Goodman & Gilman　薬理学まとめノート#48 Agents Affecting Mineral Ion Homeostasis and Bone Turnover

Chapter48 "Agents Affecting Mineral Ion Homeostasis and Bone Turnover"についてのまとめ。

何が書いてあるか

・カルシウムは，筋肉の収縮や細胞内シグナル伝達から血液凝固，骨格の形成と継続的なリモデリングのサポートに至るまで，多くの生物学的機能に不可欠である

・健康な成人男性と女性のカルシウムの体内含有量は，それぞれ約1300と1000gであり，そのうち99%以上が骨と歯に含まれている

・骨には，ミネラルであるヒドロキシアパタイトに類似した結晶形態のカルシウムが全身の99％含まれている

・リン酸塩について，全身リンの80％以上が骨に存在し，約15％が軟部組織に存在している

・骨の中では，リン酸塩はヒドロキシアパタイトとして，またリン酸カルシウムとして，Ca2+と複合体を形成している

・多くのホルモンが相互作用して細胞外Ca2+とリン酸塩のバランスを調節している：PTH，FGF23，1,25-ジヒドロキシビタミンD3（カルシトリオール）

・副甲状腺ホルモンは，骨の吸収・形成、腎のCa2+排泄・吸収，カルシトリオール合成に影響を与えることで，血漿Ca2+を調節するのに役立つポリペプチドである

・Ca2+濃度が低下するとPTH分泌が増加し，低カルシウム血症は副甲状腺肥大と過形成を誘導する，逆にCa2+濃度が高いとPTH分泌は減少する

・FGF23は，食事中のリン負荷や血清リン酸塩および1,25-ジヒドロキシビタミンDの変化に反応して分泌され，リン酸塩の排泄を抑制し，腎臓での活性型ビタミンDの産生を抑制し，腸管リン酸塩の吸収を抑制する

・ビタミンDは，Ca2 +の恒常性に積極的な役割を果たしており，その生物学的作用はVDRや核内受容体によって媒介される

・ビタミン D の代謝：ビタミンD（コレカルシフェロール）は，7-デヒドロコレステロールの太陽紫外線照射によって皮膚で形成される→肝臓で25位を，腎臓で1位を順次ヒドロキシル化することで，生物学的に活性なカルシトリオールが生成される

・カルシトリオールは小腸でのCa2+とリン酸塩の吸収を促進し，PTHと相互作用して骨からの動員を促進し，腎臓からの排泄を減少させる

・カルシトニンは，甲状腺傍濾胞C細胞から産生分泌され，破骨細胞が介在する骨吸収を最も強力に阻害するペプチドであり，成長期，妊娠，授乳期などの「カルシウムストレス」の時期に骨格を保護するのに役立つ

・加齢による骨密度と骨折リスクは，骨格成熟時の最大骨量（骨量のピーク）とその後の骨量減少率を反映している

・成人期において，リモデリングと呼ばれる分解と再生の連続的なプロセスを経て骨量が調整される

・リモデリングに重要なメカニズムの一つは，RANKとその天然リガンドであるRANKLであり，RANKに結合するとRANKLは破骨細胞の形成を誘導する

・高カルシウム血症の最も一般的な原因は原発性副甲状腺機能亢進症であり，1つまたは複数の副甲状腺によるPTHの過分泌に起因する

・入院患者における高カルシウム血症は，ほとんどの場合，骨転移を伴うか否かにかかわらず，全身性の悪性腫瘍によって引き起こされる

・Ca2+とビタミンDの複合的な欠乏は，低カルシウム血症をもたらす

・骨軟化症は，骨基質が石灰化していることを特徴とし，持続的なリン酸塩枯渇が、（アルミニウムを含む制酸剤のように）GI管でのリン酸塩の吸収を阻害することによって，またはPTHの作用により腎から過剰に排泄されることによって引き起こされた場合に生じることがある

・過剰量のビタミンDの急性または長期投与または正常量のビタミンに対する反応性の亢進は，カルシウム代謝の異常をもたらす

・くる病や骨軟化症の障害は，カルシトリオールの合成または応答の異常を特徴とする

・骨粗鬆症とは，骨量が少なく骨の微小構造が乱れている状態で，外傷が少なくても骨折を起こすことがある

・パジェット病は，骨のリモデリングに障害があるのが特徴である

・高用量（例えば、プレドニゾン40～80mg/d）で投与されるコルチコステロイドは，サルコイドーシス，リンパ腫または高ビタミンDが原因で高カルシウム血症が生じた場合に有用である

・ビスホスホン酸塩の静脈内投与（パミドロネート，ゾレドロン酸塩）は，高カルシウム血症の管理に非常に有効である

・重度の低カルシウム血症性テタニーの治療には，グルセプチン酸カルシウム注射液を静脈内投与する

・ビタミンDの主な治療的用途：栄養性くる病の予防と治療，代謝性くる病と骨軟化症の治療（特にCKDの場合），　副甲状腺機能低下症治療，骨粗鬆症の予防と治療，栄養補給 

・利用可能なビタミンD類似体：コレカルシフェロール，カルシトリオール，ドキセルカルシフェロール，エルゴカルシフェロール，カルシポトリオール，パリカルシトール，マキサカルシトール

・カルシトニンは，甲状腺傍濾胞C細胞に由来する神経内分泌悪性腫瘍であるMTCの存在を示す感度の高い特異的なマーカーである

・カルシトニンは，高カルシウム血症患者の血漿中Ca2+およびリン酸塩濃度を低下させる

・ビスホスホン酸塩は，Ca2+のような2価の陽イオンをキレートすることができる3次元構造を形成し，骨に対して強い親和性を持ち特にリモデリング中の骨表面を標的としている

ー第一世代ビスホスホネート系薬剤（メドロン酸，クロドロン酸，エチドロン酸，チルドロン酸）

ー第二世代ビスホスホネート（アレンドロン酸，パミドロン酸）

ー第三世代ビスホスホネート（リセドロン酸，ゾレドロネート）

・ビスホスホネート系薬剤は、破骨細胞が介在する骨吸収を特徴とする病態（パジェット病，腫瘍関連骨融解症，高カルシウム血症など）に広く使用されている

・ビスホスホネート系薬剤の経口投与により，胸やけや食道炎を起こすことがある

・PTHアナログ（テリパラチド，アバロパラチド）を断続的に投与すると，骨の成長が促進される。

・カルシウム感知受容体模倣薬は，CaSRに対するCa2+の刺激効果を模倣して副甲状腺によるPTH分泌を抑制する薬剤である：シナカルセト

・フッ化ナトリウムは，骨芽細胞の活性を高め骨量を増加させる

・放射性核種18Fは骨に濃縮されているため，骨格撮影にも使用されている

・骨折リスクの重要な減少は，健康（筋肉を強化する運動，喫煙および過度のアルコール摂取を避ける）および栄養（食事性カルシウムまたはカルシウムまたはビタミンDのサプリメントの増加）に注意を払うことによって達成されうる

・骨粗鬆症の薬理学的治療は，骨強度の回復と骨折の予防を目的としている：ビスフォスフォネート系薬剤，デノスマブ（RANKLに高親和性で結合するヒトモノクローナル抗体），選択的エストラジオール受容体モジュレーター，エストロゲン，カルシウム，ビタミンDとその類縁体，カルシトニン，チアザイド系利尿薬，テリパラチド（蛋白同化剤）

・パジェット病に対する最適な治療法は患者によって異なり，ビスフォスフォネート系薬剤が標準的な治療法である

ノート

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