。さらに、Gの化学的・物理的特性をできるだけ損なわないような適切な基板もまだ見つかっていない。さらに、2Dデバイスは、同じ表面化学を有する3D足場と比較して、神経細胞幹細胞のin vitroでの活性が低く（Jiangら、2016）、形態、寸法、アクセス性および多孔性が重要な足場の特徴であることが明確に示されている。実際、発泡体やハイドロゲルは脳の再生を促す足場として選ばれており、一方、末梢神経の再成長を促すには方向性のある導管が好まれています。次の段落では、神経科学における3次元Gベース足場の使用に関する最新の動向を、デバイスのG含有量と構造、および機能性の関連性に焦点を当てて説明します。

3次元Gベーススキャフォールド

コンポジット、フォーム、ファイバー、ハイドロゲル
神経分野へのGベース材料の応用は、損傷・病変部位の神経再生をサポートする3次元スキャフォールドの開発によって初めて可能になります。平面的な2次元Gスキャフォールドのユニークな特性は、3次元G構造によって、より生体内に近い条件下で細胞が増殖できる微小環境を提供することで上回ることができる。また、前述のように3次元構造体は巨大な界面積を持ち、電荷輸送のための導電性の高い経路を提供するため、神経ネットワーク形成や神経再生に有用である。

　これまでにいくつかの3次元足場が作製され、in vitroで試験されてきましたが、in vivoで移植されたものはごく少数に限られています（図4）。その例として、成体ラットの線条体あるいは脳室下帯に移植されたGコートされたエレクトロスパンPCLマイクロファイバー足場がある。Gコーティングされたインプラントは、裸の足場と比較して、より低いミクログリア／マクロファージ浸潤と関連し、一方でSVZからのアストロサイトおよび神経芽細胞移動を支持した（Zhouら、2016）。自立型3D GO多孔質足場は、損傷したラット脊髄に移植され、局所的または全身的な毒性はなく、慢性移植の場合にも良好な生体適合性を示した（López-Doladoら、2015年）。特筆すべきは、長期（30日間）の移植で、血管新生と部分的な軸索再生を促進できたことである（López-Doladoら、2016年）。G系材料を用いて末梢神経系の再生を促進する試みは、今のところなされていない。この方向への第一歩は、G-シルクフィブロイン複合ナノファイバー膜のエンジニアリングによって表されている。この複合材料は、Gの電気伝導性と機械的強度、および絹の良好な親和性を兼ね備えており、興味深いものである。生体内ではテストされていませんが、Gシルク膜はin vitroでシュワン細胞の成長をサポートします（Zhaoら、2017）。
図4
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図4. 3次元G-スキャフォールドのin vitroおよびin vivoでの使用。(A) (a)3D-Gフォーム上で増殖条件下で培養した神経幹細胞（NSCs）のSEM画像。挿入図は、細胞糸状体と表面との相互作用を示す。(b) 3D-Gフォーム上で5日間培養したNSCsの蛍光画像。Nestin（緑）はNSCsのマーカーであり、DAPI（青）は核を識別する。Li N. et al. (2013)の許可を得て改変した。(B) (a,b) 脳アストロサイト/足場間相互作用および足場移植3週間後のアストロサイトプロセス浸潤。緑色。GFAP陽性アストロサイト、青。DAPI染色した核、赤：表面機能化したスキャフォールド。(b) (a)のダッシュボックスで示した領域のアストロサイトの詳細な形態。*2つの足場層の間のギャップを埋めるアストロサイトを示す。スケールバー：50μm（a）、20μm（b）。Zhouら（2016）の許可を得て改変した。

