新薬開発を知る―「みらいくすり館」レポート03：健康未来EXPO 2019から学んだこと その07-03
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2019年04月05日、私は一般客として健康未来EXPO 2019（以下EXPO 2019）に参加し、ブース「みらいくすり館」（以下同ブース）を見学した（1）。
創薬は新薬を作り出すことである。即ち、医薬品候補となる新規化合物について、動物実験などで薬理作用・体内動態、安全性などを確認後、臨床試験と独立行政法人 医薬品医療機器総合機構（PMDA）・厚生労働省の審査を経て、市販薬として承認されるまでの過程である（2，3）。
新薬（先発医薬品）は基礎研究や各種試験からPMDA・厚生労働省による承認審査までの長い道のりを経て、初めて患者の元へ届けられる。さらに、発売後も多くの患者に実際に使用されることで、安全性や有効性が繰り返し確認され、より安全性の高い、効果の高い薬に成長していく。
創薬に関しては、様々な試験が実施されることで、有効性と安全性が評価される。一方、育薬に関しては、多くの患者に使われることで、様々な情報が得られ、薬を育てていくことができる（4）。
創薬（新薬開発）において、新薬候補物質（薬の種）が見つかってから、その有効性と安全性が確認され、遂には、新薬として市販されるためには、9～16年を要する（図01，5）。
創薬は、以下の過程から成る。
1．基礎研究：薬の元になる新規物質を発見／創製する。2～3年を要する。
新規物質の発見／創製法を以下に示す。
植物、動物、および、微生物などからの新規物質候補となる天然物の抽出。
化学合成による製造（現在では、マイクロリアクターを使用する連続フロー方式による製造が注目されている，6）。
バイオテクノロジーによる製造（7）。
最近ではゲノム創薬（ゲノム情報のデータベースを活用して、疾患の原因になる遺伝子やその遺伝子が作るタンパク質の情報を調べ、そのタンパク質に結合する分子や抗体からの創薬）（8，9）。
更に、上記の新規物質の性状や化学構造を調べ、スクリーニングを行うことで、その取捨選択を行う。
2．非臨床試験：新規物質の有効性と安全性を研究する。3～5年を要する。
マウスなどの動物や培養細胞を使用して、薬剤候補物質の有効性と安全性を研究する。なお、現在ではヒト人工多能性幹細胞由来心筋細胞を用いた試験法が注目されている（10）。
また、こうした物質の動態（吸収、分布、代謝、および、排泄の過程）、品質、および、安全性に関する試験も実施する。
3．臨床試験（治験）：ヒトを対象に有効性と安全性を評価する。3～7年を要する。
非臨床試験を通過した薬剤候補物質（治験薬）がヒトに対して安全で、かつ、疾患に対して効果があるかどうかを調べる最終試験である。
以下の3段階に分かれ、病院などの医療機関で、健常人（健康な人）や患者を対象に、同意を得たうえで実施される。
第1相試験：一般的な薬剤（糖尿病治療薬など）では少数の健常人を対象に、抗がん剤では標準治療が無くなったがん患者を対象に、副作用などの安全性を確認する（11）。
第2相試験：少数の患者を対象に、有効で安全な投薬量や投薬方法を確認する。
第3相試験：多数の患者を対象に、有効性と安全性に関して既存薬などと比較する。
4．承認申請と審査：厚生労働省への承認申請と専門家による審査。約1年を要する。
各種試験で有効性、安全性、品質などの証明後に、厚生労働省に承認申請する。
学識経験者などで構成される薬事・食品衛生審議会などの審査を受ける。
5．承認と発売。
薬として承認されると、製造販売できる。医療保険の対象となる医療用医薬品の品目と価格（薬価）は、薬価基準制度に基づき厚生労働省により決められる。
6．製造販売後調査・第4相試験：発売後の安全性や使用法を検証し、薬を改良・開発する。
医療機関で多数の患者に使用された結果、開発段階では発見できなかった副作用が見つかることがある。こうした情報や適正な使用法に関する情報などが、製薬企業の医療情報担当者によって収集される。
その後、製造販売後調査で得られた情報に基づいて、より安全な薬の使用法が検討され、かつ／また、薬がより扱いやすく改良される。
また、これにより、治験の効率が上がったり、適応症（対象となる疾患）が増えたり、次の新薬開発のヒントが得られたりすることもある。
