Goodman & Gilman　薬理学まとめノート#32 Blood Coagulation and Anticoagulant, Fibrinolytic, and Antiplatelet Drugs

Chapter32 "Blood Coagulation and Anticoagulant, Fibrinolytic, and Antiplatelet Drugs"についてのまとめ。

何が書いてあるか

・血小板はまず損傷した血管の内皮下領域にある高分子に付着しそこで活性化する，付着血小板は近くの血小板を活性化する物質を放出し，それによって血小板を損傷部位に勧誘する，活性化した血小板は凝集して一次止血栓を形成する

・血管壁の損傷は組織因子（TF）を露出させ，凝固系を開始させる

・活性化された血小板は凝固因子が集まる表面を提供し，蓄積された凝固因子を放出することにより，凝固系の活性化を促進し，トロンビン（第IIa因子）が生成される

・トロンビンは可溶性フィブリノーゲンをフィブリンに変換し，血小板を活性化し，さらにトロンビンの生成を促進するためにフィードバックする，フィブリン鎖は血小板凝集体を結びつけて安定した血栓を形成する

・創傷治癒が起こると，線溶系によりフィブリン塊は分解される

・トロンビンは，フィブリノペプチドAとフィブリノペプチドBをそれぞれAα鎖とBβ鎖のアミノ末端から放出することにより，フィブリノゲンをフィブリンモノマーに変換する

・凝固因子の種類：凝固因子II，VII，IX，X

・TF，第V因子，第VIII因子は凝固において重要な補因子である

・第VIII因子と第V因子はプロファクターである

・第Xa因子は，プロトロンビン上の2つのペプチド結合を切断することによりプロトロンビンをトロンビンに変換する

・血管壁損傷部位で露出したTFは，外因性経路を介して凝固を開始する

・第VIII因子または第IX因子の先天的な欠乏は，それぞれ血友病AまたはBをもたらし，自然出血に関連しており致命的になることがある

・線溶系は，プラスミンの作用により血管内のフィブリンを溶解する

・プラスミノーゲン活性化剤には，t-PAとウロキナーゼとしても知られるu-PAの2種類がある

・血栓が主要な動脈または静脈に閉塞した場合，治療用の量のプラスミノーゲン活性化剤が，フィブリンを急速に分解し血流を回復させるために投与されることがある

・アンチトロンビンは，外因性，内因性，共通経路の凝固酵素を阻害する血漿タンパク質である

・ヘパリンは，肥満細胞の分泌顆粒に見られるグリコサミノグリカンで，d-グルクロン酸とN-アセチル-d-グルコサミン残基の交互のポリマーとしてUDP-糖前駆体から合成される

・現在使用されているヘパリンの誘導体には，LMWH（エノキサパリン，ダルテパリン）およびフォンダパリヌクスがある

・ヘパリン，LMWHおよびフォンダパリヌクスは，本質的な抗凝固活性を持たない，むしろこれらの薬剤はアンチトロンビンに結合し，アンチトロンビンが様々な凝固プロテアーゼを阻害する速度を速める

・血小板活性化中にα顆粒から放出されるカチオン性タンパク質である血小板因子4は，ヘパリンと結合しアンチトロンビンとの相互作用を妨げる

・高用量のヘパリンは血小板凝集を妨害し出血時間を延長する，一方でLMWHおよびフォンダパリンは血小板にほとんど影響を与えない

・ヘパリン，LMWHまたはフォンダパリヌクスは，深部静脈血栓症および肺塞栓症の治療を開始するために使用でき，また不安定狭心症または急性心筋梗塞を有する患者の初期管理にも使用できる

・ヘパリン治療では，aPTTを測定してモニタリングする

・35,000単位以上のヘパリンを毎日投与しても治療的なaPTTを達成できない患者は，ヘパリン抵抗性があると考えられており，これは疑似抵抗性または真の抵抗性を反映している可能性がある

・ヘパリン偽性抵抗性の場合には，aPTTは治療効果が低いにもかかわらず抗因子Xaレベルは治療効果があるのに対し，真のヘパリン抵抗性の場合には抗因子XaレベルとaPTTの両方が治療効果が低い

