Goodman & Gilman　薬理学まとめノート#64 "Antiretroviral Agents and Treatment of HIV Infection"

Chapter64 "Antiretroviral Agents and Treatment of HIV Infection"についてのまとめ。

何が書いてあるか

・ヒト免疫不全ウイルスは，レトロウイルスの一族であるレンチウイルスであり，臨床症状の段階的な発症を伴う慢性持続感染を確立するために進化したウイルスである

・HIVには2つの主要なファミリーがある：流行の大部分はHIV-1が関与しており，HIV-2はSIVとより密接に関連しており西アフリカに集中している

・HIV は 9300 塩基対の小さな RNA ゲノムを持つ典型的なレトロウイルスで，ゲノムの2つのコピーは，宿主細胞の形質膜に由来する脂質二重膜（エンベロープ）に囲まれたヌクレオカプシドコアに含まれています

・HIVのトロピズムはエンベロープ蛋白質gp160（env）によって制御されている，envの主な標的はCD4 リンパ球やマクロファージに存在する受容体だが，細胞の侵入には一般的にはケモカイン受容体であるCCR5やCXCR4に結合する必要がある

・最終的に，宿主のCD4+ T-リンパ球数は着実に減少し始め，血漿中HIV RNA濃度の上昇を伴う

・現在の治療法では，病気のすべての側面が宿主細胞主にCD4+ Tリンパ球に対するHIVの直接的な毒性効果に由来することを前提としている，治療の目標はウイルスの複製を可能な限り長く抑制することである


・現在の標準的な治療法は，治療期間中は少なくとも3種類の薬剤を同時に使用することである

・HIVがコードするRNA依存性DNAポリメラーゼ（逆転写酵素とも呼ばれる）は，ウイルスRNAをプロウイルスDNAに変換し，宿主細胞の染色体に組み込まれる，この酵素の阻害剤は，ヌクレオシド／ヌクレオチド類似体または非ヌクレオシド阻害剤のいずれかである

・これらの薬剤の選択的毒性は，宿主細胞のDNAを阻害せずにHIV逆転写酵素を阻害する能力に依存する

・ジドブジンは合成チミジンアナログであり，HIV-1，HIV-2，HTLVs IおよびIIを含む広範なレトロウイルスに対して強力な活性を有する

・細胞内のジドブジンは，ジドブジン5′-三リン酸にリン酸化され，逆転写酵素によってDNAに組み込まれるが，3′-水酸基を欠いているためプロウイルスDNAの伸長を終了させる

・スタブジンは，HIV-1およびHIV-2に対してin vitroで活性を示す合成チミジンアナログで，細胞内のスタブジンは順次リン酸化されてスタブジン5′-三リン酸を形成する

・ラミブジンは，HIV-1，HIV-2，HBVに対して活性を有するシチジンアナログ逆転写酵素阻害剤で，活性な同化体であるラミブジン5′-三リン酸に順次リン酸化される

・アバカビルは，合成プリン類似体であり，HIV-1感染症の治療薬である

・テノホビルは，完全なリボース環を欠いた5′-AMPの誘導体である

・エムトリシタビンは，ラミブジンと化学的に関連しており，多くの特性を共有しているシチジン類似体である

・ジダノシン（2′,3′-ジデオキシイノシン）は，プリンヌクレオシド類似体である

・NNRTIには，HIV-1逆転写酵素のp66サブユニットの疎水性ポケットに結合する様々な化学基質が含まれており，活性部位から離れた部位に存在する：ネビラピン，エファビレンツ，エトラビリン，リルピビリン，デラビリン

・エファビレンツ，エトラビリン，ネビラピンはCYP3A4を含む肝薬物代謝酵素の中等度の誘導剤であり，デラビルジンは主にCYP3A4阻害剤である

・エファビレンツまたはネビラピンを他の抗レトロウイルス薬と併用することで，長期的にウイルス感染を抑制し，CD4+リンパ球数を上昇させることができる

・HIV PIは，ウイルスアスパラチルプロテアーゼの作用を競合的に阻害するペプチド様化学物質である

・コビシスタットはCYP3A4の強力かつ選択的な阻害剤であり，同時に投与されたほとんどのCYP3A4基質の濃度を上昇させる（「ブースト」させる）のに十分である

・サキナビルは，HIV-1とHIV-2の両方の複製を阻害するペプチドミメティックヒドロキシエチルアミンである

・リトナビルは，酵素活性部位の対称性のC2軸を補完するように設計されたペプチドミメティックHIV PIである，またリトナビルはCYP3A4の最も強力な阻害剤の一つである

・ホスアンプレナビルは，アムプレナビルのホスホノオキシプロドラッグである

・ロピナビルは構造的にはリトナビルに似ているが，HIV-1に対して3～10倍の効力を示し，CYP3A4阻害剤として使用される低用量のリトナビルとの併用療法でのみ使用可能である

・アタザナビルは，HIV-1およびHIV-2の両方に対して活性を有するアザペプチドPIである

・ダルナビル，ネルフィナビル，チプラナビルは非ペプチド性のPIであり，HIV-1とHIV-2の両方に有効である

・マラビロクは，HIV外包膜タンパク質gp120とCCR5ケモカイン受容体との結合を阻害する

・エンフビルチドは，ウイルス膜脂質二重層と宿主細胞膜の融合に関与するHIV-1の膜貫通gp41領域に由来する36-アミノ酸合成ペプチドで，N36コイルの疎水性溝に結合することによりgp41糖タンパク質のN36とC34配列間の相互作用をブロックする

・ラルテグラビル，エルビテグラビル，ドルテグラビルは，HIVがコードするインテグラーゼの触媒活性を阻害し，ウイルスDNAの宿主染色体への統合を阻止する

・治療ガイドラインについて，米国では，Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infectionが約6ヵ月ごとに更新されたガイドラインを発行している

ノート

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