2012～2016年の新薬開発状況を集計したデータによると、この5年間で見つかった新薬候補物質は674,850種類で、その中で臨床試験（治験）に進むことができたものは62種類。そして、臨床試験を達成し、承認されたものは26種類だけである。即ち、新薬候補物質が薬剤として上市（主に医療用医薬品として市販）される確率は約25,000分の1である。
（a）基礎研究～承認申請と審査。
（b）承認と発売～育薬。
図01．新薬開発の流れ。
20 世紀半ば過ぎまで、新薬開発の方法は、「病気に効くもの」に注目し、その中から「効く成分」を見つけ出し、それを元にして薬を作るという方法であった。
薬の研究者は「病気に効くもの」を求めて、様々な植物、生物、および、鉱物を採取してきた。また、様々な化合物を合成し、それらが疾患に有効かどうかを試してきた。
時には、思いがけず偶然に「病気に効くもの」に出会うこともある。そこでは「セレンディピティー」、即ち「思いがけない出来事の中に価値のあるものごとを見出す能力」が大きくものを言った。その実例が、アスピリン（12のp.13-17）、ニトログリセリン（12のp.17-20，13）、および、ペニシリン（14）である（図02（a））。
しかし、近年の分子生物学の進歩等により、「病気の仕組み」が分子レベルで解明され続けるにつれて、新薬開発は、病気を引き起こす「標的」に作用する物質（分子）の設計・開発へと著しく変化した。
新薬開発の最初の成功例は、H2 ブロッカーである（図02（b），15）。
1964年、スミスクライン&フレンチ・ラボラトリーズ社（米国、現グラクソ・スミスクライン）の薬理学者ジェームス・ワイト・ブラック（James White Black、以下敬称略）はヒスタミン受容体には H1と H2の2種類があり、H1が炎症やアレルギー反応に、H2が胃酸分泌の促進に関与していることを明らかにした。そして、1976 年、「H2受容体拮抗薬（H2ブロッカー）」であるシメチジンを世に送り出した。シメチジンは胃粘膜細胞のヒスタミンH2受容体に拮抗して胃酸の分泌を抑制し、胃潰瘍の手術を激減させた。遂に、1988 年、ジェームス・ワイト・ブラックにノーベル医学生理学賞が授与された。
現在の新薬開発の考え方も、ブラックが示した方法と基本的には同じで、以下の3段階で実施される。
1. 病気を引き起こす「標的」の発見。
2. 「標的」に,結びついて作用する分子の設計・開発。
3. その分子が医薬品として有効かつ安全であるかの検証。
（a）くすりは運よく「発見するもの」から。
（b）くすりは意図して「設計するもの」へ。
図02．偶然から必然へ ―大きく変わった新薬開発のアプローチ―。
創薬における、研究開発の新しい手法には、バイオテクノロジー、コンピューター、および／または、人工多能性幹細胞（induced pluripotent stem cell：iPSC）を用いるものがある（図03）。
図03．研究開発の新しい手法。
1．バイオテクノロジーと創薬
バイオテクノロジーは生物のはたらきを利用して人間の生活に役立たせる技術で、細胞融合、遺伝子組み換え、細胞の大量培養などの技術がある。
バイオテクノロジーによる最初のバイオ医薬品は、1979年、ジェネンテック社（米国）の研究者がヒトインスリン遺伝子を大腸菌に組込んで生産させたヒトインスリンである（16）。その後、1987年、ノボノルディスク社は酵母菌を用いたヒトインスリン合成に成功した（17）。
現在では、大腸菌、酵母、および、動物細胞等を使って、インスリン、成長ホルモン、インターフェロン、サイトカイン、グルカゴン、ヒトパピローマウイルス（Human papillomavirus：HPV）ワクチン、および、抗体医薬品（図04）等のバイオ医薬品が製剤になっている（7）。
バイオ医薬品の最大の特徴は、化学合成では製造不可能な、分子量の大きな薬（高分子医薬品）が作れることである。
その中でも、抗体医薬品が特に注目されている。これらの薬剤は標的タンパク質（抗原）だけに結びつくため、副作用の危険性が低いという利点がある。既に、関節リウマチの治療薬や抗がん剤として、優れたものが登場しており、治療に大きく貢献している。
図04．抗体と抗体医薬。
2．コンピューターと創薬
現代の創薬は、疾患の原因分子に結合して作用する薬剤候補物質の発見から始まる。要は薬に育てるための「種」探しである。
従来から、様々な種類の化合物を疾患の原因分子と次々に混合して、結合するか否かを調べる方法（ハイスループット・スクリーニング，15のp.50）が主な方法である。なお、ハイスループット・スクリーニングは、新薬候補となる膨大な数の化合物から，有用なものを迅速に高効率で選別する技術である（18）。
