ウイルス療法関連記事纏め
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2022年07月25日、私は『クローズアップ現代』「ウイルスの力を病気を治す力へ～がん・難病治療の新戦略～」（以下同番組）を視聴した（[1]，[2]）。
同番組は、以下のウイルス療法を紹介した。
1．藤堂具紀東京大学医科学研究所附属病院 脳腫瘍外科（東京大学医科学研究所 附属先端医療研究センター 先端がん治療分野）教授（以下敬称略）らと第一三共株式会社による、単純ヘルペスウイルス1型改変がん治療用ヘルペスウイルス G47Δの臨床開発（[3]）。
G47Δは膠芽腫患者を対象に東京大学医科学研究所附属病院で実施した医師主導治験において有効性と安全性が確認されたため、2020年12月28日に第一三共株式会社が国内製造販売承認申請を行った。
第一三共株式会社は2021年06月11日、G47Δ製品「デリタクト注」（一般名：テセルパツレブ）について、悪性神経膠腫の治療を目的とした再生医療等製品として国内で条件および期限付承認に該当する製造販売承認を取得し、2021年11月01日に国内で新発売した。
G47Δは厚生労働省の先駆け審査指定制度および悪性神経膠腫を対象とした希少疾病用再生医療等製品の指定を受けている（[4]，[5]，[6]，[7]）。
実を言うと、少しとはいえ、私もG47Δに関する記事の翻訳に関わったことがある（[8]）。
また、2022年02月14日、福原浩 杏林大学医学部付属病院泌尿器科 教授らは、転移性前立腺がん患者を対象にしたG47Δ療法の臨床試験を開始したことを発表した（[9]）。
一方、2019年08月27日、奥山隆平 信州大学医学部附属病院 皮膚科 教授と藤堂らの研究グループは、悪性黒色腫患者を対象に、第3世代のがん治療用ヘルペスウイルスT-hIL12の安全性と有効性の評価を目的とした第1／2相臨床試験を開始したことを発表した。なお、T-hIL12は、G47Δの基本骨格にインターロイキン12（IL-12）遺伝子を組み込み、抗がん免疫を強力に引き起こす機能を付加した最新式の第3世代がん治療用ヘルペスウイルスである（[10]）。
2．北海道大学病院 血液内科におけるキメラ抗原受容体（chimeric antigen receptor：CAR）-T細胞療法（[11]，[12]）。
なお、CAR-T細胞療法は日本国内で普及しているとはいえ（[13]，[14]）、薬価が極めて高額という課題を抱えている（[15]）。
3．「オナセムノゲン アベパルボベク（ゾルゲンスマ点滴静注）」による脊髄性筋萎縮症（spinal muscular atrophy：SMA）の遺伝子治療（[16]，[17]，[18]）。
ゾルゲンスマ点滴静注は非増殖性遺伝子組換えアデノ随伴ウイルス（adeno-associated virus：AAV）ベクター製剤の一種（[19]）だが、AAVベクターは、血友病、網膜色素変性症、嚢胞性線維症などに対する遺伝子治療の臨床試験が実施されている（[20]）。
以下に関連記事を紹介する。
神奈川県による、平成28年度再生・細胞医療産業化促進事業「再生・細胞医療産業化共同プロジェクト」として、株式会社 遺伝子治療研究所が実施する「ALS（筋萎縮性側索硬化症）の遺伝子治療用製剤の製造方法の効率化事業」が昨年度に引き続き、採択された（[21]）。
2017年12月19日、米国食品医薬品局（FDA）は米国ベンチャー企業Spark Therapeutics社の網膜ジストロフィー遺伝子治療Luxturna（voretigene neparvovec-rzyl）を承認した。遺伝子変異によって起因する疾患を標的として患部に直接注入する遺伝子療法としては米国初の承認となる（[22]）。
4．パーキンソン病の遺伝子治療（[23]）。
2015年04月20日、自治医科大学付属病院において「AADC発現AAVベクター被殻内投与によるパーキンソン病遺伝子治療の第I／II相臨床研究」の第1例目の定位脳手術が実施された（[24]）。
私は一般社団法人日本癌医療翻訳アソシエイツ（以下JAMT，[25]）海外がん医療情報リファレンス（[26]）で翻訳ボランティアとして、ウイルス療法関連記事を翻訳している。
ここで、拙翻訳記事などを以下に示す。なお、原文はいずれもリンク先を参照。
“ウイルス療法は多発性骨髄腫に対して有望であることが初めて示される／メイヨークリニック”．2014年06月20日．https://www.cancerit.jp/28063.html，（参照2022年08月17日）．