　様々な三次元GおよびGO発泡体は、幹細胞にとって適合性のある基質であることが示された（Crowderら、2013；Li N. ら、2013；Serranoら、2014；Guoら、2016；Sayyarら、2016）。Li N.ら（2013）は、NSCsの成長と増殖に適した足場として3D Gベース発泡体（3D-GFs）を最初に記載した。さらに、3D-GFは、分化を促進するためにNSCsを電気的に刺激するための最適なプラットフォームであることも注目された。同様の結果は、より最近、rGOマイクロファイバーでも得られており、NSCの生存率を支え、神経細胞の表現型に向けて駆動することができた（Guo et al.、2017）。興味深いことに、Gスキャフォールドの特徴（すなわち、硬い対柔らかい）は、細胞接着および増殖に異なる影響を与え、それぞれアストロサイトおよびニューロン系譜に向けてNSC分化を促進し得た（Maら、2016）。3D-GF上で培養された海馬ニューロンは、2D-G基質に関して、より高いネットワーク同期に関連するより広範な接続性を特徴とし、したがって脳の生理学的特性をよりよく模倣する（Ulloa Severino et al.、2016年）。ミクログリア細胞も3D Gフォーム上で増殖させた。この場合、足場の3D構造は、おそらく3D地形的特徴による空間的制約のために、培養細胞の神経炎症反応に影響を与えた（Song et al.、2014）。2D材料について説明したものと同様に、3D G/GOスキャフォールドも細胞刺激電極として使用され、NSCsの神経成長および分化を駆動した（Li N. et al., 2013; Akhavan et al., 2016）。

　新世代の電気応答性3D-G足場も開発されている。すなわち、Gベースハイドロゲルは軟組織を模倣し、刺激トリガーによる薬物放出の制御用途に提案されている。ハイブリッドGベースハイドロゲルは、主にGO、過酸化水素G（GOP）、またはrGOを用いて合成され、ハイドロゲルマトリックスに極少量の材料を組み込むことにより、その電気、機械、熱特性を強化する（Servant et al.、2014b）。このような材料は、神経細胞の成長とシナプス活動の発達を支援することができます（Martín et al.）同様のアプローチに従って、コルチコステロイド薬であるデキサメタゾンをポリ（乳酸-コ-グリコール）酸NPにロードし、その後アルギン酸ハイドロゲルに添加した。最終的な複合体は、移植後の局所的な薬物投与のために、金およびイリジウム電極のコーティングとして使用された（Kimら、2004；KimおよびMartin、2006）。これらの戦略あるいは類似の戦略は、神経細胞インプラントのためのスマートコーティングに採用される可能性がある。最終的な目標は、制御された電気刺激によって生物学的活性分子を放出できる装置を持つことと、同時に表面の柔らかさを改善し、インプラントの生体適合性を向上させることである。

　神経科学への応用を目的とした3DインプラントにおけるG材料の使用は、まだ限定的である。しかし、生物医学の他の分野から学ぶべきことは多い。例えば、Gハイドロゲルや発泡体は最近、抗がん剤治療（Xuら、2017；Zhangら、2017）や、ガイド骨（Luら、2016）、軟骨（Nietoら、2015）および筋肉（Mahmoudifardら、2016）再生に提案されています。これらの異なる分野間の相互肥沃化が、近い将来、神経系アプリケーションのための機能的な3D、Gベースインプラントの開発につながることを期待しています。

グラフェンを用いた神経記録・刺激デバイスの開発

　神経機能障害や運動障害の回復のための臨床的介入は、柔軟な支持体に適応し、最も一般的な金属電極ベースの技術を凌駕する可能性のある埋め込み型刺激デバイスを目指す研究を惹きつけ、課題となっています。高分子界面は、機械的適合性の点では優れているが、生理的条件下での耐久性や、何よりも適切な電気伝導性に欠ける場合が多い。生きている神経細胞組織または細胞に接触するGベースの電極を用いてこれまでに行われた神経刺激のほとんどは、それらの成長および／または分化を調節することに限定されている（Thompson et al.）

