240611: 女子アスリートの外傷予測・スポーツミクス・作業負荷・代謝パラメータ
スポーツにおける傷害、特にプロスポーツ選手の傷害は、身体的および経済的に重大な影響を及ぼす可能性があります。傷害発生の因果関係が確立されている予後因子と感受性因子 (遺伝的背景など) は、傷害リスクを軽減するための革新的な介入アプローチの開発に使用できます。さらに、運動負荷モニタリングはスポーツパフォーマンスと傷害に実用的に応用されており、アスリート管理システムの不可欠な部分となっています。外部運動負荷 (身体活動中にアスリートの身体にかかる身体的要求) と内部運動負荷 (アスリートの身体にかかる生理的負担) は、スポーツにおける傷害リスクに重要な役割を果たします。前者は一般に全地球測位システム (GPS) で測定されますが、内部運動負荷を測定する最も適切な方法は、メタボローム (運動に対する特定の代謝産物のレベルの変化) の分析です。
「オミクス（omics)」とは、特定の状態にあるすべての構成要素を調べる、ハイスループットでデータ主導型の全体論的かつトップダウン型の方法論です。たとえば、ゲノミクスではすべての遺伝子の研究が、メタボロミクスではすべての代謝プロセスの研究が行われます。オミクスデータは、運動パフォーマンスの基礎となる生物学的プロセスとシステムの包括的な理解を提供するため、スポーツにおいて重要な役割を果たします。特に、オミクスデータは、スポーツ傷害に寄与する複雑な生物学的メカニズムに関する新たな知見を提供し、介入のための新たなターゲットを特定する可能性を秘めています。しかし、傷害には複数の原因と危険因子があり、傷害リスクを予測するためにどのオミクス変数（およびどの条件下）が最も重要であるかという議論はまだ解決されていません。これまでの研究では、トレーニング負荷、 GPS、ゲノミクス、およびメタボロミクスに関連するリスクが個別に評価されています。ただし、それらのモデルは個別に評価されているため、必ずしも傷害を正確に予測できるわけではありません。さらに、男性と女性の間には生物学的および傷害率の大きな違いがあるため、多因子疾患の分析は性別に特化する必要があります。残念ながら、既存のモデルは主に男性または両方の性別の混合を対象としているため、女性にとって最も関連性の高いオミックス変数はまだ確立されていません。
そのため、私たちは、外部負荷の正確な測定を統合し、効果的な怪我の予防のためにオミックスデータ（ゲノミクスとメタボロミクス）の主要な特徴を組み込んだ、女性選手専用のモデルを作成するための研究を計画しました。この研究の主な目的は、2シーズンにわたるプロ女子サッカーチームのモニタリングから、怪我のリスクに関連する要因を特定することでした。この研究では、女性のデータを使用してトレーニングされたため、女性アスリート向けのモデルの開発と作成に重点を置いていますが、男性アスリートにもモデルを適用できる可能性があることも認識しており、それによって両方の性別に関連性が広がっています。
参加者の特徴と外傷
我々は、2019～2020年シーズンと2020～2021年シーズンにFCBのトップチームに所属していた24人の女子選手を調査した。この2シーズンを通じて、COVID-19の症例が複数検出され、全員がクラブが確立した診断、モニタリング、およびプレー再開プロトコルに従った。1件では、呼吸器症状のためプレー再開が8週間延長された。全選手はFCB医療部門の栄養士の栄養推奨事項に従った。補給は、アイソトニックドリンク、トレーニング後および試合後の炭水化物およびプロテインシェイク、ビタミンDおよびオメガ3サプリメントに基づいていた。
最も頻繁な傷害の種類は、筋肉または靭帯に関連するものであった。
1000プレーヤー時間あたりの傷害発生率は、試合で6.4、トレーニングで4.9であった。2019～2020年/2020～2021年の期間中、19人のプレーヤー（79.2％）が少なくとも1つの傷害を負った。これらのうち、14人（73.7％）が1つまたは2つの傷害を負い、3人のプレーヤー（15.8％）が4つ以上の傷害を負った。
傷害リスクと外部作業負荷変数の関係 (GPS)
GPS 変数が傷害リスクと関連しているかどうかをテストするために、GPS 変数を含むモデルを、脂肪量と選手のランダム効果を含むベースライン モデルと比較しました (尤度比検定: P = .035)。傷害リスクと GPS の毎日の PL 機能 (外部作業負荷) によって与えられる累積作業負荷効果 ( P = .033) との間に統計的に有意な関連が見られました 。傷害を起こす HR は、PL 強度と日差とともに増加し 、PL の値に関係なく特定の日では減少しました (急性トレーニングが体調を改善する効果 )。ただし、選手が長期間にわたって強度を維持した場合 (慢性負荷) は HR が増加し、10 日間の負荷を蓄積するとリスクが生じました 。約 3 週間一定した PL 3 を維持した後、リスクは統計的に有意になりました 。PL が 2 を超えると、特定の日に傷害に対して統計的に有意な保護が得られました。
