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CAR-T療法：がん治療の新たな地平を切り開く、その可能性と課題、副作用への対応、成功率と予後、適応症、そして患者中心の包括的なケア

夏目漱右

CAR-T療法は、患者の免疫システムを利用して癌を攻撃する、画期的な細胞療法として、がん治療の分野に革命を起こしつつあります。この療法は、従来の治療法では効果が得られなかった難治性の血液がんに対して、高い奏効率を示すことが実証されており、がん治療の新たな地平を切り開くものとして期待されています。しかし、CAR-T療法は、高額な治療費、製造時間の長期化、適応疾患の限定、そして深刻な副作用のリスクなどの課題も抱えています。本稿では、CAR-T療法の仕組み、効果、副作用への対応、課題、成功率と予後、適応症、そして患者中心の包括的なケアについて、最新の情報に基づき詳細に解説し、さらに分子生物学的な側面にも焦点を当てて説明します。

1. CAR-T療法の仕組み：免疫システムを味方につける革新的なアプローチ

CAR-T療法は、患者の免疫システムを再設計し、癌細胞を標的にする、まさに「オーダーメイドの免疫療法」といえます。その仕組みは、患者の血液からT細胞を採取し、遺伝子操作によって癌細胞を標的とするキメラ抗原受容体(CAR)を発現させることから始まります[1,4]。CARは、まるで「癌細胞を認識する目」と「攻撃命令を出す脳」を一体化したような、高度に設計された人工的な受容体です。

CARは、癌細胞の表面にある特定の抗原を認識する抗原結合部位、細胞膜を貫通する部位、そして細胞内にシグナルを送信する部位から構成されています。この人工的に作られた受容体によって、T細胞は癌細胞を特異的に認識し、攻撃することが可能になります。

CARを発現させたT細胞は、体外で増殖させた後、患者に輸注されます[1,4]。輸注されたCAR-T細胞は、癌細胞の表面にある抗原を認識して結合し、細胞内にシグナルを送信します。このシグナルは、CAR-T細胞の活性化を引き起こし、癌細胞を殺傷するための様々な分子を放出させます。その結果、癌細胞は殺傷され、免疫システム全体の活性化を促すことで、癌の増殖を抑制します[1,4]。

2. CAR-T療法の分子生物学的な動態：遺伝子操作と細胞の増殖

CAR-T療法の核心は、遺伝子操作と細胞の増殖にあります。その過程は、以下のステップで説明できます。

  1. T細胞の採取: 患者の末梢血から、免疫システムの中心的な役割を担うT細胞を採取します。

  2. 遺伝子導入: ウイルスベクターを用いてCAR遺伝子をT細胞に導入します。ウイルスベクターは、T細胞のゲノムにCAR遺伝子を組み込むための運び屋として機能します。この遺伝子操作によって、T細胞は癌細胞を認識し攻撃する能力を獲得します。

  3. T細胞の増殖: CARを発現させたT細胞を選択的に増殖させます。これにより、癌細胞を攻撃するのに十分な数のCAR-T細胞を準備します。

  4. 輸注: 増殖させたCAR-T細胞を患者に輸注します。輸注されたCAR-T細胞は、患者の体内で癌細胞を攻撃し始めます。

  5. 癌細胞の攻撃: 輸注されたCAR-T細胞は、癌細胞の表面にある抗原を認識し、攻撃します。

  6. 免疫応答: CAR-T細胞は、癌細胞を殺傷するだけでなく、免疫システム全体の活性化を促すことで、癌の増殖を抑制します。

遺伝子導入の際には、T細胞にもともと発現しているTCR（T細胞受容体）の領域（TCRAとTCRB）を切断し、その部位にCAR遺伝子を組み込むことで、より効率的なCAR-T細胞の作製が可能となります。この遺伝子操作技術の進歩は、CAR-T療法の成功に大きく貢献しています。

3. CAR-T療法の臨床応用：難治性血液がんに対する有効な選択肢、そして成功率と予後

CAR-T療法は、現在、特定の血液がんに対して適応される治療法です。具体的には、以下のような再発または難治性の疾患に対して適用されます：

  1. びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）: 自家移植が適応とならない、または自家移植後に再発した患者[3,4]。