・副作用：ヘパリン誘発性血小板減少症，静脈血栓塞栓症など

・デシルジン，レピルジン：ヒルジンの組換え型，人工股関節置換術を選択的に受ける患者の血栓予防に適応がある

・ビバリルジン：トロンビンを直接阻害する合成20-アミノ酸ポリペプチド，冠動脈形成術または心肺バイパス手術を受けている患者においてヘパリンの代替品として使用される

・アルガトロバン：l-アルギニンの構造をベースにした合成化合物，トロンビンの活性部位に可逆的に結合

・ワルファリン：ビタミンK拮抗薬，ヘパリン/LMH/フォンダパリンの初期投与後の急性深部静脈血栓症または肺塞栓症の進行または再発を予防するために使用される，心房細動/機械式心臓弁/心室補助装置を有する患者における脳卒中または全身性塞栓症の予防，ワーファリン相互作用

・ダビガトラン エテキシレート：血漿中のエステラーゼによりダビガトランに変換，遊離型および血栓結合型トロンビンの活性部位を競合的かつ可逆的にブロック，急性静脈血栓塞栓症の治療および静脈血栓塞栓症の二次予防，P-糖タンパク質の基質

・リバロキサバン，アピキサバン，エドキサバン：直接経口第Xa因子阻害剤，心房細動患者の脳卒中予防および急性深部静脈血栓症または肺塞栓症の治療，P-糖タンパク質の基質

・イダルシズマブ：ダビガトランの特異的な反転剤，ダビガトランを標的としたヒト化マウスモノクローナル抗体

・アンデキサネットアルファ：第Xa阻害剤の組換えアナログ

・組換えt-PA：線維溶解薬，フィブリンに結合したプラスミノーゲンを活性化

・ε-アミノカプロン酸，トラネキサム酸：止血薬，プラスミノーゲンおよびプラスミンのリジン結合部位と競合しフィブリンとの相互作用を阻害するリジン類似体

・アスピリン：低容量で抗血栓薬として機能，血小板COX-1の活性部位付近のセリン残基をアセチル化することによりTxA2の産生を阻害する

・ジピリダモール：サイクリックAMPの細胞内濃度を増加させることにより血小板機能を阻害する

・クロピドグレル：P2Y12受容体阻害薬，脳卒中の二次予防や不安定狭心症患者における虚血の再発予防，CYP219阻害により活性代謝物への変換を減少

・プラスグレル：P2Y12受容体に不可逆的に結合，急性冠症候群患者における血栓性心血管イベント（ステント血栓症を含む）の発生率を低下させる

・チカグレロル：経口活性の可逆的なP2Y12阻害剤，急性冠症候群

・カングレロール：P2Y12の非経口可逆的な阻害剤

・ボラパキサル ：PAR-1の競合的アンタゴニスト，トロンビン誘導血小板凝集を阻害，アスピリンまたはクロピドグレルとの併用，CYP3A4によって代謝

・アブシキシマブ：αIIbβ3受容体に直接作用するヒト化モノクローナル抗体のFabフラグメント，経皮的冠動脈インターベンションを受けている患者に投与

・エプチフィバタイド：αIIbβ3上のフィブリノーゲン結合部位の環状ペプチド阻害剤，急性ST上昇型心筋梗塞に対する一次経皮的冠動脈インターベンションを受けている患者に使用

・チロフィバン：非ペプチド性の低分子αIIbβ3阻害剤，非ST上昇型急性冠症候群患者の管理

・ビタミンKは，いくつかの凝固因子および抗凝固タンパク質の複数のグルタミン酸残基のγ-カルボキシル化に必須の補因子である

・フィトナジオンとメナキノンは，凝固因子II（プロトロンビン），VII，IX，Xの生合成を促進し，抗凝固タンパク質CとS，タンパク質Z（Xaの阻害剤の補因子）の生合成を促進する

・ビタミンK欠乏症の主な臨床症状は出血である

・ビタミンKは，その欠乏に伴う出血傾向または出血を改善するために治療的に使用される

・ビタミンK活性を有する化合物の腸管吸収は，胆汁塩の存在下で十分に吸収される

・閉塞性黄疸や胆道瘻に伴う出血に，フィトナジオンの胆汁塩との経口投与が有効である

・ワーファリンおよびその近縁体は，ビタミンKの競合的拮抗薬として作用しＧｌａ含有凝血因子の肝生合成を阻害する

ノート

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