Goodman & Gilman　薬理学まとめノート#29 Therapy of Heart Failure

Chapter29 "Therapy of Heart Failure"についてのまとめ。

何が書いてあるか

・心不全とは，心臓が体の組織の要求に見合った速度で血液を送り出すことができないか，あるいは充満圧が高くなった状態でしか血液を送り出すことができない状態を指す

・臨床的に心不全症候群を定義する症状：

ー低出力（前不全）では，疲労，めまい，筋力低下，息切れが起こり，運動によって悪化する

ー充填圧の上昇は，心臓の上流にある臓器のうっ血を引き起こし（後不全），末梢または肺水腫，消化不良，腹水として臨床的に明らかになる

・心不全は単一の疾患実体ではなく，複数の心疾患の最終的な経路を表す臨床症候群である

・心不全の病態生理は複雑であり，4つの主要なシステム（心臓，血管系，腎臓，神経体液調節回路）が相互に関連している

・心筋の過負荷（関連する筋量の喪失が残りの健康な心筋に過負荷を与えること，慢性的な高血圧または心臓弁膜の欠陥）は，最終的に心筋の器官が十分な心拍出量を産生できなくなることにつながる

・過負荷（または一次収縮不全）は部分的に補償することができますが，それは代償を伴う心臓の変化（病的肥大）をもたらす

・心臓機能の重要なパラメーターは血管系の硬さであり，これは心臓が血液を排出する際の抵抗力を決定する

・血管機能のもう一つの重要な側面は，血管径を血行力学的刺激や神経性刺激に適応させる能力であり，この機能は内腔内皮細胞と基礎となる平滑筋細胞の間のクロストークによって支配されている

・腎臓は，Na+とH2Oの排泄によって血管内容積を制御する

・心不全における心拍出量の減少は，SNSとRAASの活性化とAVPとETの血漿中濃度の上昇につながる

・心不全における神経体液性活性化には，有益な効果を発揮する1つのシステムとしてナトリウム利尿ペプチドが含まれている

・HFpEFという用語は，典型的な心不全症状を有し「正常」（50％以上）または軽度のEF低下のみの患者に適用される

・HFpEFは典型的には動脈性高血圧，虚血性心疾患，糖尿病，メタボリックシンドロームと関連している

・分子変化には，心筋線維化の増加だけでなく，より動的な変化（ZバンドからMバンドまでの広い領域にまたがるサルコメリックタンパク質であるタイチンのリン酸化の減少など）が含まれる

・心不全の病期の初期の分類はNYHAによるもので，クラスI（左室機能障害、症状なし），クラスII（中～高レベルの運動時の症状），クラスIII（低レベルの運動時の症状）およびクラスIV（安静時または日常生活時の症状）という分類が現在も使用されている

・AHA/ACC分類：

ーステージA：HFのリスクが高いが，構造的な心臓病やHFの症状がない

ーステージB：構造的な心臓病であるが，HFの徴候や症状がない場合

ーステージC：HFの既往または現在の症状を有する構造的心臓病

ーステージD：難治性HF

・ハイリスク（ステージA）の人は，適切なライフスタイルの変化と合わせてこれらの疾患の自然経過に効果があることが確認されている薬剤で治療する必要がある

・神経体液性の活性化を阻害することは心不全治療の基礎となる：治療にはACEI/ARB，βブロッカー，MRAが用いられる

・ACEIはAngIIの循環レベルを低下させることで，ACEIは血管拡張剤として作用するだけでなく，アルドステロンのレベルを低下させ，それによって間接的な利尿剤として作用し心臓への直接的な修復効果を持つ

・ACEIは一般的に大多数の患者で忍容性が高い，重要なADR（乾性咳嗽，クレアチニン血漿中濃度上昇，高カリウム血症，血管浮腫，アレルギー性皮膚反応）

・ARBはACEIに代わる治療法であり，ACEIに耐えられない心不全患者のすべての病期における第二選択薬である

・心不全におけるβ遮断薬の成功を理解する上で重要な事項：1.治療は臨床的に安定した状態で，非常に低用量（目標の1/8）で開始しなければならず用量の増量には時間が必要である，2.カテコラミンの急性効果は救命効果があるが，SNSが心不全に反応して行うように，慢性的に印加されるβアドレナリン刺激のレベルは劇症的である