2014年5月16日（リンク先の原文を参照）、メイヨークリニックの研究者らは概念実証のために実施した臨床試験で、ウイルス療法が多発性骨髄腫に対して有効な可能性を明らかにした。
本臨床試験で多発性骨髄腫患者2人は、骨髄腫形質細胞に対して選択的に毒性を示す遺伝子組み換え麻疹ウイルス（MV-NIS）の単回静脈内投与を受けた。両者とも治療に反応し、骨髄腫と骨髄腫タンパクのそれぞれが減少した。1人目の患者は49歳の女性で、骨髄腫が完全寛解し、6カ月間を超えても再発しなかった。一方、2人目の患者では、骨髄腫がウイルス療法にそれほど反応しなかったものの、静脈内投与されたMV-NISが特異的に腫瘍増殖部位を標的にしたという明確な証拠が画像診断により示された。これらの患者はいずれも、最高投与量で試験を受けた最初の2人で、以前に麻疹ウイルスに曝露されたことが少なく、その結果、抗麻疹ウイルス抗体がほとんど無く、そして事実上他の治療選択肢が無かった。
“免疫療法が膠芽腫に奏効”．2018年07月04日．https://www.cancerit.jp/59955.html，（参照2022年08月17日）．
John Sampson医学博士（デューク大学医療センター神経外科部門長）らはrindopepimutを開発後、サイトメガロウイルス（cytomegalovirus：CMV）感染により誘導される抗原を発現する腫瘍細胞を標的とするよう設計された樹状細胞ワクチンを検証している。
一方、腫瘍溶解性ウイルスDNX-2401を原発腫瘍に直接接種された進行膠芽腫患者数人で腫瘍が95％以上縮小し、5人が治療後3年以上生存した。
“腫瘍細胞を殺傷し、免疫細胞を支援するように遺伝子改変された二機能性ウイルス”．2019年11月05日．https://www.cancerit.jp/63842.html，（参照2022年08月17日）．
Greg Delgoffe博士（ピッツバーグ大学医療センター）らは腫瘍溶解性ウイルスである遺伝子改変ワクシニアウイルスに、レプチン産生遺伝子を運ぶよう遺伝子改変を行った。
こうして作製されたレプチン発現ウイルス（二機能性ウイルス）をマウスの悪性黒色腫内に直接注入すると、これらの腫瘍は著しく縮小し、かつ、こうしたマウスの約25％は完全奏効（腫瘍の完全消失）を示した。また、（レプチン産生遺伝子が無い）対照ウイルス投与マウスと比較して、こうしたマウスの生存期間は著しく延長した。
レプチン発現ウイルスは侵襲性膵がんマウスモデルの生存期間も延長した一方、腫瘍微小環境がT細胞を支援することが既に知られていた担がんマウスでは、レプチン産生遺伝子が無い腫瘍溶解性ウイルス投与で認められたマウスと比較して、生存期間を延長しなかった。
Delgolffe氏らが悪性黒色腫細胞をレプチン発現ウイルスにより完全奏効を示したマウスに注入すると、マウスの大多数で、その免疫系により腫瘍の再増殖が抑制された。腫瘍が再増殖したマウスの一部では、その腫瘍の増殖速度は遅くなった。
“がんを感染症に見せかけることで、免疫系の腫瘍排除を促進”．2022年08月15日．https://www.cancerit.jp/72906.html，（参照2022年08月17日）．
CMV感染歴があるマウスの腫瘍にCMVペプチドを注射したところ、腫瘍が縮小（時には消失）し、プラセボ投与マウスと比較して、生存率が著しく上昇したことをJohn Schiller博士（NCIがん研究センター）らは発表した。
なお、このCMVペプチド療法は複雑な腫瘍分子プロファイリングを必要としないため、医療資源が少ない現場でも使用できる、簡素な既製品として提供できることが期待される。但し、この治療法はCMV陽性者にのみ有効である。
最後に、ウイルス療法に関する最新記事を紹介する。
国立大学法人 東京大学 生産技術研究所．“時間との闘い [UTokyo-IIS Bulletin Vol.7] 画期的な手法で、より効果的な新型コロナウイルスワクチンの開発に一歩近づく”．東京大学 生産技術研究所 ホームページ．ニュース．トピックス．2021年04月08日．https://www.iis.u-tokyo.ac.jp/ja/news/3529/，（参照2022年08月17日）．
米田美佐子 東京大学 生産技術研究所 特任教授は、麻疹ウイルスをベクターとして用い、新型コロナウイルス感染症に対する遺伝子組換え生ワクチンを開発するという独自のアプローチで開発に邁進している。