　脳深部または皮質刺激、蝸牛および網膜移植などの神経刺激技術は、通常、注入された最小限の電荷を提供することによって組織の機能的応答を引き出す移植デバイスの能力に依存しており、したがって電極を必要とする（Kostarelosら、2017年）。現在までのところ、in vivoの研究では、G電極が神経細胞活動を刺激し記録できることが示されています。G電極は、PtやAuのような一般的な貴金属電極に関して、わずかに高い電荷注入の値を生成します。新しい有望な材料や化合物は、パリレンCに埋め込まれたレーザー還元GOのin vivoプローブの場合のように、数十mC cm-2の電荷注入レベルまで達するためにGを利用する（Apollo et al.、2015年）。著者らは、新しい柔軟な自立型電極を、網膜神経節細胞をex vivoで刺激するためと、猫の視覚皮質からin vivoで神経活動を記録するための両方に採用しています。これは、Gベースデバイスを用いた神経刺激の数少ない報告の証拠となる。他の興味深いアプリケーションは、MRI互換の神経デバイス（Zhao Y. et al., 2016）、または脳活動のマッピング（Blaschke et al., 2016）のためにCVD-Gでカプセル化した銅マイクロワイヤーを利用しますが、まだin vivoでの神経活動の記録に限定されています。また、Kuzumら（2014）は、生体内の電気生理とイメージングを同時に記録するためのフレキシブルで低ノイズのG電極を開発しました。ビククリン注入でてんかん様活動を誘発させた後、同じサイズのG電極とAu電極でラット皮質半球から同時に登録することができた。G電極はAu電極に比べて6倍のS/N比を示し、G電極を用いた新しい記録システムの採用は、脳電気活動の研究に明らかな利点をもたらすことが示唆された（図5）。さらに、G電極の透明性のおかげで、in vivo 2光子イメージングと皮質電気生理学的記録を組み合わせた皮質領域の画像化も可能であった（Kuzum et al.、2014）。

図5
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図5. in vivo記録用グラフェン電極。(A) （a）フレキシブルG神経電極アレイの模式図。(b)16電極の透明アレイの写真。電極サイズは300×300μm2。(B）（a）左半球の皮質表面に設置した50×50μm2の単体G電極と、右半球の皮質表面に設置した500×500μm2の単体Au電極の写真。(b) 50×50μm2のドープG電極とAu電極で記録したインターイクタル様スパイク活動。ドープG電極を用いた記録は、同じサイズの金電極を用いた記録と比較して、5〜6倍ノイズが少ない。Kuzumら(2014)の許可を得て改変。
さらに、外部ノイズを低減して信号増幅が可能なG電界効果トランジスタ（G-FET）の開発により、さらなる進展がありました（Veliev et al.、2017）。柔軟なGベースのスーパーキャパシタは、PEDOT：PSSおよびrGO、G-ポリアニリン・ナノ複合体またはCVD GOフォームなどの高分子材料とハイブリッド化すると二層容量が向上するため、神経刺激に対する可能性を最近示した（Yang W. et al.、2015；Hu et al.、2016）。生体医療用途でGを利用するもう一つの方法は、低下した視力の回復に向けられた感光性神経インターフェースの光電子特性を強化することである。MoS2とインクジェットGに基づく光検出器のポリイミドアレイは、最近、柔軟な網膜プロテーゼとして提案され、in vitroで生体適合性がテストされている（Hossain et al.）それにもかかわらず、これらの努力のほとんどは、神経科学アプリケーションのための使用可能な電極に変換されるにはまだ必要です。

グラフェンと相互作用する生体分子系の計算モデリングとシミュレーション

　生体分子と無機表面との相互作用の基礎となる微細な構造を理解することは、ナノメディシンの多くの応用にとって極めて重要である。これらの相互作用のダイナミクスに関する適切な実験結果が最近報告されているが、特にナノ秒からマイクロ秒の時間スケールの初期イベントにおいて、多くのトポロジーの詳細は不明なままである。このギャップを埋めるために、計算機モデリングと分子動力学（MD）シミュレーションの利用は、実験的手法ではアクセスできない詳細を提供し、適切な貢献をもたらします（Ozboyaci et al.、2016）。

　その有望な特性により、Gは様々な用途で大きな可能性を示しており、それに専念する計算機研究の数は絶えず増加している（Cavallucci et al.、2016）。古典的なMDシミュレーション（すなわち、原子-原子間相互作用の古典物理学的記述に基づく）は、近年、G系材料と生体分子との相互作用について多くの結果を生み出した。特に、これらの研究により、生体分子堆積のための基板またはナノ穴としてのGを深く特徴付けることができ、原始的なGの挙動とGOの挙動を区別することができるようになった。さらに、MDシミュレーションは、膜やタンパク質複合体などの異なる生体構造との相互作用を研究することによって、Gの生体適合性をテストするために広く用いられてきた。これらの研究において、Gはバクテリアに対する有望なベクターであると同時に、生体複合体を擾乱することができる物質であるとされてきた。

