Goodman & Gilman　薬理学まとめノート#31 Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension

Chapter31 "Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension"についてのまとめ。

何が書いてあるか

・肺高血圧症は肺血管系の一次障害であり，他の心肺疾患，血管疾患，炎症性疾患の合併症である

・治療に対する反応性だけでなく，共通の病態生理学的/病理学的特徴に基づいて，PHは5つのグループに分類される（PAH，左心疾患によるPH，肺の病気や低酸素によるPH，慢性血栓塞栓性PH，多因子メカニズムが不明瞭なPH ）

・肺動脈性肺高血圧症（PAH）は，小動脈および動静脈の血管変化がPVRの漸進的な増加をもたらし，結果としてPAPの増加をもたらす稀で進行性の致死的な疾患である

・臨床的には右心カテーテル検査で測定された血行動態パラメータによって定義される：平均PAP25mmHg以上，肺動脈閉塞圧または左心室拡張末期血圧15mmHg以下の正常な肺静脈圧を伴う

・動脈性肺高血圧症は小肺動脈と動脈の病態生理学的変化から生じると考えられている

・初期の病因に関係なく，PVRとPAPの上昇に寄与する仮説的なメカニズムは以下を含む（肺血管リモデリング，持続性肺血管収縮，血栓症，肺血管壁硬化）

・PAHの効果的な治療法：

ー(1)肺血管拡張

ー(2)肺血管壁の高度に増殖する細胞に対して抗増殖またはプロポトーシス効果を発揮する

ー(3)小動脈および前頭動脈におけるin situ血栓症の予防または解消

ー(4)細胞外マトリックス硬化を減衰させる抗線維化作用の発揮

ー(5)筋原性緊張およびコレステロール関連膜硬化に起因する肺血管壁の硬化の減少

・肺血管系におけるこれらの変化を導く細胞および分子機構は複雑であるが，血管活性メディエーター，マイトジェネリック因子および血管新生因子ならびにプロおよび抗アポトーシス蛋白質のアンバランスが，PAHの発症において重要な役割を果たしている

・治療を開始するための最も広く使用されている基準は，症状の存在と機能分類によって測定される機能的能力の障害である：この分類は特定の患者に課せられた身体的制限を測定するもので，クラスIからクラスIVに分けられる

・治療の目標は，呼吸困難，疲労，胸痛，失神などの症状の改善，6分間の歩行距離を含む機能的能力の改善，肺や肺室の血行動態の改善などである

・ERA，PDE5阻害薬またはsGC刺激薬のいずれかの経口製剤が，使いやすさから通常第一選択薬として採用されている

・最も重症のPAH患者の治療には，一般的に最も強力な肺血管拡張薬であるエポプロステノールまたはトレプロスチニルを用いた非経口療法が用いられる

・支持療法には，利尿剤（フロセミドなど）による容積管理，血栓症のリスクが高い患者への抗凝固剤（ワルファリンなど），低酸素患者への補助酸素療法，RV機能障害患者の心収縮力を改善するための強心療法（ジゴキシンなど）などがある

・現在利用可能なPAH治療薬はその細胞および分子機構に基づいて分類されている（NOおよびcGMPおよびPKGシグナル伝達の刺激剤，膜受容体作動薬，膜受容体拮抗薬，イオンチャネル遮断剤・開封剤）

・NO：血管拡張作用のほか抗凝固作用や抗増殖作用を有している，急性に全身の動脈圧を変えないで PAP および PVR を下げることができる，新生児の持続性肺高血圧症および急性低酸素呼吸不全を有する新生児の治療に使用

・NOの副作用であるメトヘモグロビン血症は，臨床状況に応じてビタミンCの静脈内投与，メチレンブルーの静脈内投与，または輸血で治療される

・リオシグアト：sGC刺激剤，PAH患者やCTEPH患者に有効

・リオシグアトとニトログリセリンまたはPDE5阻害薬との同時使用は，重度の低血圧および失神を引き起こす可能性がある

・シルデナフィル，バルデナフィル：PDE5阻害剤，cGMP-PKG経路を介したシグナル伝達を増強

・エポプロステノール，トレプロスチニル，イロプロスト，ベラプロスト，セレキシパグ：プロスタサイクリン，PASMCsの形質膜中のIPRに結合しGS-AC-cAMP-PKA経路を活性化，SVRおよびPVRの両方に対して用量依存的な抑制効果

・エンドセリン1（ET-1）は，２つのGPCR，ETAおよびETB受容体と相互作用する

・強力な血管収縮剤であるET-1は，主にエンドセリン受容体 ETA（GPCR）を介して PASMCs に作用する，受容体の刺激はPLCの活性化とIP3とDAGの産生につながり，これらの両方が[Ca2+]サイトの増加につながる

・ボセンタン，マシテンタン，アンブリセンタン：ET受容体拮抗薬（ERA），強力な催奇形性物質

・イマチニブ：ABL TKR を標的とした慢性骨髄性白血病の標的治療薬として開発された，PDGF 受容体を標的として難治性PAHにに適応

・血管反応性患者はCCB療法（長時間作用型のニフェジピン，アムロジピン，ディルチアゼムまたはベラパミル）により，生存期間の延長，持続的な機能改善および血行動態の改善を達成することができる

ノート

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