国立大学法人 九州大学 附属図書館．“＜博士論文＞ 新規ポリマーコート腫瘍溶解性麻疹ウイルスは免疫排除から逃れ、高い抗腫瘍効果を発揮する”．九州大学 附属図書館 ホームページ．九大コレクション．学位論文．博士（医学）．課程博士．2016．https://catalog.lib.kyushu-u.ac.jp/opac_detail_md/?reqCode=fromlist&lang=0&amode=MD823&bibid=1806895&opkey=B166072058920236&start=1&listnum=0&place=&totalnum=4&list_disp=20&list_sort=0，（参照2022年08月17日）．
新規に開発した遺伝子改変麻疹ウイルスは、インターフェロン抵抗性獲得により担腎がん免疫不全マウスに対する著明な抗腫瘍効果を示した。共同研究者である濱田雄行 愛媛大学 准教授らが開発したポリマーコート法（ポリエチレンイミン＋コンドロイチン硫酸コート法）は抗ウイルス中和抗体による排除免疫を解除し、担卵巣がんマウスにおいて顕著な抗腫瘍効果を示した。本研究では抗腫瘍効果が高まり、その効果が長期に維持されることを目標に、上記2新規技術を組み合わせて作成したポリマーコート腫瘍溶解性ウイルスを用いて、in vitroならびにin vivo実験系においてポリマーコート ウイルスと非コート ウイルスの抗腫瘍活性を比較・検討した。
抗麻疹ウイルス中和抗体存在下においてもポリマーコート ウイルスが非コート ウイルスと比較して有意に高い抗腫瘍活性を保ち、また抗腫瘍免疫をより強く誘導することが確認された。ポリマーコート腫瘍溶解性ウイルスは新規抗がん治療として有望であり、ヒト臨床試験への実施に向けたさらなる研究の結果が期待される。
国立大学法人 鳥取大学 医学部．“ウイルスでがん退治～強力な抗がん効果を発揮する次世代がん治療用ワクシニアウイルスの開発に成功～”．鳥取大学 医学部 トップページ．研究情報．プレスリリース（研究成果）．2021年01月15日．https://www.med.tottori-u.ac.jp/files/44440.pdf，（参照2022年08月17日）．
中村貴史 鳥取大学医学部医学科ゲノム再生医学講座分子医学分野 准教授らは、従来のがん治療用ワクシニアウイルスでは見られない細胞融合を生じながら増殖する次世代ウイルス FUVAC を単離し、担がんマウスモデルにおいて、より高い抗腫瘍効果を発揮することを実証するとともに、その作用機序を解明した。また、FUVAC と免疫チェックポイント阻害薬である抗 PD-1 抗体との併用により、腫瘍を完全に退縮させることにも成功した。
国立研究開発法人 理化学研究所．“統合失調症研究に新たな視点 －マウス成熟個体において認知機能を回復させることに成功－”．理化学研究所 ホームページ．研究成果（プレスリリース）．研究成果（プレスリリース）2017．2017年03月01日．https://www.riken.jp/press/2017/20170301_1/index.html，（参照2022年08月17日）．
糸原重美 理化学研究所 脳科学総合研究センター 行動遺伝学技術開発 チーム リーダーらは、統合失調症の陽性症状の一部と認知機能障害を示すモデルマウスを開発した。また、このモデルマウスは睡眠覚醒の障害と神経オシレーション活動の異常を示すことを突き止めた。そして、特殊なAAVベクターを用いた遺伝子治療によりモデルマウスの認知機能が回復したことを示した。
執筆後期
同番組で紹介されたウイルス療法は非常に興味深いもので、これらの治療法の進展に驚嘆した。
同番組で紹介されたウイルス療法だけでなく、ウイルス療法に関する拙翻訳も紹介したところ、その奥深さにも驚嘆した。
統合失調症モデルマウスを用いた研究とはいえ、特殊なAAVベクターを用いた遺伝子治療によりこうしたマウスの認知機能が回復したことは凄いことである。
私はウイルス療法の進展を期待する。もっとも、このことで、国民健康保険料は増えるだろうけどね。
本記事が読者の皆様のお役に立つのなら、嬉しくかつ有難い。
参考文献
[1] 特殊法人 日本放送協会（NHK）．“ウイルスの力を病気を治す力へ～がん・難病治療の新戦略～”．クローズアップ現代 ホームページ．放送記録一覧．2022年07月25日．https://www.nhk.or.jp/gendai/articles/4689/，（参照2022年08月16日）．
[2] 特殊法人 日本放送協会（NHK）．“ウイルスの力を病気を治す力へ～がん・難病治療の新戦略～”．クローズアップ現代 ホームページ．『クロ現』について．過去のエピソード．2022年07月25日．https://www.nhk.jp/p/gendai/ts/R7Y6NGLJ6G/episode/te/GQVXXGY249/，（参照2022年08月16日）．
