膝OAにおけるプラズマ注射の効果

世界中で、変形性膝関節症 (OA) は人口の 5% に罹患しています。症状の軽減、損傷した組織の再生、または少なくとも関節の恒常性の回復とOAの進行の遅延を目的とした膝関節温存治療が必要です。多血小板血漿 (PRP) は自己血小板の濃縮物で、高濃度の成長因子とサイトカインがあるため、OA の治療法として登場しました。膝 OAに対するPRP の最初の応用は 20 年前に臨床現場に届けられましたが、この治療の有効性は依然として議論の対象となっています。ランダム化比較試験（RCT）では、粘液サプリメントやプラセボと比較して、痛みや症状に対する強い効果から有益な効果なしまで、さまざまな結果が示されました。PRP の組成は、調製方法や製造業者によって異なり 、全血の組成の変動により患者間および患者内の変動が存在します。市販のシングルスピン白血球の少ない PRP である自家調整血漿 (ACP; Arthrex) は、保険で償還されないことが多いにもかかわらず、膝 OA の治療に臨床現場で広く使用されています。以前の一連の症例では、 ACP を16 回注射しても、患者報告結果測定値 (PROM) において臨床的に関連する改善は見られませんでした。現在までのところ、大規模な製品構成評価を行った研究は知られていません。
年齢や肥満指数 (BMI) などの患者の特徴、および ACP アリコート中の血小板濃度が高いほど、より良い治療結果を予測し、OA に対する PRP 治療を最適化するために使用できるのではないかと考えられています。

平均注入ACP量と血小板濃度、白血球濃度、赤血球濃度、平均血小板量（MPV）は患者によってばらつきがありました。全血中の推定集団血小板濃度に基づくと、推定濃度は 2 ～ 3 倍であり、血小板回収率は 70% でした。患者が受けた3回の連続注射の血小板濃度、白血球濃度、赤血球濃度、MPVは有意な相関はなかったが、患者内変動は患者間変動より小さかった。たとえば、1 人の患者における 3 回の注射の血小板濃度の標準偏差の平均は 162 でしたが、母集団のすべての測定値間の標準偏差は 215 でした。連続した注射の注射量は平均ピアソン相関 0.6 と相関していました。
KOOS  はベースラインからすべての時点まで大幅に改善しました ( P < 0.05)。改善はすべての下位スケールで同等でした 。入手可能なデータのうち、MCID を超える改善は、3 か月時点で患者の 45%、6 か月時点で患者の 40%、12 か月時点で患者の 33% で達成されました。ベースラインからの KOOS の変化は、平均改善率の周囲に通常分布していました。

12か月の追跡調査を完了しなかった患者（代替治療を受けたこと以外の理由）は、入手可能なKOOS 5スコアから逸脱しませんでした。これらの患者は、追跡調査を完了した患者よりも BMI が 1.6 ポイント高かった ( P = 0.03) が、他のベースライン特性はグループ間で同様でした。NRS-安静時および活動時の痛みはベースラインからすべての時点で改善されました（P < 0.05）。EQ5D-5L は大きな変化はありませんでした。

評価された因子のうち、係数 0.27 (95% CI、0.01-0.54) で表されるように、高齢の患者では改善が増加し、年齢が 1 歳上がると、各評価間で KOOS が 0.27 ポイント改善すると予測されました (すなわち、ベースライン対 3 か月、3 対 6 か月、6 対 12 か月）。単変量解析では、膝外傷歴の欠如、注射量の減少、および BMI の低下が重要な予測因子でしたが、これらは年齢と相関しており、多因子モデルで年齢を補正すると有意性がなくなりました。両側治療は臨床転帰不良の予測因子でした (係数、-5.6、95% CI、-11 ～ 0.2、P = 0.04)。ケルグレン・ローレンス グレード 1 の患者は、OA の磁気共鳴画像法または外科的証拠があるケルグレン・ローレンス グレード 0 の患者よりも治療に対する反応が悪かった (係数、-11.6、95% CI、-21.0 ～ -2.2、P = 0.02)。
対象となった患者全員のうち、50 人の患者 (60 膝) が 2 回目の 3 回の ACP 注射に戻ってきました。ベースラインでは、2 回目のシリーズに戻った患者と戻らなかった患者の間に差はありませんでした。6か月の時点で、その後2回目のACPシリーズを受けた患者のΔKOOS は12（95％CI、7～18）でしたが、他の患者のΔKOOS は6（95％CI、4～8）でした。12か月の時点で、その後2回目のACPシリーズに戻った患者のΔKOOS 5/7（95% CI、2-10）は、他の患者のΔKOOS 5/4（95% CI、2-7）でした。注射後に関節感染症を発症した患者はいなかった。

