20240620: 骨格筋脂肪浸潤・栄養・運動

骨格筋は人体で最も大きな器官の一つで、体重の約 40% を占め、運動やグルコースおよび脂質の恒常性維持に欠かせない役割を果たしています。骨格筋は、常在筋原性前駆衛星細胞 (SC) の活性化により、多数の多核速筋線維と遅筋線維から構成されます。活性化された SC は、筋形成の生物学的プロセス中に、筋芽細胞の増殖と分化、筋細胞の融合、そして最終的に筋線維の成熟を経ます。ペアボックス 7 (Pax7)、筋形成分化 (MyoD)、筋形成因子 5 (Myf5)、ミオジェニンなどの多くの筋形成転写因子が筋形成を制御します。さらに、脂肪組織は骨格筋の発達と恒常性を調節するいくつかのアディポカインとリポカインを分泌することができます。
さまざまなアディポカイン（アディポネクチン、レプチン、ケメリン、レジスチンなど）とリポカイン（オキシリピン、脂肪酸ヒドロキシ脂肪酸、リゾホスファチジン酸、パルミトレイン酸など）が、脂肪組織と骨格筋の間のクロストークを仲介する上で重要な役割を果たします。筋肉の損傷後、骨格筋は強力な再生能力を発揮します。損傷した筋肉は、静止状態の SC とその修復のためのニッチを活性化します。多数のシグナル伝達分子がこのプロセスに関与して、筋肉幹細胞の恒常性を維持します。
しかし、筋肉の再生が進むにつれて、筋線維は脂肪や線維組織などの異所性組織に置き換わります。筋肉の再生は最終的に多くの筋肉機能の喪失につながり、このプロセスは SC 数の減少によって生じます。
骨格筋の量、筋力、その他の機能の低下は、筋ジストロフィー、悪液質、サルコペニアなどのヒトのミオパシーに直接関係しています。では、骨格筋の発達、機能、再生を調節することは、人間の健康にどのような利益をもたらすのでしょうか。

脂肪浸潤（脂肪沈着/蓄積とも呼ばれる）は、多くの場合、骨格筋、骨、肝臓などの非脂肪組織に存在します。代謝と筋骨格の健康状態が悪い骨格筋の病的な脂肪蓄積として定義される筋脂肪症は、現在では、老化の一般的な特徴として認識され、筋力、筋肉構造、筋肉収縮、および筋肉容量の低下に関連するサルコペニアとは異なる疾患であると考えられています。
骨格筋の脂肪沈着には、
（1）骨格筋外膜間の筋間脂肪組織（IMAT）や筋内膜と筋周膜内の筋内脂肪（IMF）を含む骨格筋線維（筋細胞）間の脂肪沈着と、
（2）骨格筋線維内の脂肪沈着（脂肪滴）で、筋細胞内（IMCL）と呼ばれる。この記事で、IMF コンテンツとは、IMAT、IMF、IMCL を含む広義の IMF を指します。ただし、筋肉内のトリアシルグリセロールまたは脂肪滴はエネルギー貯蔵器官としても機能し、脂肪滴生合成の主な目的は、細胞の脂肪毒性ストレス、および小胞体の恒常性の乱れ、酸化、飢餓に関連するストレスを軽減することです。最近、Yue らは、脂質滴のダイナミクスが幹細胞の運命決定を制御できることを示しました。したがって、脂肪滴はさまざまな病気で異なる役割を果たし、同じ病気のさまざまな段階で反対の機能を果たすことさえあるかもしれません。同時に、畜産研究により、肉質における IMF の役割について広範な知見が得られました。いくつかの筋肉障害や生理学的ストレスは、常に骨格筋への脂肪浸潤を伴い、これは老化、サルコペニア、糖尿病、肥満などのインスリン抵抗性や筋肉機能障害に直接関係しています。これまでの研究では、老化、病気、筋肉の損傷など、多くの誘発要因が骨格筋への脂肪浸潤に寄与し、脂肪浸潤は多くの調節因子、遺伝子、シグナル伝達経路によって調節されることが明らかになっています。したがって、IMF 沈着の起源と骨格筋における脂肪浸潤の調節メカニズムを理解することは、骨格筋の発達、機能、恒常性の維持、および筋肉関連疾患の治療に不可欠です。