[3] 特殊法人 日本放送協会（NHK）．“ウイルスの増殖力を利用したがん治療 腫瘍溶解性ウイルス療法とは？”．NHK トップページ．NHK健康トップ．病名・症状から探す．脳腫瘍．脳腫瘍の治療．2022年07月25日．https://www.nhk.or.jp/kenko/atc_1430.html，（参照2022年08月17日）．
[4] 国立大学法人 東京大学 医科学研究所．“世界初の脳腫瘍ウイルス療法が承認 ～東大発のアカデミア主導創薬で新しいがん治療モダリティ実用化～”．東京大学 医科学研究所 ホームページ．医科研について．広報・出版物．プレスリリース．2021年06月10日．https://www.ims.u-tokyo.ac.jp/imsut/jp/about/press/page_00097.html，（参照2022年08月17日）．
[5] 第一三共株式会社．“がん治療用ウイルスG47Δ製品「デリタクト®注」の国内における製造販売承認取得のお知らせ（281.3KB）”．第一三共株式会社 ホームページ．報道関係者の皆さま．プレスリリース．2021年06月11日．https://www.daiichisankyo.co.jp/files/news/pressrelease/pdf/202106/20210611_J.pdf，（参照2022年08月17日）．
[6] 第一三共株式会社．“がん治療用ウイルスG47Δ製品「デリタクト®注」新発売のお知らせ（315.4KB）”．第一三共株式会社 ホームページ．報道関係者の皆さま．プレスリリース．2021年11月01日．https://www.daiichisankyo.co.jp/files/news/pressrelease/pdf/202111/20211101_J.pdf，（参照2022年08月17日）．
[7] 株式会社 ミクス．“厚労省 再生医療等製品2製品を承認 がん治療用ウイルス・デリタクト注など”．ミクスonline ホームページ．ニュース．2021年06月14日．https://www.mixonline.jp/tabid55.html?artid=71275，（参照2022年08月17日）．
[8] 特定非営利活動（NPO）法人 脳腫瘍ネットワーク（JBTA）．“IBTA（国際脳腫瘍ネットワーク）月刊ニュースレター 6月号（458.75 KB）”．脳腫瘍ネットワーク（JBTA） ホームページ．お知らせ．国際脳腫瘍ネットワーク 月刊ニュースレター 6月号．2021年08月09日．https://www.jbta.org/user/news/20/-qqkq1ct-r4nhyj5zfwxm7d6ump-9_50.pdf，（参照2022年08月17日）．
[9] 学校法人 杏林学園 杏林大学 医学部付属病院．“お知らせ 前立腺がんに対するウイルス療法の臨床試験 開始へ”．杏林大学 医学部付属病院 ホームページ．病院・診療科について．2022年02月14日．https://www.kyorin-u.ac.jp/hospital/introduction/info/news_detail/5246/，（参照2022年08月17日）．
[10] 国立大学法人 信州大学 医学部付属病院．“プレスリリースはこちら”．信州大学 医学部付属病院 ホームページ．お知らせ．悪性黒色腫に対する最新ウイルス療法の医師主導治験を開始．2019年08月27日．https://wwwhp.md.shinshu-u.ac.jp/information/docs/20190827_PressRelease.pdf，（参照2022年08月17日）．
[11] 特殊法人 日本放送協会（NHK）．“血液がんの最新治療 CAR-T細胞療法とは？”．NHK トップページ．NHK健康トップ．病名・症状から探す．悪性リンパ腫．悪性リンパ腫の治療．2022年07月25日．https://www.nhk.or.jp/kenko/atc_1432.html，（参照2022年08月17日）．
[12] 国立大学法人 北海道大学大学院 医学研究院 内科系部門 内科学分野 血液内科学教室．“7／25（月）クローズアップ現代で当科のCAR-T療法について放送されました”．北海道大学大学院 医学研究院 内科系部門 内科学分野 血液内科学教室 ホームページ．お知らせ一覧．お知らせ総合．2022年07月28日．https://www.hokudai-hematology.jp/news/global/2022/07/28-090121.html，（参照2022年08月17日）．
