ワクチンに使用されるアルミニウムアジュバントとプラセボまたは介入なしとの比較 ｜コクラン・ライブラリー

コクランに掲載されていたワクチンに使用されるアルミニウムアジュバントに関する論文でHPVワクチンに関する記載が興味深かったので訳して抜粋したものをUpしてみました。

要約

1. HPVワクチンは、他の種類のワクチンよりも報告された有害事象が多いとして非難されている

2. 安全性評価の基礎となったHPVワクチンの無作為化臨床試験は、対照として真のプラセボ（アジュバントを含まないプラセボなど）を使用していないとして非難されている

3. アルミニウムは強力な神経毒として作用し、妊娠中に暴露されると胎児や胚に毒性作用を引き起こすことが示されている

4. Inbar氏らは、動物実験でアルミニウムアジュバントとHPV抗原の両方を介したガーダシルは神経炎症と自己免疫反応を誘発し、マウスの行動変化を引き起こす可能性があると結論づけた。

5. アルミニウムアジュバントがHPVワクチン接種後の症状の原因であるという説は、現在のデータでは反論も証明も不可能。

6. それはアルミニウムアジュバントは、HPVワクチンに関する無作為化臨床試験の大部分において、実験群と対照群の両方に投与されており、潜在的に有害な影響を覆い隠しているから。

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Description of the condition

ワクチン接種は体内での感染を模倣し、強力な免疫反応を活性化させる（Coffman 2010; Kool 2012; O'Hagan 2012; Oleszycka 2014 ）。ワクチンには、ワクチン抗原と賦形剤（ワクチン有効成分とともに配合される物質）を含み、アジュバント（抗原に対する免疫反応を補助する物質）を使用しない従来のワクチンと、一般的にワクチン抗原と賦形剤にアジュバントの添加を必要とする新世代のワクチンの2種類がある（Coffman 2010; O'Hagan 2012 ）。ワクチン抗原は、弱毒化した病原体全体、病原体成分、ウイルス様粒子、または病原体の遺伝物質から構成されることがある(Strugnell 2011 )。

集団予防接種のポートフォリオに追加された最新のプログラムの一つは、10年前に米国で開始されたHPVワクチン接種プログラムである（WHO 2014a）。ヒト乳頭腫ウイルスは子宮頸がんの原因であり、女性で2番目に多いがんである（WHO 2014a）ため、HPVワクチン接種の目的は子宮頸がんの発症を予防することである。HPVワクチンの承認後、60カ国以上が定期接種に組み込んでいる（Bruni 2016 ）。

近年、HPVワクチンに関連する有害事象が懸念されている。2006年に米国でガーダシルが承認されて以来、2012年までに合計21,265件の有害事象が国のワクチン有害事象報告システム（VAERS）に報告された（Tomljenovic 2012 ）。HPVワクチンは、他の種類のワクチンよりも報告された有害事象が多いとして非難されている（Tomljenovic 2012 ）。欧州連合（EU）では、欧州医療機関（EMA）も同様の報告を受けているが、関連性を示す科学的証拠は見つかっていない（EMA 2015 ）。

また、いくつかの観察研究では臨床診断との関連を確認できなかった（Klein 2012; Arnheim-Dahlstrom 2013; Donegan 2013; Grimaldi-Bensouda 2014; [Scheller 2015](https://www.cochranelibrary. com/web/cochrane/references#CD012805-bbs2-0088））が、これらの知見に反対する理由も提示されている（Brinth 2015a; Brinth 2015b; Dyer 2015; Gøtzsche 2016; Gøtzsche 2016a ）。

HPVワクチン接種後に報告される症状はさまざまで、頭痛、起立性不耐症、疲労、認知機能障害、かすみ目、膨満感、腹痛、光過敏症、不随意筋活動などがある（Brinth 2015a; Brinth 2015b ）。報告された症状には一貫性があるものの、それらは明確に定義された疾患や診断のカテゴリーには当てはまらず、むしろ非特異的な症状のコンステレーションとして現れる (Brinth 2015a; Brinth 2015b) 。

なぜなら、HPVワクチン接種後に有害事象に罹患したと主張する少女のほとんどは、臨床的な診断を受けておらず、したがって医学的な登録に現れる可能性が低いからである。さらに、安全性評価の基礎となったHPVワクチンの無作為化臨床試験は、対照として真のプラセボ（アジュバントを含まないプラセボなど）を使用していないとして非難されている（Exley 2011）。