骨格筋への脂肪浸潤の介入

近年、多くの研究者がランダム化比較試験や動物モデルを通じて骨格筋への脂肪浸潤の介入戦略に焦点を当ててきました。

エクササイズ

定期的な運動と身体活動は、健康増進につながる体力を維持するのに役立ちます。人間にとって、運動はサルコペニアに対抗するための重要な介入です。最近の研究では、継続的な運動は筋肉への脂肪の浸潤を防ぎ、高齢者の筋肉量と筋力を向上させることができると結論付けられました。
ランダム化比較試験では、高齢者が 12 週間、低強度で短い間隔でゆっくりとジョギングを行った後、IMAT が大幅に減少したことが示されました。
同様に、ライアンらは、高齢女性では有酸素運動トレーニング後に体幹領域の脊柱と腹筋の脂質蓄積が著しく減少する可能性があることを発見しました。骨サルコペニアを患う高齢男性では、長期にわたる高強度の筋力トレーニングにより、大腿筋への脂肪浸潤のさらなる増加が予防されました。
高齢者だけでなく、若者の運動も脂肪の浸潤に影響を及ぼします。若い女性の場合、身体活動が少ないと、ふくらはぎと太ももの IMF 含有量が高くなります。さらに、さまざまな症状や疾患に苦しむ人々において、継続的な運動が脂肪の浸潤を減らすことができるかどうかを検証する研究がますます増えています。グッドパスターらは、中程度の機能障害を持つ高齢者の場合、定期的な身体活動とIMF沈着の増加によって、加齢に伴う骨格筋の強度低下を予防できることを発見しました。Marcus らは、持続的な運動により、さまざまな合併症を抱える高齢患者の骨格筋の IMAT 含有量が減少すると結論付けました。しかし、ジェイコブスらは、転倒リスクを考慮すると、高齢者に対する3か月間の運動介入後に大腿部のIMATが減少しないことを実証しました。したがって、運動が筋肉の脂肪沈着に与える影響は、運動方法と身体の状態に依存しており、さまざまな疾患を患っている患者において、運動だけで脂肪浸潤を減らすことができるかどうかについては、さらに調査する必要がある。

栄養介入

近年、運動とは別に、臨床試験や多くの動物モデルに基づいて、栄養介入が筋肉への脂肪沈着を制御するための重要な戦略となっています。IMF沈着を制御する主な栄養素は、ビタミンD、ビタミンA、レチノイン酸、共役リノール酸（CLA）、亜麻仁、アミノ酸、ベタインなどです

ビタミンD
ビタミン D はプロステロイド ホルモンであり、地球上で最も早く発生したホルモンであると報告されています。人間の骨格筋におけるビタミン D 受容体の発現は加齢とともに低下します。ビタミン D レベルの低下は、サルコペニア、悪液質、2 型糖尿病、骨粗鬆症、癌などのミオパシーをはじめとする多くの疾患の発症と関連しており、また、世界的な公衆衛生問題となっている免疫システムにおいて重要な役割を果たしています。臨床試験および動物の食事介入研究では、ビタミン D 治療が筋肉量に良い影響を与え、ビタミン D 受容体の欠損が筋肉機能の低下およびサルコペニアにつながることが実証されています。しかし、最近の研究では、ビタミンDは人間の筋肉の健康に悪影響を及ぼす可能性があることが示されています（アスリートを除く）。この系統的レビューとメタ分析では、ビタミン D が、タイムアップアンドゴーテストの実施時間の有意な延長と、膝の最大屈曲強度の有意な低下と関連していることが示されました。多くの研究で、ビタミン D レベルが、若者/高齢者および健康/不健康な人の骨格筋の脂質沈着と関連していることがわかっています。Gilsanz らはまた、ビタミン D 不足が、思春期後の健康な女性における筋肉脂肪浸潤の増加と有意に関連していることを示しました。
高齢者では、ビタミンDの状態は体重や身体活動とは無関係に腓腹筋の筋細胞内脂質含有量に影響を与える可能性がある。サルコペニアのある高齢者では、栄養補給（ホエイプロテイン、魚油、ビタミンD）グループで脂肪量が有意に低下しました。
脳卒中後の回復期リハビリテーション患者では、ビタミン D サプリメントにより大腿部の筋肉への脂質蓄積が減少します。さらに、四肢の筋力低下は、2 型糖尿病や耐糖能障害などの代謝性疾患を患う一部の患者における IMF レベルの上昇やビタミン D 欠乏と相関関係にあります。
したがって、前述の調査結果により、ビタミン D がヒトの IMF 沈着に影響を与える可能性があることが確認されましたが、結果はさらに詳しく説明する必要があり、制御メカニズムもさらに調査する必要があります。