[13] 国立大学法人 香川大学．“「四国初！ 難治性の白血病とリンパ腫を対象としたCAR-T細胞療法（キムリア®）の提供可能施設として認定」”．香川大学 ホームページ．ニュース・トピックス．プレスリリース．2022年04月01日．https://www.kagawa-u.ac.jp/car-t/，（参照2022年08月17日）．
[14] 学校法人 兵庫医科大学．“多発性骨髄腫に苦しむ患者さんに新たなる希望をもたらす「アベクマ®点滴静注」の実施施設として国内初の認定”．兵庫医科大学 ホームページ．学校法人 兵庫医科大学．広報．ニュースリリース．2022年05月16日．https://www.hyo-med.ac.jp/corporation/publicity/news-releases/1205/，（参照2022年08月17日）．
[15] 株式会社QLife．“がんと免疫「CAR-T療法」血液がんの実績と他がん種への期待”．がんプラス ホームページ．コラム・連載．研究トピック．2018年12月．https://cancer.qlife.jp/series/as005/article8155.html，（参照2022年08月17日）．
[16] 特殊法人 日本放送協会（NHK）．“難病の治療に光！ 脊髄性筋萎縮症（SMA）の遺伝子治療とは？”．NHK トップページ．NHK健康トップ．2022年07月25日．https://www.nhk.or.jp/kenko/atc_1431.html，（参照2022年08月17日）．
[17] チーム♡いっちに SMAの赤ちゃんを守る会．“治療について”．チーム♡いっちに SMAの赤ちゃんを守る会 ホームページ．https://smahpproject.wixsite.com/nbs12/blank，（参照2022年08月17日）．
[18] ノバルティス ファーマ株式会社．“ゾルゲンスマ ホームページ”．https://zolgensma.jp/，（参照2022年08月17日）．
[19] 独立行政法人 ゾルゲンスマ．“添付文書”．ゾルゲンスマ ホームページ．「ゾルゲンスマ」で検索．一般的名称 オナセムノゲン アベパルボベク．2021年03月．https://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/saiseiDetail/ResultDataSetPDF/300242_4900404X1020_A_01_03，（参照2022年08月17日）．
[20] 株式会社 遺伝子治療研究所．“AAVベクター”．遺伝子治療研究所 トップページ．RESEARCH．https://www.genetherapy-ri.com/media/research/aav%e3%83%99%e3%82%af%e3%82%bf%e3%83%bc，（参照2022年08月17日）．
[21] 株式会社 遺伝子治療研究所．“「ALS（筋萎縮性側索硬化症）の遺伝子治療用製剤の製造方法の効率化事業」について”．遺伝子治療研究所 トップページ．MEDIA/IR．2016年05月25日．http://www.genetherapy-ri.com/media/488，（参照2022年08月17日）．
[22] 株式会社 ミクス．“米FDA 遺伝性眼疾患初の遺伝子治療を承認”．ミクスonline ホームページ．ニュース．2017年12月25日．https://www.mixonline.jp/tabid55.html?artid=59351，（参照2022年08月17日）．
[23] 特殊法人 日本放送協会（NHK）．“神経の難病 パーキンソン病の遺伝子治療とは？”．NHK トップページ．NHK健康トップ．病名・症状から探す．パーキンソン病．パーキンソン病の治療．2022年07月25日．https://www.nhk.or.jp/kenko/atc_1433.html，（参照2022年08月17日）．
[24] 株式会社 遺伝子治療研究所．“パーキンソン病の遺伝子治療：臨床研究実施に関するお知らせ”．遺伝子治療研究所 トップページ．MEDIA/IR．2015年04月23日．http://www.genetherapy-ri.com/media/471，（参照2022年08月17日）．
[25] 一般社団法人 日本癌医療翻訳アソシエイツ．“一般社団法人日本癌医療翻訳アソシエイツ トップページ”．http://jamt-cancer.org/，（参照2022年08月17日）．
[26] 一般社団法人 日本癌医療翻訳アソシエイツ．“海外がん医療情報リファレンス トップページ”．http://www.cancerit.jp/，（参照2022年08月17日）．