　これらのシステムの古典的なシミュレーションにおける最も重要な問題は、現在も議論されていますが、GROMACS、（Abrahamら、2015）、CHARMM（Brooksら、2009）またはNAMD（Phillipsら、2005）など、生物系のシミュレーションに使用される主流のソフトウェアパッケージで成功するシミュレーションの実施を可能にする、Gの適切な力場パラメータのセットを定義することである。異なる選択が検討されているが、G原子を非荷電Lennard-Jones球として記述することが一般的に受け入れられている（Hummerら、2001；Patraら、2009、2011）。異なる力場で使用されるGパラメータのリストが最近報告されている（Pykal et al.、2016）。このパラグラフの目的は、マルチスケールレベルで広く研究されているG系材料と生体分子との相互作用に関する計算機研究の主要な知見をまとめることである。全原子モデルや粗視化モデル、相互作用研究のための異なるパラメータ（いわゆる力場）など、様々な異なるアプローチが用いられてきた。

　計算生物物理学の一般的な問題は、シミュレーションで調べられるサイズや時間スケールと、生物学的に関連するメカニズムのそれとの間にギャップがあることである。分子モデリングは生体システムを全原子で詳細に記述することができますが、その適用範囲はせいぜい150nm程度で、マイクロ秒単位の時間スケールの研究に限定されています。このギャップを埋める方法として、粗視化分子動力学（CGMD）シミュレーションを使用することが考えられます。このような単純化により、CGシミュレーションは解像度が低くても、より少ない計算資源で、より大きな系をより長い時間スケールで研究することが可能になる。古典的な全原子シミュレーションとCGMDシミュレーションを交互に用いて、マルチスケールで記述することが有望なアプローチである。
最近、Gバイオ分子系に関するいくつかの計算機研究が発表されており、それらは以下のテーマ別分野に分類される。

1. タンパク質やペプチド（特に酵素や血液タンパク質に注目）のG基質への吸着、バイオメディカル応用のための機能的アーキテクチャの研究という文脈で。その結果、異なる分子の結合のための反応サイトとして働くことができる酸素含有基のおかげで、GOが水溶液や他の有機溶媒に良好な溶解性を持つことが示された。例えば、固体基板への酵素の固定化は、その活性を向上させるための効率的なプロセスである。一方、医療用インプラントなど、血液と接触するナノ材料の生体適合性を決定する主要因は、その表面にタンパク質が吸着することである。

2. Gの生体安全性や毒性を評価するための生体膜との相互作用、および新種の抗生物質のベクターとしての機能が期待される。

3. 温度やpHなどの様々な要因に対して生体膜の孔よりも感度が低いナノセンサーであるGナノポアによるDNAやタンパク質の検出。

　次の段落では、上記のポイント1および2の研究のいくつかをより詳細に説明し、ポイント3のものについては、DNA検出の研究については以下の著作（Satheら、2011、2014；Wellsら、2012；Qiuら、2015；Barati Farimaniら、2017a）、タンパク質検出の研究についてはBarati Farimaniら（2017b）に興味を持つ読者に参照させる。

グラフェンへの生体分子の吸着
プリスティン・グラフェン基材

　グラフェンへのタンパク質吸着を研究するための全原子MDシミュレーションを含む最初の取り組みの1つが、Zuoら（2011年）に記載されており、ビリンヘッドピース（HP35）が採用されている。このシミュレーションでは、HP35が基板に急速に吸着し、タンパク質の2次および3次構造に関連した構造変化が生じることが示された。これは、HP35と湾曲したカーボンナノ構造体とのシミュレーションで観察されたものとは異なっている。