現在では、コンピューター内に原因分子の「形」をつくり、様々な化合物がそれに結合するか否かを調べる方法（バーチャル・ スクリーニング）も導入されている。バーチャル・スクリーニングでは、コンピューターの中に、原因分子の鍵穴の形をつくっておき、様々な化合物がそこに入るかどうかが調べられる。なお、原因分子のくぼみに化合物が入ることを「ドッキング」と言う（19）。
従来の方法では実際に用意した化合物しか調べられない（約数万種類）一方で、バーチャル・スクリーニングは化合物ライブラリーにあるものを全て調べることができる（数百万～数千万種類）。更に、コンピューター内仮想の化合物を作って調べることもできるので、候補の範囲が各段に広がることになる。
膨大な数の化合物の中から原因分子としっかりと結びつく薬剤候補物質を見つけ出すには、膨大な量の計算が必要である。その実現には、超高性能のスーパーコンピュータとAI技術（ディープ・ラーニング）が必須になる。
3．iPSCと創薬
iPSCは、ヒトの皮膚などの体細胞に、ごく少数の因子を導入し、培養することで、様々な組織や臓器の細胞に分化する能力とほぼ無限に増殖する能力を有する多能性幹細胞である（20）。初期胚の細胞の様に、身体の様々な部位の細胞になれる能力があり、再生医療や創薬への貢献が期待される。
ある疾患患者由来iPSCから分化誘導した細胞（疾患モデル細胞）を使用することで、その原因の解明と治療を目的とする分子標的（薬が作用する場所）の探索に役立つ。
また、薬の候補物質（他の病気の治療に用いられている既存薬も含む）を実際に作用させることで、その絞り込みも高い精度で行えるようになる。
進行性骨化性線維異形成症（fibrodysplasia ossificans progressiva：FOP）は筋肉や腱、靭帯などの軟部組織の中に骨組織ができてしまうという難病である。
京都大学iPS細胞研究所を中心とした研究により、既に免疫抑制剤として用いられているラパマイシン（シロリムス）がFOPの治療薬として有効である可能性が分かった。そして、2017年9月から治験（ヒトを対象にした臨床試験) 段階に入っている（21）。 これは、iPSCの創薬応用で治験段階に至った世界初の例である。
なお、2018年12月03日、国内3例目となるiPSCを使用する医師主導の臨床試験（治験）が開始された。この臨床試験は疾患特異的iPSCを用いた創薬技術を応用し、新たに見出した筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis：ALS）治療薬候補であるロピニロール塩酸塩の安全性・有効性を評価するための第I／IIa相医師主導治験である（22，23）。
医薬品は、高分子医薬品、中分子医薬品、および、低分子医薬品からなる（図05，7，24）。
高分子医薬品は遺伝子組み換え技術や細胞培養技術を使って製造される、タンパク質を有効成分とする薬である。酵素、ホルモン、サイトカイン、インターフェロン、および、抗体医薬品が含まれる。抗体医薬品は特定の疾患の治療薬として人工的に作られた抗体で、身体に侵入した病原体やそれらが産生する物質、ならびに、がん細胞などと結合することで作用する。目的とする標的だけを狙うことができる。分子量は約15万である。
中分子医薬品は低分子医薬品と高分子医薬品の中間に位置づけられる薬剤で、低分子医薬品と同様に細胞内に入り込むことができ、かつ、抗体医薬品のように特定の標的に作用できる。言い換えれば、これらの長所を併せ持つ、すなわち、医薬の限界を超える新領域の医薬として、難病治療薬の実現など、各方面から期待を寄せられている。核酸医薬品やペプチド医薬品が含まれる。分子量は500～2,000である。
低分子医薬品は現在使用されている薬剤の多数を占める。容易に化学合成で大量製造できる。分子量が小さい（500以下）ので、細胞内に入り込むことができ、小さな標的を狙いやすい。しかし、標的を選別する作用が弱いため、本来目的としない標的にも作用しやすく、副作用を引き起こしやすい。
図05．1億倍の世界。
医薬品は、高分子医薬品（主に抗体医薬品）、中分子医薬品、および、低分子医薬品からなる。
肖像権対策のためモザイク処理済。
私は同ブースから、創薬は博打であることを改めて痛感した。それでも、いやそれだからこそ、成功率、即ち、新薬の上市（新薬の市場販売）率を少しでも上げるために、製薬会社、特に、研究者らが奮闘していることも思い知らされた。