ビタミンAとレチノイン酸
ビタミン A (レチノールとも呼ばれる) は、人間の健康に不可欠な微量栄養素であり、食事から摂取する場合、常にレチニルエステルの形で摂取されますが、動物由来です。ビタミン A は、骨格筋におけるグルコースと脂質の代謝と恒常性の調節に重要な影響を及ぼします。ビタミン A は脂肪細胞の分化を阻害し、ビタミン A の摂取を制限すると、多くの動物モデルにおいて骨格筋の IMF 沈着が増加する可能性があることを示す研究が増えています。
ビタミン A の代謝産物であるレチノイン酸は、成長と発達に必要なビタミン A の役割を調節します。レチノイン酸は、脂肪形成と脂肪細胞の最終成熟においてますます重要な役割を果たしています。骨格筋では、レチノイン酸は筋芽細胞の発達を制限し、in vitro でヒト骨格筋前駆細胞の未熟状態を調節することができます。
結論として、ビタミン A とレチノイン酸は筋肉の脂肪浸潤の調節に大きな役割を果たします。しかし、ビタミン A の骨格筋の発達と再生に対する機能、特にヒトの IMF 含有量に対するレチノイン酸の効果についてはほとんど報告されていません。

クララ
CLA は、共役二重結合を持つリノール酸の位置異性体と幾何異性体の一種で、反芻動物や乳製品によく含まれています。CLA には、抗脂肪形成、抗がん、抗糖尿病、抗高血圧の作用があります。体脂肪率の高い中国人成人の場合、1 日 3.2 g の CLA 補給で体幹の筋肉量が大幅に増加しました。
学生アスリートの場合、1日あたり0.9gのCLA摂取を投与した後、体重変動が有意に増加し、体脂肪率変動量が減少する傾向があり、筋肉量が増加しました。Pinkoski らは、1 日 5 g の CLA を筋力トレーニングと組み合わせると、参加者の除脂肪組織量が増加し、脂肪量が減少することを発見しました。
液体クロマトグラフィー質量分析法によるメタボロミクスでは、CLA が血漿中のグリセロリン脂質、脂肪酸アシル、スフィンゴ脂質などの脂質/脂質様分子に富む 57 種類の代謝物を変化させたことが示されました。
高齢者の場合、抵抗運動トレーニング後に 6 か月間、クレアチン一水和物 5 g/日 + CLA 6 g/日を摂取すると、筋持久力、等速度性膝伸展筋力が向上し、脂肪量が減少しました。しかし、van Vliet S らは、CLA サプリメントは座りがちな高齢者には筋肉同化効果をもたらさないことを発見しました。
したがって、CLA が筋肉機能に及ぼす特定の効果については、いまだ議論の的となっています。マウスでは、CLA は、加齢中に酸化還元バランスを維持することでサルコペニアを予防し、ミトコンドリアの適応を積極的に制御し、筋肉の代謝を改善し、持久力運動後にタイプ IIx 筋線維の肥大を誘発することが確認されています。
さらに、豚モデルでは、私たちの以前の研究で、食事に CLA を加えると、痩せた豚の品種と中国在来豚の品種の背最長筋の IMF 含有量が改善できることが実証されています。しかし、CLA 補給は豚モデルの IMF 含有量に良い影響を与えますが、げっ歯類だけでなくヒトの骨格筋における脂肪浸潤と沈着に対する影響についてはさらに調査する必要があります。