How the intervention might work

高濃度では、アルミニウムは主に骨と脳組織に蓄積される（Yokel 2000; Malluche 2002 ）。動物およびヒトの研究において、アルミニウムは強力な神経毒として作用し、妊娠中に暴露されると胎児や胚に毒性作用を引き起こすことが示されている（Reinke 2003 ）。このことは、アルミニウムが脳血管に直接作用して血液脳関門を通過できることを示す最近のデータによっても裏付けられている（Chen 2008; Sharma 2010 ）。

その生物学的役割は不明確であるにもかかわらず、アルミニウムは免疫系に影響を与えるようで、ワクチンアジュバントとして有用である（Tritto 2009; Kool 2012 ）。アルミニウムは抗原と高い親和性で結合し（抗原吸着）、もともとはデポを形成することでその機能を発揮すると考えられていた。デポは注射部位での抗原濃度を高くし、アルミニウム粒子からの抗原の連続的な脱着と分散を可能にする（Kool 2012 ）。

Why it is important to do this review

システマティックレビューによるアルミニウムアジュバントの潜在的毒性影響の評価は、2004年にJeffersonらによって行われた(Jefferson 2004)。このシステマティックレビューは、アルミニウム含有DTPワクチン接種後の有害事象に関する既存のエビデンスを対象としていたが、有益性については評価していなかった(Jefferson 2004 )。著者らは3つの無作為化試験、4つの半無作為化試験、1つのコホート研究を対象とし、アルミニウムアジュバントが重篤な有害事象や長期にわたる有害事象の原因であることを証明できなかった（Jefferson 2004）。著者らは、その知見が質の低いエビデンスに基づいていると結論づけたにもかかわらず、今後の研究の終了を勧告した(Jefferson 2004 )。

Jeffersonらによるシステマティックレビューから10年以上が経過し、新しいアジュバントが続々と導入されており、FDAやWHOは新しいアルミニウムアジュバントの遺伝毒性試験や心毒性試験を要求していない（WHO 2014b; FDA 2015 ）。最近、HPVワクチン接種後の症状は、アルミニウムアジュバントの添加が原因ではないかと疑われている（Tomljenovic 2011; Lee 2012; Poddighe 2014; Brinth 2015b; Gruber 2015; Martinez-Lavin 2015 ）。

Inbar氏らによる最近の動物実験では、アルミニウム含有HPVワクチン「ガーダシル」を投与したマウスに行動異常が認められたことで、さらなる論争を巻き起こすことになった（Inbar 2016a）。HPVワクチンに関するこれまでの動物実験と比較して、著者らは2つの対照群、すなわちマウスにアルミニウムアジュバントのみを投与した群と、アジュバントを含まないプラセボを投与した群を組み入れた（Inbar 2016a）。Inbar氏らは、アルミニウムアジュバントとHPV抗原の両方を介したガーダシルは神経炎症と自己免疫反応を誘発し、マウスの行動変化を引き起こす可能性があると結論づけた（Inbar 2016a）。

査読付きジャーナルに投稿すると、論文は修正を加えて受理され、出版された。しかし、すぐに編集者によって撤回され（Inbar 2016）、その後すぐに競合誌に掲載された（Inbar 2016a）。最初の取り下げは「不健全な科学的結果」によるものであったとされているが、この主張は最終的な出版社によって支持されるものではなかった。

アルミニウムアジュバントがHPVワクチン接種後の症状の原因であるという説は、現在のデータでは反論も証明も不可能である。アルミニウムアジュバントは、HPVワクチンに関する無作為化臨床試験の大部分において、実験群と対照群の両方に投与されており、潜在的に有害な影響を覆い隠している（Exley 2011）。プラセボ群だけでなく実験群にもワクチンアジュバントを投与するようにデザインされた臨床試験は、事実上介入を真のプラセボと比較するものではなく、したがって安全性を適切に評価するものではない（Exley 2011 ）。実際、アルミニウムのアジュバントは、新しいものであれ古いものであれ、それ自体の利点と害について評価されるべきである。

アルミニウムは最も頻繁に使用されるアジュバントであり、世界中の予防接種プログラムに導入されている（Tritto 2009）。ワクチンにアルミニウムを添加することの影響は広く議論されているが、ワクチン全体のアルミニウムアジュバントの影響を評価する系統的レビューは行われていない。アルミニウムアジュバントの効果が有益なのか、それとも予防接種後に報告される数多くの有害事象と因果関係があるのか、コクランの方法論を用いて適切に評価する必要がある。