また、高分子医薬品でさえも人体と比較すれば余りにも小さい。こうした小さな物質が人体に著しい影響を与えることも改めて痛感した。
2021年現在、コミナティ筋注（ファイザー株式会社）やモデルナ筋注（モデルナ社／武田薬品工業株式会社）などの新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ワクチンは、人類にとっての希望になっている。
だからこそ、私は人類の伴侶としての薬を温かく、時には厳しく見守る所存である。
参考文献
1 日本コンベンションサービス（JCS）株式会社．“4年に一度開催される「健康未来EXPO 2019」は、大盛況の中でフィナーレを迎えました”．JCS トップページ．ニュース．イベント＆講演．2019年05月16日．https://www.convention.co.jp/news/detail/contents_type=15&id=541，（参照2021年06月01日）．
2 株式会社 岩波書店．『広辞苑』 第七版 ［電子辞書］，カシオ計算機株式会社．
3 独立行政法人 医薬品医療機器総合機構（PMDA）．“承認審査業務（申請・審査等）”．医薬品医療機器総合機構（PMDA） ホームページ．審査関連業務．https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/0001.html，（参照2021年06月01日）．
4 日本製薬工業協会．“創薬と育薬”．日本製薬工業協会 ホームページ．くすりについて．くすりとは．http://www.jpma.or.jp/medicine/about_medicine/type/discovery.html，（参照2021年06月01日）．
5 水島徹 著．創薬が危ない：早く・安く・安全な薬を届けるドラッグ・リポジショニングのすすめ．第1刷，株式会社 講談社，2015年02月20日，256 p．（ブルーバックス）．
6 株式会社 中村超硬．“マイクロリアクターとは？”．中村超硬 ホームページ．事業紹介．マイクロリアクター（装置関連）．http://www.nakamura-gp.co.jp/business/micro_reactor/index.html，（参照2021年06月01日）．
7 一般社団法人 くすりの適正使用協議会．“これだけは知っておきたいバイオ医薬品”．くすりの適正使用協議会 トップページ．これだけは知っておきたいバイオ医薬品（医療関係者向け）．https://www.rad-ar.or.jp/bio/pdf/whats_bio_pro.pdf，（参照2021年06月01日）．
8 中外製薬株式会社．“ゲノム創薬とは？”．中外製薬 ホームページ．患者さん・一般の皆さま．バイオのはなし．よくわかるバイオ・ゲノム．https://www.chugai-pharm.co.jp/ptn/bio/genome/genomep12.html，（参照2021年06月01日）．
9 日本製薬工業協会．“Q46 ゲノム創薬とは、どういうものですか。”．日本製薬工業協会 ホームページ．くすりについて．くすりの情報Q&A．くすりの情報Q&A 55．http://www.jpma.or.jp/medicine/med_qa/info_qa55/q46.html，（参照2021年06月01日）．
10 国立研究開発法人 日本医療研究開発機構．“ヒトiPS細胞由来心筋細胞に関するレギュラトリーサイエンス研究”．日本医療研究開発機構 トップページ．広報活動．2016年度 研究事業成果集．2018年10月05日．https://www.amed.go.jp/pr/2016_seikasyu_02-03.html，（参照2021年06月01日）．
11 3Hメディソリューション株式会社、3Hクリニカルトライアル株式会社．“臨床研究／臨床試験／治験”．オンコロ ホームページ．「がん」に関する用語辞典．ら．2017年10月12日．https://oncolo.jp/link-it/?id=5520，（参照2021年06月01日）．
12 京都大学大学院薬学研究科 編集．くすりをつくる研究者の仕事：薬のタネ探しから私たちに届くまで．第1刷，株式会社 化学同人，2017年03月30日，295 p．