全地球測位システムで測定された累積 PL の、女性エリート フットボール選手の負傷リスクへの適合関数。(A) PL レベルとそのラグの関数としての負傷リスク (0 から 28 まで遡る) (PL の累積効果)。(B) 特定の日 (例: ラグ 0) の PL の関数としての所定のリスク。(C) ラグの関数としてのさまざまな PL のリスク関数の投影。(D) PL = 2 のラグの関数としての所定のリスク。HR はハザード比、PL は選手負荷を示します
傷害とゲノム変数の関連性
個人のランダム効果、脂肪量、およびPL（調整済み）の累積効果を含むモデルを参照モデルとみなした。SNPの主要な対立遺伝子頻度の平均は72.6%で、50.0%から93.8%の範囲であった。6つのSNPが5%レベルで傷害リスクと有意に関連していた。全体として、すべての多型のまれな対立遺伝子に対して保護効果（つまり、正常対立遺伝子のリスク）が観察された。たとえば、MMP1 rs1799750のまれな変異体（-で示される）の存在は、対立遺伝子あたりのリスクが2倍減少することが判明した（調整HR 0.46、95% CI、0.29〜0.82）。カプランマイヤー曲線によれば、変異体rs1799750の稀な対立遺伝子（−）を持つ4人のうち1人だけが観察期間中に傷害を受けたのに対し、正常遺伝子型（G）を持つ3人のうち2人が傷害を受けた。
傷害リスクと代謝変数の関係
この分析は、2シーズン中に4つの時点で検査された19人を対象に実施されました。分析の結果、PLを調整した後、傷害リスクと有意に関連する3つの代謝物が明らかになりました。ベータアラニンは傷害リスクと逆相関（P = .045）を示しましたが、
セロトニン（P = .025）と5-ヒドロキシトリプトファン（5-HTF; P = .037）は傷害リスクと直接相関していました。
多変量モデル: 作業負荷、ゲノム、メタボロミクス変数
傷害リスクと有意に関連するすべての変数を順次含めることで、多変量モデルを構築しました 。PL を考慮したベースライン モデルの交差検証済み C 指数は 65.7 でした。3 つの代謝物を含めると、交差検証済み C 指数は 67.4 となり、統計的に有意なパフォーマンスの向上が示されました。さらに驚くべきことに、PL ベースライン モデル (つまり、遺伝子モデル) に遺伝子スコアを追加することで、交差検証済み C 指数が 74.4 に向上しました。最終的に、代謝物と遺伝子スコアの両方をベースライン PL モデルに含めた完全モデルで最高の予測能力が達成されました (C 指数 = 75.7)。ただし、完全モデルと PL 遺伝子モデル間の C 指数の差は有意ではありませんでした。
私たちの研究では、女子サッカー選手の傷害リスクと累積作業負荷の間に有意な関連性が見られました。さらに、6 つの SNP と 3 つの代謝物が傷害リスクと関連していることがわかりました。最後に、作業負荷、ゲノム変数、代謝特性を含む多変量モデルは、傷害リスクの優れた予測能力を示しました。私たちのモデルは、GPS 技術によって測定された外部作業負荷の蓄積に基づいています。私たちの結果と一致して、トレーニング セッション全体にわたる知覚作業負荷の蓄積は、傷害の強力な予測因子であることが示されています。ただし、負荷の評価は客観的であるため、主観的な尺度で捉えられる可能性のある疲労の内部状態が欠けています。それを補うために、私たちの傷害リスク モデルは、アスリートのオミックス特性を評価することで、アスリートの内部状態を考慮します。
傷害に対する遺伝的感受性に関しては、これまで傷害リスクと関連づけられていた遺伝子DCN 、ADAMTS5、ESRRB 内の rs516115、 rs162502、 rs4903399 との統計的に有意な関連が認められました。 特に、 rs516115 の GG 遺伝子型は、前十字靭帯 (ACL) の傷害に対する保護効果があると報告されています。また、 VEGFA rs699947と A アレルは、 ACL 傷害28と腱障害を予防することが分かっています。さらに、ESRRBの変異 rs4903399は、回旋筋腱板疾患の危険因子として報告されています。最後に、 MMP1遺伝子の変異 rs1799750 は、筋細胞と紡錘を取り囲む結合組織細胞外マトリックスの維持とリモデリングに関与しているため、非接触性筋損傷の危険因子として説明されています。さらに、ここで説明する PS は、女性を傷害に対して層別化し、個別のトレーニング プランとエクササイズの推奨の対象となるようにするのに役立ちます。同じアスリートに関する以前の研究では、COL5A1 の変異では男性と比較して ACL 損傷のリスクが増加することが観察されました。本研究では、女性のみの累積作業負荷を考慮して、これらの変異の影響を調査します。性別によるトレーニング プランの違いを強調しながら、作業負荷が傷害リスクの遺伝的感受性の性的二形性に与える影響を判断するには、さらなる研究が必要です。