・症候性心不全（ステージC，NYHA II-IV）および心筋梗塞後の左室機能障害（ステージB，NYHA I）を有する患者に，β遮断薬が投与される

・ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）は，ステージC（NYHAクラスII-IV）すなわち症状のあるHFrEFを有する患者に投与される

・心不全における充填圧の上昇（予圧の上昇）と心室の拡張を伴う体液過負荷は，腎灌流の低下とRAASの活性化の結果である

・利尿薬（ループ利尿薬，チアザイド系利尿薬，K+ スパーリング利尿薬）は，腎臓のトランスポーターを阻害することでNa+と水の排泄を増加させ，それによって患者を同じ心室機能曲線に沿った低い心充填圧に移行させることでCHFの症状を改善する

・心不全に陥った心臓は，動脈抵抗の増加（残荷重）に非常に敏感である

・血管拡張薬（RAAS阻害薬）は心不全患者に対して，残荷重を減少させ，心臓がより低い抵抗に抗して血液を排出できるようにすることで有益な効果をもたらす

・経口摂取可能な有機硝酸塩としてISDNは，GTNやISMNと同様に，太い血管（例えば静脈容量血管や動脈コンダクタンス血管）を優先的に拡張する

・心臓が機能しなくなると，酸素を含んだ血液を灌流させるための身体のニーズを満たすのに十分な力を発生させることができなくなる

・現在使用されている強心薬（ジゴキシンのようなNa+/K+ ATPase阻害剤など）や開発中の新規化合物のほとんどは，細胞内の遊離Ca2+（[Ca2+]i）の濃度を増加させることで作用する

・cAMP依存性強心薬は，収縮（正のクリノトロピック効果）と弛緩（正のルシトロピック効果）を促進し，カテコラミン刺激下で拡張期の心室の十分な灌流とそれに伴う頻脈を可能にします

・カルシウム増感剤は，例えばTnCの構造変化を誘導することにより，筋フィラメントのCa2+に対する親和性を高める

・心拍数は心臓のエネルギー消費量を強く決定するものであり，心不全患者における心拍数の上昇は予後不良と関連している

・急性心不全の治療は，迅速な症状緩和，短期生存，迅速な再治療，再入院率の低下を目的としている

・呼吸困難や体液過多/うっ血の兆候のある患者には，急性血管拡張作用があり，わずかに遅延するが利尿作用が速いフロセミドなどのループ利尿薬を速やかに静脈内に投与する

・ネスリチド：組換えヒトBNP，膜結合型グアニルシクラーゼを刺激してより多くのcGMPを産生することにより動脈および静脈の血管を拡張，急性心不全の治療薬

・ドブタミンは，収縮期機能障害を伴う急性CHF患者の管理に選択されるβアドレナリン作動薬である

・急性心不全では第2の選択肢として，エピネフリン，ノレピネフリン，ドーパミンが用いられる

・PDE阻害薬は，β遮断薬を服用している患者および全身性または肺動脈抵抗性の高い患者において有効である

・ミルリノンおよびエノキシモンの非経口製剤が，進行したCHFにおける短期的な循環サポートに使用される

・過去20年間の薬剤開発の失敗の数は成功の数を大きく上回っており，心不全の病態生理の理解が不完全であることを示しているが，時には試験デザインに問題があることを示唆している

・陽性強心薬（PDE阻害薬、カテコールアミン、カルシウム増感剤、フロセキナンやベスナリノンなどの混合作用型化合物）が心不全患者の長期転帰を改善しなかったことから，現在のスタンダードである心臓の負荷を取り除き，神経体液性活性を低下させる薬剤へとパラダイムシフトしている

・急性心不全の治療に現在推奨されている薬物（フロセミド、ニトログリセリン、ドブタミン）は，十分な動力を与えられた前向き臨床試験で試験されていない

ノート

本記事の目次はこちら：