亜麻仁
亜麻仁は亜麻の熟した種子で、n-3 PUFA が豊富で、抗脂肪形成、抗炎症、抗癌など多くの生理機能があり、グルコースと脂質代謝の代謝と恒常性を調節します。以前の研究では、非アルコール性脂肪性肝疾患の患者が 1 日 20 g の亜麻仁油を摂取すると脂肪量が大幅に減少し、1 日 20 g のひまわり油を摂取すると筋肉量が大幅に減少することがわかっています。
しかし、ババジャファリらは、亜麻仁油の有無にかかわらず、分離大豆タンパク質を摂取した患者間で血清中のトリグリセリドとコレステロール含有量に有意差がないことを発見しました。
CLA と同様に、亜麻仁油が筋肉の脂肪沈着に及ぼす機能はまだ不明であり、人間の骨格筋への脂肪浸潤の影響も将来的に研究される必要があります。動物モデルでは、亜麻仁は、ジストロフィーハムスターの体内および体外で損傷した骨格筋の再生を促進する可能性があります。
豚モデルでは、亜麻仁油、亜麻、または亜麻仁油は、脂肪形成関連遺伝子（PPARγおよびaP2）の発現に影響を与えることで、脂肪酸組成、骨格筋の遺伝子発現、感覚品質に影響を与えます。
一言で言えば、これらの研究に基づくと、亜麻仁と亜麻仁油は IMF 含有量に影響を与えると考えられますが、その具体的な機能についてはさらに解明する必要があります。

植物エキス
メリッサ・オフィシナリスから単離されたハーブ抽出物ALS-L1023を投与した後、肥満ラットの骨格筋における脂肪沈着の減少が観察されました。さらに、Wu らは、10 mM ベタイン処理が ERK/PPAR シグナル伝達経路を活性化することにより、C2C12 細胞における脂質蓄積を促進し、脂質代謝を調節したと報告しています。最近、Youらは、食事因子であるエピガロカテキン-3-ガレートがマウスの筋肉におけるGADD45Aの発現を抑制することで脂肪浸潤を防ぐことを発見しました。
これらのデータは、植物抽出物がマウスおよびin vitroで骨格筋の脂肪沈着を調節できることを示唆しています。

筋肉と脂肪の相互作用

骨格筋と脂肪組織はどちらも、内分泌、傍分泌、または自己分泌の形で作用する分泌器官として機能し、ミオカインとアディポカインを放出して組織間のコミュニケーションを促進し、全体的な代謝の健康を改善し、筋肉への IMF 沈着を調節します。

ミオカイン
ミオスタチンは、骨格筋の成長と発達を負に制御する、最もよく特徴付けられたミオカインの 1 つです。動物モデルでは、ミオスタチン変異により、最長筋と大腿四頭筋の除脂肪体重が増加し、体脂肪含量が減少して、IMFが低下します。白血病抑制因子移植は、FAPの数を減らし、筋肉細胞の線維形成を阻害し、形質転換成長因子βシグナル伝達を介して病理をさらに軽減する可能性があります。さらに、線維芽細胞成長因子は、ブタ筋肉内前駆脂肪細胞とヤギ筋肉内前駆脂肪細胞の分化を著しく阻害します。ミオネクチンは全身の脂質恒常性に有益な効果があることが示されています。
しかし、ペトロらは、メタボリックシンドロームの成人では血清ミオネクチン濃度が低く、血清ミオネクチンは男性型/女性型脂肪量比と負の相関関係にあるが、IMF含有量とは相関関係にないことを発見した。

アディポカインとリポカイン
脂肪組織は、脂質の貯蔵と代謝以外に、内分泌器官として機能し、骨格筋の脂質代謝を調節できるアディポカインやリポカインなどの調節因子を分泌します。ヤギの筋肉内前脂肪細胞では、アディポネクチンのノックダウンがヤギのIMF沈着を促進した。FGF10 は筋肉内前駆脂肪細胞の脂肪形成分化中に脂肪形成を促進した。もう一つのアディポカインであるケマリンは、ウシの筋肉内脂肪細胞における前脂肪細胞の分化中に脂肪分解を促進し、脂肪形成を誘導する可能性があります。リポカインは脂肪組織から発生する重要な脂肪酸由来の産物として説明されている。パルミトレイン酸は脂肪組織由来のリポカインであり、ステアロイルCoAデサチュラーゼ1によって触媒される。肥満羊の筋肉内脂質を減らし、インスリン感受性を回復させると報告されています。全体的に、これらのデータは、骨格筋への脂肪浸潤も制御するミオカインとアディポカインを介して脂肪組織と骨格筋が関連していることを確認したが、その根底にあるメカニズムはまだ解明されていない。