代謝データに関しては、傷害リスクとの最も有意な関連性が認められたのは、ベータアラニン、セロトニン、5-HTP でした。私たちの研究と一致して、別の研究でも、ベータアラニンのサプリメントは、筋肉の持久力を向上させ、筋肉疲労を軽減することで傷害リスクを軽減するのに役立つ可能性があることが示唆されています。 また、ベータアラニンのサプリメントは、筋肉内のカルノシン濃度を高め、高強度運動中の水素イオンの蓄積を緩和するのに役立ちます。これにより、筋肉疲労の発現が遅れ、筋肉の持久力が向上し、傷害リスクの軽減にも役立つ可能性があります。 最後に、私たちの結果と一致して、セロトニンの前駆体である 5-HTP の高レベルは、脳内のセロトニンの生成を増加させる可能性があるため、傷害リスクの増加と関連しています。さらに、5-HTP の高レベルは眠気や疲労を引き起こし、注意力と反応時間を低下させる可能性があります。
私たちの研究では、作業負荷の測定、さまざまな多型、代謝産物を組み込んだ多変量モデルによって、最も正確な傷害リスク予測が達成されました。しかし、C 指数によると、外的作業負荷と遺伝的素因が傷害リスクに影響を与える最も重要な要因でした。この情報の収集は、代謝データの取得と比較して、比較的安価で非侵襲的であるため、この発見は重要な実用的意味を持ちます。さらに、作業負荷は GPS などの電子機器を使用して日常的に監視できますが、遺伝的素因は一度測定するだけで済みます。
本研究、そして予測モデルのこの分野全般における主な制約は、サンプルサイズが小さいことです。とはいえ、縦断的データにより、同じ個人の変化を時間の経過とともに調べることができるようになり、各参加者から得られる情報量が増えることで、サンプルサイズが小さい研究の統計的検出力が向上しました (14,500 を超える時点を分析しました)。これにより、データの変動性が低減し、研究対象の曝露の影響をより正確に推定できるようになりました。さらに、縦断的データは、個人差を説明し、横断的分析では明らかでない可能性のある変化のパターンを識別するのに役立ちます。サンプルサイズを増やし、外部妥当性を評価できる大規模な共同プロジェクトを強くお勧めします。今後の研究では、女性の研究基準に関する確立されたガイドラインに従い、月経状態、経口避妊薬の使用、ホルモンレベルに関する情報を取り入れることを検討する必要があります。
オミクス研究における多重比較の問題に対処するため、傷害リスクとの関連性に関する過去の文献証拠に基づいて特徴を選択しました。このアプローチは、私たちの研究のように、特定の仮説や限定的なテストを伴う対象を絞った研究に適しています。 私たちの目標は、傷害リスクに関連する関連要因を特定することです。これは統計モデルによって促進できますが、予測力には限界がある可能性があります。予測を改善するには、大規模なデータセットと実証済みのオミクスデータを使用した機械学習アルゴリズムの使用をお勧めします。
スポーツミクス（スポーツとゲノミクスやメタボロミクスなどのオミクス層との結合）の分野の研究、特にスポーツ傷害の予測への応用は、あらゆるレベルのアスリートの傷害予防に大きな可能性を秘めています。私たちの知る限り、これは、これまでほとんど研究されてこなかった女性エリート選手の縦断的データを使用して、GPS、ゲノミクス、メタボロミクスデータに基づいて非接触傷害リスクを予測する初の試みです。私たちの論文では、傷害データの複雑な性質と外部作業負荷の累積効果を適切に処理するために、最先端のデータモデリング手法も使用しています。提案モデルをより大規模な選手コホートに統合し、将来的に評価することで、傷害リスク予測の改善に役立ち、最終的には傷害管理と予防（無症状のアスリートを含む）に役立つと考えられます。
まとめ
オミクス技術と外部の作業負荷測定を組み合わせた傷害リスク予測が、外部の作業負荷測定のみを使用するよりも優れていることを初めて実証しました。作業負荷、ゲノム変数、および代謝特性を統合した包括的なモデルを提示し、エリート女性フットボール選手の傷害リスクの有望な予測能力を実証しました。ただし、私たちの研究結果は、現実の環境での実用化に向けた最初のステップにすぎないことを認識しています。また、女性選手を中心とした研究には、女性特有の傷害リスクに影響を与える他の生物学的変数（月経周期など）も含まれる可能性があります。
論文の中でこれらの課題を率直に議論することで、科学界が継続的な対話と協力に取り組むよう促すことを目指しています。この協力的なアプローチは、怪我の予測モデルを改良し、最終的には実際のスポーツ環境でそれをうまく実装するために不可欠です。継続的な研究と検証を通じて、怪我の予防戦略の進歩に貢献し、世界中のアスリートの健康とパフォーマンスを向上させることを目指しています。