膝OAの治療におけるACP注射の臨床効果が低いことは、以前の報告書と、最近発表されたPRPとプラセボ注射を比較したRCTと一致している。どちらの研究も低濃度の血小板を使用し、投与された血小板の投与量は、この分野の PRP 製品内で考慮される血液由来の治療の低い範囲内でした。より高い用量では異なる結果が生じる可能性がありますが、同じ製品に関する以前の報告でも幅広い結果が報告されています。ACP は膝 OA の治療に関して他の著者によって以前に研究されていますが、所見は不均一でした。同じ評価ツールを使用して、Cerza et al と Smith は、6 か月後に非常に満足のいく結果を報告し、西オンタリオ大学とマクマスター大学変形性関節症指数 (WOMAC) の合計スコアが 60 人の患者 (67 歳) で 43 ポイント、患者 67 歳で 36 ポイント改善しました。それぞれ 15 人の患者 (54 歳) でしたが、最近、Sun ら は、同じ追跡調査で同じツールを使用し、膝 OA に対して ACP で治療した 38 人の患者 (58 歳) で 15 ポイントというはるかに低いスコアの改善を記録しました。この観点から、私たちの研究で文書化された大規模なシリーズは、ACP の有効性に関する議論に重要な情報を追加します。MCID に達する患者の割合が低いため、この治療ソリューションを患者に提供する際には注意が必要であり、患者は結果を認識し、適切な期待を持っている必要があります。さらに、さまざまな患者集団を対象としたさまざまな環境での文献にある幅広い結果は、この生物学的治療アプローチの本当の可能性と適応を理解するために特定されるべきさまざまな要因によって説明できる可能性があります。より良い転帰を予測する患者または ACP 要因を特定することにより、ACP 治療後の治療適応と臨床転帰を改善することを目的としていました。X線撮影によるOAのない患者（ケルグレン・ローレンスグレード0）ではより高い改善がみられましたが、ケルグレン・ローレンスグレード0の患者は少数であるため、我々の所見の一般化可能性は制限されています。他のケルグレン・ローレンスグレードでは、最近の大規模な RCT のように結果を予測するものはありませんでした。 BMI は、より悪い結果を予測するものではありませんでした。しかし、12か月の調査に回答しなかった患者のBMIは、ベースライン時に他の患者のBMIよりも高かったため、追跡調査の選択的喪失が示唆されました。私たちのコホートでは、年齢が高く、片側治療の方が良好な転帰を予測しました。両側性疾患を持つ患者では機能が悪化し、PROM に影響を与えます。年齢は物議を醸す要素です。膝OAに対するPRP療法の有効性の予測因子を特定することに焦点を当てた後ろ向きコホート研究では、患者の年齢は転帰に影響しなかったが、他の著者らは、年齢が高いほど治療失敗の確率が高まることを示した。ただし、これらの研究における患者の平均年齢は 60 ～ 70 歳であったのに対し、最近のコホートの平均年齢は 51 歳でした。したがって、これらと最近の調査結果に基づいて、最適な患者の年齢は 50 歳から 70 歳の間である可能性があります。外傷後OAの発生率が高く、スポーツとレクリエーションの下位尺度が低いことは、患者集団が以前は活動的であり、スポーツ活動に大きな制限を経験していたことを示している可能性があります。ほとんどの文献は高齢患者（平均年齢49～65歳）で良好な結果を報告しているが、11件の悪い結果が若年（平均年齢41歳）でスポーツ復帰を求める活動的な患者で報告されており、2件はより残念な結果であった。膝 OA の影響を受けている活動的な患者は、症状の発症前と同じスポーツ レベルを達成できるのは半数だけであるため、満足のいく結果は得られません。また、この治療による利益が得られる可能性が低いことを患者に認識させる必要があります。私たちの調査結果と同様に、スポーツクリニックでの PRP 治療に関する RCT では、外傷後 OA の発生率が約 50% である 50 歳前後の患者が含まれていました。研究の PRP 部門でも同様の改善が報告されました。現在の研究では、BMI、膝の外傷歴、および注射されたACPの量は重要な独立した予測因子であったが、年齢と相関しており、年齢による補正後には有意性が失われた。興味深いことに、年齢が高いほど、ACP 量の収量が高くなると相関していました。血小板数は加齢とともに減少することが知られていますが、 ACP 量と年齢の関係は不明です。これらの結果は、臨床現場でACP治療後の転帰を予測する上で年齢が最も重要な要素であることを示唆しています。

ACP 組成と治療結果の相関関係を評価したところ、以前の報告と同様に、血小板濃度は治療結果と相関しないことがわかりました 。ACP 組成の自然発生的な変動は臨床転帰を予測しませんでした。MPV は血小板の含有量と相関しており、したがって MPV が臨床転帰に影響を与える可能性があります。ただし、MPV の小さな変動は、私たちの研究の結果を予測しませんでした。Bansalらによる研究では、 100億個の血小板の単回投与を3回注射すると、WOMACスコアが合理的に改善されました。最近の研究では、注射ごとの血小板の絶対数は平均して 4 分の 1 でした。ACP の血小板数が低すぎる可能性があり、これらの結果からは、低濃度の血小板を 3 回注射するよりも、高用量の血小板を 1 回投与する方が有利である可能性があります。直接の投与研究が実施されない限り、研究対象の製品と患者集団の不均一性のため、最適な組成について確固たる結論を引き出すことはできません。血小板濃度、白血球濃度、MPV に関する投与研究は、より生物活性の高い PRP につながる可能性がありますが、すべての寄与因子を整理するには、そのような研究に多数の患者を登録する必要があります。
Zahir らによる研究では、 BMI、年齢、性別、血小板濃度は転帰を予測しないため、どの患者が治療からより多くの恩恵を受けるかを予測するための in vitro 炎症共培養モデルが確立されました。PRP 治療に十分に反応しなかった患者は、in vitro モデルにおいて炎症誘発性サイトカインである腫瘍壊死因子 - α の阻害も受けませんでした。したがって、PRP の特定の要因により患者間の生物活性に差が生じますが、現時点ではどの要因が原因であるかは不明です。これらの要因を特定することで、患者の選択や、より高い生物活性を持つ合成 PRP または同種 PRP の開発が改善される可能性があります。