腸内細菌叢

腸内細菌叢は骨格筋の代謝と機能に重要な役割を果たします。腸内細菌叢は、動物モデルと人間において、筋肉量、筋肉機能、身体能力、筋肉脂肪浸潤と関連しています。メタボリックシンドロームの患者では、抗ポルフィロモナス・ジンジバリス（Pg）IgG抗体価は筋肉内脂肪組織含有量と正の相関関係にあり、Pg投与によりマウス骨格筋への脂肪浸潤が増加しました。SAMP8 マウスでは、ラクトバチルス カゼイシロタが老化の出現と加齢に伴う筋肉量の蓄積を遅らせました。対照マウスと比較して、細菌コンソーシアムをマウスに接種すると、SPF C57BL/6J マウスの IMF 含有量が増加しました。より深く言えば、腸内細菌叢の変化は、胆汁酸-ファルネソイドX受容体経路を介して骨格筋の萎縮につながる可能性があります。さらに、PPAR は健康時と病気時の両方において、腸筋軸に沿った骨格筋の脂肪沈着を調節する可能性があります。さらに、体系的なレビューにより、マイクロバイオームが筋肉を調整する潜在的なメカニズムには、主に脂質とグルコースの代謝とミトコンドリアの機能が含まれることが示されています。短鎖脂肪酸（SCFA）は筋肉量と宿主機能を高めるのに効果的である。骨格筋への脂質の蓄積を防ぎながら、脂肪酸の吸収と酸化を促進します。小児では、体脂肪総量が腸内細菌叢とSCFAと骨格筋の質との関連を媒介していました。これらの証拠は、腸内細菌叢が骨格筋の脂質代謝と密接に関連しており、豚やマウスの筋肉における脂質沈着を調節できることを示しています。しかし、骨格筋への脂肪浸潤に関連するヒトの微生物叢を対象とした研究はほとんどありません。

これまでに提示されたデータを要約すると、老化、疾患、筋肉損傷などの誘発要因があり、筋肉の脂肪浸潤の細胞起源は解明され始めたばかりであると結論付けました。また、運動、いくつかの栄養介入、筋肉と脂肪の相互作用、腸内細菌叢など、骨格筋への脂肪浸潤に関連する調節メカニズム、検出方法、介入についても説明しました。影響を受ける要因と脂肪浸潤の細胞起源を完全に理解することは、骨格筋の構築、損傷した筋肉の再生、そして最終的には人間の健康の改善に役立つ可能性があります。家畜の遺伝子の制御、持続的な運動、およびいくつかの栄養介入は、骨格筋への脂肪浸潤を軽減し、筋肉関連疾患を治療するための優れた安全な方法である可能性があります。さらに、これらの戦略を適用して、骨格筋のIMF含有量を増やし、動物生産における肉質を改善することもできます。しかし、さらに取り組む必要がある疑問がまだいくつかあります。(1) 前述の細胞タイプに加えて、他の細胞タイプが脂肪浸潤に関与しているかどうか、そして脂肪浸潤の細胞起源をよりよく調査し理解するにはどうすればよいかを明らかにする必要があります。(2) 影響力のある誘発因子はヒトおよび動物モデルにおける脂肪浸潤に影響を及ぼしますが、これらの因子が分子メカニズムを通じてどのように相互に関連し、相互作用するかについては、さらに研究する必要があります。(3) 骨格筋の脂肪浸潤を制御する主要な遺伝子、調節因子、およびシグナル伝達経路間の相互作用については、さらに調査する必要があります。(4) CLA、亜麻仁、ビタミンAなどの重要な栄養素の脂肪浸潤への影響は、これまで主に動物モデルまたはin vitro研究で研究されてきましたが、ヒトの骨格筋、特に骨格筋関連疾患を持つ個人の脂肪浸潤への影響はほとんどわかっていません。 （5）運動と栄養素を安全かつ効率的に適用して骨格筋への脂肪浸潤を軽減し、ヒトの筋肉関連疾患を治療する方法については、さらに研究する必要がある。