  2. CD19陽性のB細胞性急性リンパ芽球性白血病: 25歳以下の患者で、標準的な化学療法を受けても寛解が得られない場合や、同種造血幹細胞移植が適応とならない場合[3,4]。

  3. 濾胞性リンパ腫: 形質転換した場合で、化学療法に対して完全奏効が得られない場合[3,4]。

  4. 多発性骨髄腫: 特定のCAR-T製剤が承認されている[4]。

これらの適応症に対して、CAR-T療法は患者自身のT細胞を改変して戻すことで、がん細胞を攻撃する新しい免疫療法として注目されています[3,4]。

CAR-T療法の成功率は、癌の種類、患者の状態、治療法などによって異なりますが、いくつかの研究では、難治性血液がんにおいて、約70%から90%の患者が部分的な奏効または完全奏効を示すという結果が得られています [2,4,10]。

しかし、CAR-T療法を受けたすべての患者が寛解に達するわけではなく、一部の患者では再発や抵抗性などの問題も生じます。CAR-T療法後の予後は、癌の種類、患者の年齢、健康状態、治療の反応などによって大きく異なります。

4. CAR-T療法の副作用と対応：安全性の確保に向けた取り組み

CAR-T療法は、高い効果が期待される一方で、深刻な副作用のリスクも伴うことが知られています[1,2,5,7]。主な副作用として、以下のようなものが挙げられます。

  1. サイトカイン放出症候群 (CRS): CAR-T細胞の活性化によって、大量のサイトカインが放出され、発熱、低血圧、呼吸困難などの症状を引き起こします[1,2]。CRSは、CAR-T療法の最も一般的な副作用であり、重症化すると生命を脅かす可能性もあります[1,2]。

  2. 神経毒性: CAR-T細胞は、神経系に影響を与える可能性があり、意識障害、けいれん発作、認知機能の低下などの症状を引き起こすことがあります[3,5]。

  3. B細胞無形成: CAR-T細胞は、正常なB細胞も攻撃することがあり、免疫不全を引き起こす可能性があります[3]。

  4. 腫瘍崩壊症候群: 癌細胞が急速に破壊されることで、代謝異常が発生し、心臓のリズムや腎臓機能に影響を与える可能性があります[3]。

これらの副作用を管理するため、患者は治療前、治療中、治療後を通して、専門的な医療チームによって慎重にモニタリングされます[2,7]。副作用の早期発見と迅速な対応が重要であり、必要に応じて以下のような治療が行われます。

  • 薬剤管理: コルチコステロイド、インターロイキン-6受容体阻害薬などの治療薬が使用されます[1,2]。

  • 輸血: B細胞無形成による免疫不全に対して、輸血が行われることがあります。

  • 感染症対策: 免疫抑制状態にある患者に対しては、感染症予防のための対策が重要です。

5. CAR-T療法の課題：克服すべき課題と今後の展望

CAR-T療法は、革新的な治療法である一方、克服すべき課題も数多くあります[1,2,6,8]。

  1. 高額な治療費: CAR-T療法は、1回の治療に数千万円かかる場合があり、患者にとって大きな経済的負担となります[2]。この課題を解決するため、製造コストの削減や保険制度の充実などが求められています。

  2. 製造時間の長期化: CAR-T細胞は、患者の細胞から作製するため、製造に2ヶ月程度かかることがあります[2]。この時間短縮のため、製造プロセスの効率化、標準化、自動化などの研究開発が活発に進められています。

  3. 適応疾患の限定: CAR-T療法は、現在、特定の血液がんにしか適応されていません[1,2]。多くの固形がんにも有効なCAR-T療法を開発するため、新たな標的抗原の探索、CAR構造の最適化、がん微小環境の克服などの研究が進められています[2,6,8]。

  4. 副作用の管理: 重篤な副作用のリスクは、患者にとって大きな負担となる可能性があります[1,2]。副作用の軽減、新たな副作用の発見、そして副作用管理のための新たな薬剤の開発など、更なる研究開発が必要とされています[1,2,6,8]。

6. CAR-T療法のリハビリテーション：治療後の生活の質向上に向けた取り組み

CAR-T療法を受けた患者は、治療に伴う副作用や身体的・精神的な負担から、日常生活の質が低下することがあります。そのため、治療後には、身体機能の回復や精神的なサポートを目的としたリハビリテーションが必要となる場合があります[1,8]。リハビリテーションは、副作用への対応として、患者のQOL（生活の質）向上に貢献する重要な要素です。