　生体分子の吸着基質としてのGの特性は、その後も研究されている。Katochら（2012）は、MDシミュレーションと、原子間力顕微鏡、ラマン分光法、赤外分光法などの実験技術を組み合わせて、Gとグラファイトへのペプチドの結合を解明した。本研究では、12量体ペプチドが吸着時に複雑な網目構造を形成し、α-helixとは異なるヘリカルコンフォメーションが形成されることを明らかにした。Chengら（2013）は、異なるペプチドとグラファイトの相互作用をMDシミュレーションによって調べた。このシミュレーションでは、平坦なグラファイト基板が、ペプチド吸着後に歪んだ状態になることがわかった。著者らは、ペプチドのサイズ、数、分布、配列などの複数の要因が、G基質との相互作用に影響を与える可能性があると結論付けている。Zhouと共同研究者（Gu et al., 2015）は、ウシフィブリノーゲン（BFG）などの血液タンパク質がG表面に急速に吸着する様子を示すために、MDシミュレーションを行った。注目すべきは、これらのシミュレーションで、前述の強いπ/πスタッキング相互作用の効果に加え、塩基性残基によるもう一つの重要な相互作用が記述されていることである。塩基性残基は、その側鎖と基板との間に強い分散相互作用があるため、このプロセスにおいて重要な役割を担っている。全体として、疎水性、静電、π/πスタッキング相互作用が分子のGへの固定化を促進する。

　Kimら（2015）は、Gの化学組成、オーバーインポーズ層の数、下地の基質支持体に関して、ペプチドによるGの認識を検討しました。この計算結果は、共鳴ラマン分光法、水晶振動子マイクロバランス、水接触角測定に基づく実験データとともに、G-ペプチド相互作用においてGの品質が重要な要因であることを示す一方、相互作用はG層の数または下の支持基板に大きな依存性を示さないようであることを示している。Chengら（2013）は、絹フィブロインの異なるペプチドとGの間のMDシミュレーションを行った（Chengら、2015）。この研究は、Gがタンパク質の分子内相互作用と競合し、βシートの含有量を減らす一方で、秩序ある二次構造が乏しく分子内相互作用が弱いセグメントの安定性を高めることを示している。このように、Gはこれらの代表的な配列の分子構造に対して、全体として顕著な効果をもたらす。

　さらに、HughesとWalsh（2015）は、エンハンストサンプリングMD法を用いて、配列と吸着ペプチドのGへの結合の関連性を調べた。まず、Well-Tempered Metadynamics（Barducci et al., 2008）を用いて20種の天然アミノ酸すべての吸着の自由エネルギーを求め、ペプチド-グラフェンの吸着研究の解釈のためのベンチマークを提供することとした。この計算では、側鎖が平らでコンパクトなアミノ酸に対して強い結合が観察された。その結果、P1A3は溶液中および吸着時の両方でほとんど無秩序なコンフォーメーションであるのに対し、P1のらせんコンフォーメーションは強結合残基の相互作用を介してGへの吸着により安定化することが示された。

　2016年、Yeoら（2016）は、二乗平均平方根変位、水素結合数、らせんの含有量、相互作用エネルギー、ペプチドの質量中心変位などの幅広いパラメータの分析を通じて、単一および複数のウシ血清アルブミン（BSA）ペプチドセグメントのGへの吸着機構を検討した。その結果、単一セグメント系では、ペプチドと基質との強い相互作用により、らせん構造が不安定化することが観察された。一方、複数セグメントを持つシステムでは、ペプチドの保護的な集団作用により、らせん構造全体がよりよく保存されていることが観察された。さらに最近、Noら（2017）は、ペプチド-ペプチドおよびペプチド-G相互作用の最適化を介したG上の自然界に触発された二次元ペプチド自己集合を報告しました。原子論的シミュレーションにより、G上のペプチド自己集合をもたらす最適なペプチド配列が決定され、最適なペプチド配列がペプチド-G相互作用エネルギー、さらにペプチド-ペプチド相互作用エネルギーを最小化し、G上に安定な複合体をもたらすことが示唆された。

GO基材

　酸素原子の存在によるGOのさまざまな利点を検証するため、GOおよびrGO層への生体分子の接着をChongら（2015）が研究した。血清タンパク質とGOナノシートの相互作用は、大規模な実験技術セットとMDシミュレーションで検討され、GOとrGOの高い吸着能力が示された。しかし、実験ではGOとrGOを用いたが、GOナノシート上に存在する表面の関連する非酸化領域をシミュレートするために、プリスティンGを選択したことは重要なポイントである。GOの作用は、標準的な酸化プロセスの挙動を記述するLerf-Klinowskiモデル（Lerfら、1998）を用いて基板を表現することにより、より明示的に調査された。このアプローチを用いて、2つの範例となる論文（Sun et al., 2014; Zeng et al., 2016）が、GOが付着したタンパク質の吸着促進を示すことを実証した。まず、Sunら（2014）では、α-キモトリプシン（ChT）の活性に対するGOの阻害作用について、原子論的な記述がなされている。この結果は、GOが酵素阻害のための有望な受容体とみなせるという仮説を支持している。次に、Zengら（2016）は、強化法アンブレラサンプリング（Kästner, 2011）を用いた平均力ポテンシャル（PMF）計算により、ウイルスタンパク質R（Vpr）の断片であるVpr13-33に対するGOの結合エネルギーの詳細を示しています。