13 公益財団法人 日本心臓財団．“耳寄りな心臓の話（第2話）『爆薬が心臓病を癒す』”．日本心臓財団 ホームページ．一般刊行物．はあと文庫．https://www.jhf.or.jp/publish/bunko/02.html，（参照2021年06月01日）．
14 日本製薬工業協会．“くすり偉人伝 No.08 Fleming”．くすり研究所 トップページ．http://www.jpma.or.jp/junior/kusurilabo/history/person/fleming.html，（参照2021年06月01日）．
15 エーザイ株式会社．“Vol.71”．くすりの博物館 ホームページ．くすり博物館だより．くすり博物館だより Back Number．http://www.eisai.co.jp/pdf/museum/information/topics/vol71.pdf，（参照2021年06月01日）．
16 一般財団法人 バイオインダストリー協会．“4 バイオ技術で薬を造る”．みんなのバイオ学園 ホームページ．カリキュラム一覧．バイオ基礎コース．https://www.jba.or.jp/top/bioschool/basic/bas_04.html，（参照2021年06月01日）．
17 株式会社 創新社．“第20回 インスリン製剤（3）”．糖尿病リソースガイド トップページ．糖尿病情報スクランブル．糖尿病治療薬の特徴と服薬指導のポイント．http://dm-rg.net/contents/okusuri/020.html，（参照2021年06月01日）．
18 浜松ホトニクス株式会社．“ハイスループット・スクリーニング／ハイコンテント・スクリーニング”．浜松ホトニクス ホームページ．アプリケーション．https://www.hamamatsu.com/jp/ja/applications/high-throughput-screening_high-content-screening/index.html，（参照2021年06月01日）．
19 国立研究開発法人 理化学研究所．“創薬とスパコン”．理化学研究所 計算科学研究機構 トップページ．ポスト「京」について．ポスト「京」でできること．https://aics.riken.jp/jp/post-k/pi/drugdiscovery.html，（参照2021年06月01日）．
20 国立大学法人 京都大学 iPS細胞研究所．“iPS細胞とは？”．京都大学 iPS細胞研究所 ホームページ．もっと知るiPS細胞．よくある質問．https://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/faq/faq_ips.html，（参照2021年06月01日）．
21 国立大学法人 京都大学 CiRA．“進行性骨化性線維異形成症（FOP）に対する医師主導治験の開始について”．京都大学 iPS細胞研究所 ホームページ．ニュース・イベント．ニュース．2017年．研究活動．2017年08月01日．https://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/pressrelease/news/170801-140000.html，（参照2021年06月01日）．
22 公益財団法人 ニッポンドットコム．“iPS創薬、治験3例目＝難病ALSで－慶応大”．nippon.com ホームページ．ニュース．2018年12月03日．https://www.nippon.com/ja/news/yjj2018120300009/，（参照2021年06月01日）．
23 学校法人 慶應義塾大学．“筋萎縮性側索硬化症（ALS）に対するiPS細胞創薬に基づいた 医師主導治験を開始”．慶應義塾大学 ホームページ．プレスリリース一覧．プレスリリース．2018年12月03日．https://www.keio.ac.jp/ja/press-releases/2018/12/3/28-49918/，（参照2021年06月01日）．
24 経済産業省 特許庁．“医薬の新領域 中分子医薬の開発状況を特許で読み解く”．特許庁 ホームページ．お知らせ．広報／災害関連情報．広報誌・メルマガ・広報からのお知らせ．広報誌「とっきょ」．Vol.46 広報誌「とっきょ」2020年11月25日発行号．https://www.jpo.go.jp/news/koho/kohoshi/vol46/01_page1.html，（参照2021年06月01日）．