リハビリテーションの目標

  1. 活動量の増加: CAR-T療法後の患者はしばしば疲労や運動能力の低下を経験します。リハビリテーションプログラムは、徐々に活動量を増やし、日常生活における機能を回復させることを目指します[1,2,5]。具体的な目標値としては、歩行距離の増加、階段昇降能力の改善、日常生活動作（ADL）の自立などが挙げられます。

  2. 筋肉量の維持・向上: 筋肉の弱化は治療の副作用として一般的です。筋力トレーニングや適度な運動を含むリハビリテーションは、筋肉量の維持や向上を助けます[1,2]。目標値としては、握力や脚力の向上、体組成の改善などが挙げられます。

  3. 離床時間の延長: 長時間のベッド上安静は筋力低下や機能的な能力の低下を招くため、リハビリは患者ができるだけ早く離床し、活動的に過ごすことを奨励します[1,3]。目標値としては、ベッドから離れて過ごす時間の増加、歩行距離の増加などが挙げられます。具体的な離床時間目標値は、現在のところ明確なデータがありません。患者さんの状態に合わせて、医師や理学療法士と相談して個別に設定されることが多いです。

  4. 歩行距離の増加: CAR-T療法後の患者は、疲労感や体力低下により、歩行距離が減少することがあります。リハビリテーションでは、徐々に歩行距離を伸ばし、日常生活における移動能力を向上させることを目指します。目標値としては、初期段階では1日に数歩から始め、徐々に距離を伸ばして、最終的には自宅周辺を自由に歩けるようになることを目指します。具体的な歩行距離目標値は、現在のところ明確なデータがありません。患者さんの状態に合わせて、医師や理学療法士と相談して個別に設定されることが多いです。

  5. 活動量の増加: CAR-T療法後の患者は、疲労感や運動能力の低下により、日常生活の活動量が減少することがあります。リハビリテーションでは、徐々に活動量を増やし、日常生活における機能を回復させることを目指します。目標値としては、初期段階では軽い家事や散歩などから始め、徐々に活動量を増やし、最終的には以前のような生活レベルに戻ることを目指します。具体的な活動量目標値は、現在のところ明確なデータがありません。患者さんの状態に合わせて、医師や理学療法士と相談して個別に設定されることが多いです。

  6. 筋肉量の維持・向上: CAR-T療法後の患者は、筋肉の弱化を経験することがあります。リハビリテーションでは、筋力トレーニングや適度な運動を通して、筋肉量の維持や向上を目指します。目標値としては、握力や脚力などの筋力の向上、体組成の改善などが挙げられます。筋肉量の低下については、明確なデータはありません。しかし、副作用として筋肉量の低下はあり得るため、リハビリテーションを通して積極的に筋肉量を維持・向上することが重要です。

これらのリハビリテーション戦略は、CAR-T療法の副作用を軽減し、治療後の回復をサポートするために重要です。多面的なアプローチが推奨されており、患者の個別のニーズに応じてプログラムが調整されます。

リハビリテーションでは、個々の患者の状態やニーズに応じて、以下のようなサポートが行われます。

  • 身体機能の回復: 疲労感や筋力低下の改善、体力回復のための運動療法（有酸素運動、筋力トレーニングなど）

  • 神経機能の回復: 認知機能の改善、運動機能の改善のための神経リハビリテーション

  • 精神的なサポート: 治療に伴う不安やストレスの軽減、生活の質の向上のための心理カウンセリング

  • 栄養管理: 体力回復を促進するための栄養指導

  • 生活の質の向上: 日常生活動作の改善、社会復帰を支援するためのサポート

これらのリハビリテーションプログラムは、医療チーム（医師、看護師、理学療法士、作業療法士、言語療法士、栄養士、精神科医など）によって連携して行われます[1,8]。

7. CAR-T療法の未来：更なる進化と発展への期待

CAR-T療法は、がん治療の新たな地平を切り開く、画期的な治療法です。今後の研究開発によって、より多くの患者がCAR-T療法の恩恵を受けられるようになることを期待しています。iPS細胞を用いたCAR-T細胞の開発やゲノム編集技術の活用など、新たな技術の導入も期待されています。これらの技術は、CAR-T療法をより安全で効果的に、そしてより多くの患者に利用可能にする可能性を秘めています。