　最近、Willemsら（2017）は、G表面に安定化された支持リン脂質膜パッチのダイナミクスを調査しました。これらのシステムは、センサーデバイスの機能化における可能性を示しています。著者らは、GおよびGO支持体上の担持脂質膜（SLM）の分子特性を特徴付けるために、実験的測定とCGMDシミュレーションを統合しました。その結果、表面の性質によって安定化した脂質構造のトポロジーに大きな違いがあることがわかり、脂質膜に対するGおよびG酸化物表面の分子効果について新しい知見を得ることができた。

　全体として、このように多くのデータがある一方で、この新しい計算機アプリケーションの分野では、十分な実験結果がないため、多くの基本的な問題が未解決のままである。特に、基質上の酸素含有基の詳細な分布を決定することは困難であり、吸着メカニズムの記述に大きな損失をもたらしている。

グラフェンと生体膜の相互作用

　Gと生体分子複合体との相互作用は、その生物学的安全性と潜在的毒性を理解する上で極めて重要である。代表的な研究（Tu et al., 2013）は、GRおよびGOナノシートが大腸菌の内細胞膜および外細胞膜の分解を誘導することを示した。具体的には、MDシミュレーションにより、Gは脂質二重層からリン脂質分子を積極的に抽出し、その表面に固定することができることが示された。これらの結果は、Gが細菌を殺すことができる便利な道具であることを紹介しているが、Gがある生体分子に対して破壊的な能力を示す文献も豊富に存在する（Luan et al.）

　この文脈では、CGMDシミュレーションの結果は、全く異なるシナリオを記述しています。G-生体分子間の相互作用を研究するためのCGMDの最初の使用の1つは、Titovら（2010）で見つけることができます。そこでは、Martini力場（Marrink et al., 2007）が、1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine（POPC膜）で形成されたリン脂質二重層とGナノシートの相互作用を研究するために使用されています。その結果、Gシートは膜の疎水性内部にホストされ、安定なG-脂質構造を形成していることがわかった（図6）。
図6
www.frontiersin.org
図6. グラフェンと生体膜の相互作用。(A）1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン（POPC）脂質で形成されたリン脂質二重層内のグラフェンシートの平衡化された超構造。POPC脂質の極性頭部は緑色のビーズで、疎水性炭化水素鎖は青色の太線で、グラフェンシートは茶色の線で示されている（水分子は示されていない；Titov et al.） (B)Cldn15ベースの単一（a）および二重（b）パラセルラー孔の構造（それぞれの平衡化プロトコルの後）。プロトマーはリボンとして示されている。各シス二量体は六角形のPOPC二重層に埋め込まれており、リン原子を球体としたワイヤー構造で示されている。Alberiniら（2017）の許可を得て改変した。

　その後の数年間で、Guoら（2013）、Li Y.ら（2013）、Maoら（2014）など、他の研究が様々なCGMDアルゴリズムでこれらの系を調査しています。しかし、これらのすべての研究において、Tuら（2013）の結果とは対照的に、脂質の抽出または膜の損傷は観察されない。より最近では、Gが細胞膜の損傷を引き起こすかどうかを解明するために、計算機シミュレーションが用いられた（Chen J. et al.、2016）。全原子MDシミュレーションを用いて、ジパルミトイルホスファチジルコリン（DPPC）二重層に対するGとGOの両方の相互作用を調べたところ、Gは脂質の尾部に平行な位置を取ることで速やかに膜に入り込むことが明らかになった。逆に、GOは観察された時間スケールでは自発的に膜に入り込まず、二重層にドッキングされると膜に孔を形成した。

　特に重要な生体膜系は、例えばBBBのような生体障壁の形成に関与するものである。計算機研究は、Gベース材料への障壁曝露の効果を調べるのに有用であるが（図6）、このような複雑なアーキテクチャの研究は、構造情報の不足によって依然として妨げられている（Alberini et al.、2017）。