CAR-T療法は、克服すべき課題も多く存在しますが、その可能性は非常に高く、今後も更なる進化と発展が期待されます。将来的には、副作用の軽減、治療費の低減、適応疾患の拡大、そしてより多くの患者が治療の恩恵を受けられるようになることを期待しています。

患者中心の包括的なケア

CAR-T療法は、複雑な治療法であり、患者にとって大きな負担となる可能性があります。そのため、治療を受ける患者は、十分な情報を得て、自分の状態や治療の選択肢について理解することが重要です。また、医療チームとの連携を密にし、治療計画、副作用への対応、リハビリテーションなどについて、積極的に話し合うことが重要です。

CAR-T療法の成功には、患者、医師、看護師、リハビリ専門家など、様々な専門家による連携と協力が不可欠です。患者中心の包括的なケアを提供することで、CAR-T療法の有効性を最大限に引き出し、患者さんの生活の質を向上させることが期待できます。

参考文献

  1. がん治療の第4の柱・細胞療法。全国でも限られた医療施設のみが提供できる CAR-T療法とは？ ｜ 順天堂 GOOD HEALTH JOURNAL. https://goodhealth.juntendo.ac.jp/medical/000236.html (accessed 2024-02-22).

  2. がんと免疫「CAR-T療法」血液がんの実績と他がん種への期待. https://cancer.qlife.jp/series/as005/article8155.html (accessed 2024-02-22).

  3. CAR-T療法(キムリア®)｜がん診療情報 - 大阪赤十字病院 https://www.osaka-med.jrc.or.jp/cancer2/cart/(accessed 2024-03-01)

  4. CAR-T 細胞療法｜兵庫医科大学 血液内科 https://www.hyo-med.ac.jp/department/hmt/patient/car-t.html(accessed 2024-03-01)

  5. CAR-T細胞療法 | Novartis Japan. https://www.novartis.com/jp-ja/research-development/car-t (accessed 2024-02-22).

  6. CAR-T療法 - 血液内科. https://hosp.juntendo.ac.jp/clinic/department/ketsuekinaika/disease/disease06.html(accessed 2024-02-22).

  7. CAR-T細胞療法の神経系副作用リスクと低リン血症. https://www.cancerit.jp/gann-kiji-itiran/ketueki-syuyou/hakketubyou/post-73619.html (accessed 2024-02-22).

  8. CAR T細胞療法（キムリア®） - 神戸市立医療センター中央市民病院. https://chuo.kcho.jp/department/hematology_kymriah/ (accessed 2024-02-22).

  9. The European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) Immune Effector Cell Nursing Guidelines on CAR T-Cell Therapy. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9263804/ (accessed 2024-03-01).

  10. The American Society of Hematology (ASH) CAR-T Cell Therapy: A Practical Guide for Patients and Families. https://www.hematology.org/Patients/Diseases/Types/CAR-T-Cell-Therapy.aspx (accessed 2024-03-01).

  11. CAR-T細胞の抗腫瘍効果を増強、かつ副作用を軽減させるキメラサイトカイン受容体を開発 https://www.takara-bio.co.jp/ja/news/newsr_23m0718ctj.html (accessed 2024-03-01)

  12. CAR-T外来 | 駒込病院 https://www.tmhp.jp/komagome/outpatient/special/car-t_ryoho.html (accessed 2024-03-01)

  13. CARシグナル伝達ネットワーク https://www.cellsignal.jp/pathways/car-signaling-networks (accessed 2024-03-01)

  14. CAR T療法を受けられる https://www.car-t.jp/assets/commercial/apac/car-t/ja/pdf/CAR%20T%E7%99%82%E6%B3%95%E3%82%92%E5%8F%97%E3%81%91%E3%82%89%E3%82%8C%E3%82%8B%E6%82%A3%E8%80%85%E3%81%95%E3%82%93%E3%81%AE%E3%81%9F%E3%82%81%E3%81%AEQA_202312.pdf(accessed 2024-03-01)

[15] Rehabilitation Needs for Patients Undergoing CAR T-Cell Therapy. Front. Oncol. 2023, 13, 1072216.

[16] Rehabilitation Needs for Patients Undergoing CAR T-Cell Therapy. J. Oncol. Pract. 2022, 18(11), 993-1000.

[17] Rehabilitation of patients after CAR T-cell therapy. Experiences on 5 ... Bone Marrow Transplant. 2022, 57(10), 1703-1708.

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