結論今後の課題と展望

　ここ数年、GRMはバイオメディカルを含む幅広い技術分野で研究・利用されています。非侵襲的な薬理学的アプローチによる神経疾患の治療は、依然として大きな課題である。薬物や生体分子、あるいは遺伝子を、BBBを迂回して脳に効率よく運ぶための戦略を開発することは、科学者にとって極めて重要である。ナノメディシンの目的のひとつは、患者さんにとって侵襲性の高い手術やその他のアプローチを避け、細胞をターゲットとし、薬物を制御して放出する革新的な方法を作り出すことにあります。このシナリオでは、適切なリガンドと受容体の複合体を選択することが、ナノキャリアを構築する際の重要な設計要素であり、材料の選択、サイズ、最終的な機能化も同様である。受容体を介したトランスサイトーシスはBBBを越えるための基本的な経路であるが、2次元材料のような次世代ナノキャリアの開発、および経鼻投与などの代替送達経路の検討と最適化は、科学界にとって最も重要なことである。

　BBBの課題」以外にも、神経科学の他の側面において、グラフェン研究の最新動向の恩恵を受ける可能性がある。神経腫瘍学では、腫瘍を標的としたイメージング、光熱療法、抗がん剤の送達、遺伝子療法に用いるグラフェンナノシートやグラフェンNPの開発から利益を得られる可能性がある。新しい電気、化学、および光学センサーは、神経集中治療と神経モニタリングに大きな影響を与える可能性がある。さらに、異なる形態や状態のG、多様な化学的機能化、他の生体材料との組み合わせによるGベースのコンポジットの形成により、診断と治療の両方に使えるオールインワンツールを考案し、強力なセラノスティックデバイスを効果的に構築できる可能性があります。
　最後に、組織工学の研究では、材料の電気伝導性を利用し、細胞間のコミュニケーションや修復を強化するために、Gを用いた新しい脳-インプラントインターフェースの開発が期待されている。MD研究は、G/細胞およびG/タンパク質の相互作用について非常に正確な指標と予測を提供し、研究者をより強力なGベースデバイスの設計に導くため、実験および臨床的証拠に加えて、材料研究の重要な側面として台頭してきている。

　しかしながら、初期の研究では、特に2次元および3次元足場において他の材料とコンジュゲートした場合に、Gの生体適合性が実証されたにもかかわらず、in vivoで成功したシステムはごくわずかであった。特に、長期的なG材料の使用による生物学的効果については、神経科学の分野で期待される技術的応用が十分に発揮される前に、さらなる調査が必要である。

著者による貢献

　MB、FC、FB は本総説の構想、構成、執筆を行った。著者全員が執筆に参加し、特に三菱商事は「はじめに」の章に貢献した。EC、MLD、JFM-Vは、神経細胞の記録と刺激に関するセクションに貢献した。GAとLMは、分子動力学とモデリングのセクションに貢献した。

利益相反に関する声明
　著者らは、本研究が利益相反の可能性があると解釈される商業的または金銭的関係がない状態で実施されたことを宣言する。

謝辞
EU H2020 research and innovation programmeから助成金契約番号696656 (Graphene Flaghship-Core1)の財政的支援を受けたことに感謝する。

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グラフェン系材料と神経細胞とのインターフェイス

はじめに

神経科学におけるグラフェン応用

中枢神経系への生体分子送達のためのグラフェン

血液脳関門の通過

ナノ粒子工学

界面活性剤の被覆とハイパーサーミア

グラフェンとBBB。脳への薬物・遺伝子デリバリーの新たな可能性

グラフェン基板を神経細胞インターフェイスとする

3次元Gベーススキャフォールド

グラフェンを用いた神経記録・刺激デバイスの開発

グラフェンと相互作用する生体分子系の計算モデリングとシミュレーション

グラフェンへの生体分子の吸着プリスティン・グラフェン基材

GO基材

グラフェンと生体膜の相互作用

結論 今後の課題と展望

著者による貢献

参考文献

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B

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J

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グラフェンへの生体分子の吸着
プリスティン・グラフェン基材

結論今後の課題と展望