20240514: 代謝効率・概日リズム・クロノエクササイズ・ミトコンドリアフィットネス

過去数十年間で、メタボリックシンドロームに含まれる肥満および関連する代謝性合併症（2型糖尿病（T2DM）、脂質異常症、高血圧など）の世界的な有病率が劇的に増加し、健康、社会、経済面での大きな問題を引き起こしました。重要なのは、不健康な食習慣や座りっぱなしのライフスタイルなど、エネルギー摂取と消費の間の不均衡が、代謝性疾患の病態生理学における決定的な要因であることが実証されているということです。したがって、栄養療法と運動療法がこれらの症状の治療と予防の中心となっています。この点において、身体運動は、肥満や関連する代謝障害を含むいくつかの慢性疾患の発症と進行における重要な調整因子として機能します。​​

概日リズムは人間の生理機能に不可欠なプロセスであり、代謝とエネルギー恒常性に関与する幅広い分子機構において中心的な役割を果たしています。実際、概日リズムの乱れは代謝性疾患の発症につながる可能性があります。さらに、さまざまな時間ベースの介入が、異なる代謝効果や健康関連の結果と関連している可能性があることを示唆する証拠が増えています。したがって、食物摂取のタイミング、および 1 日を通してのカロリー消費の分布は、体重減少および明確な代謝パラメータに対して異なる影響をもたらす可能性があります。一部の薬剤を 1 日の特定の時間内にスケジュールすると、大きな利点が得られる可能性があることも注目に値します。しかし、身体運動の健康関連の利点はよく知られており、運動の方法、時間、量、強度が代謝の健康に及ぼす影響の特徴付けにもかかわらず、運動の最適なタイミングについてはほとんどわかっていません。

臨床研究における異なる結果を説明する 4 つの潜在的な変数

身体活動/運動は、代謝の健康に関連するさまざまな結果に関して時間依存の利点を引き出す可能性がありますが、このトピックを評価する臨床研究の結果には無視できない程度のばらつきが観察される可能性があります。したがって、性別、年齢、健康状態、介入前のトレーニング状態、運動方法、またはクロノタイプ（次のセクションで説明）などのいくつかの臨床変数によって、これらの結果の一部が説明される可能性があります。実際、大規模コホート研究（有効な加速度計データを持つ英国バイオバンク参加者92,139人を対象に、中央値7年間追跡調査）では、1日のどの時間帯でも中程度から激しい身体活動を行うと、全体的な健康リスクの低下と関連していた。心血管疾患による死亡率では、午後および混合（ただし夕方ではない）グループは午前グループよりもさらにリスクが低く、これらの関連性は男性、高齢の参加者、あまり身体活動を行わない参加者、または安定した心血管疾患のある参加者でより強かった。したがって、これらおよびその他の臨床変数は、代謝の健康に関する身体活動/運動の時間依存性効果の重要な調節因子と考えられる可能性があります。

時間ベースの運動が代謝に及ぼす影響の背後にあるメカニズム

時間帯に基づいた運動による代謝関連の結果の差異を引き起こす可能性のある決定要因に関する知識にはまだ多くのギャップがありますが、最近の研究により、概日リズムを含むこの関係に関与する潜在的なメカニズムが明らかになりました。

概日時計

哺乳類の概日時計は、24 時間の生理学的プロセスおよび行動プロセスを制御する内因性振動子です。タンパク質をコードする遺伝子の細胞自律性セットは、24 時間周期内で振動し、人間の生理学的リズムを制御します。一方では、視床下部の視交叉上核に位置する中央時計は、主なツァイトゲーバー（時間の手がかり）として光を持ち、末梢組織（骨格筋を含む）の外部時計の同期を調整します。独立したリズミカルさを持つコア時計は、活性化因子（つまり、概日運動出力サイクルkaput [CLOCK]および脳と筋肉のARNT様1 [BMAL1]）を含む、いくつかの相互接続された転写自己調節フィードバックループを介した代謝とエネルギー恒常性のマスター調節因子です。 CLOCK/BMAL1 を抑制する標的遺伝子 (つまり、ピリオド [PER]、クリプトクローム [CRY]、核内受容体サブファミリー 1 グループ D メンバー 1 [NR1D1])。実際、概日システムの変化は代謝疾患を引き起こす可能性があります。したがって、概日リズムの乱れは、グルコース代謝/インスリン感受性の変化、および T2DM、肥満、脂質異常症の発症に関与していると仮定されています。また、食欲や食物摂取、その制御に関与するホルモンの変動レベルなどの他の生理学的プロセスも、概日時計によって厳密に制御されています。
特に、身体運動は重要な精神状態であることが知られており、骨格筋の概日時計機構の必須の調節因子として機能し、代謝の健康に重要な影響を及ぼします。これに加えて、運動は骨格筋や他の組織のいくつかの概日時計遺伝子を時間に応じて異なる方法で調節する可能性があります。これに関して、午前と午後の 1 回の運動ではヒト白血球の BMAL1 の発現が増加しましたが、CRY1 の発現は午前の運動後にのみ増加しました。さらに、時間帯に基づいた運動は、コアクロックの調節を介してさまざまな代謝効果を及ぼすという仮説が立てられています。

運動時の時間依存性代謝シグネチャ

ここ数年、運動が時間帯に応じて骨格筋の遺伝子発現や多くの代謝経路に異なる効果を及ぼすことが新たな証拠によって明らかになってきました。注目すべきことに、これらのメカニズムの一部は骨格筋のコア時計によって調整されている可能性があり、同時に運動によって誘発される代謝産物や代謝センサーが概日時計に直接影響を与えます。さらに、骨格筋と他の組織の間の複雑なクロストークも、運動によって時間に依存して調整される可能性があります。​​

一日の異なる時間に運動を行うと、骨格筋に異なる代謝反応が引き起こされると考えられています。マウスモデルでは、Sato et al.は、リズミカルな遺伝子と代謝物の異なるパターンによる、毎日の骨格筋のトランスクリプトームとメタボロームに対する運動の時間依存性の影響を示しました。さらに、補完的な実験的アプローチにおいて、Ezagouri et al.マウスとヒトの骨格筋における基質利用およびトランスクリプトーム/代謝シグネチャにおける明確な特定の時間帯の変化を観察しました。注目すべきことに、この結果は、人間の運動効率は朝よりも夜のほうが優れていることを示唆しています。

骨格筋を超えて、運動のタイミングは脂肪組織などの他の組織に対して時間依存的な影響を引き起こす可能性があります。さらに、運動のタイミングは全身代謝の広範な活性化につながると考えられています。佐藤らは次のことを指摘しておく必要がある。システム生物学的アプローチにおいて、1日のさまざまな時間における急性運動に対する多組織の個別の協調的な代謝反応についての包括的な洞察を初めて提供した。それにもかかわらず、臨床研究では、時間帯に基づく運動に特有のヒト血清メタボロームの違いも示しています。したがって、過体重/肥満の被験者では、朝の運動とは対照的に、夕方に短期複合トレーニング（HIITと中強度のサイクリング）を行うと、高脂肪食による循環代謝物プロファイルの変化が部分的に逆転した。スフィンゴ脂質とアミノ酸の代謝 は、肥満および関連する代謝障害の病態生理学に潜在的な影響を及ぼします。最近では、Savik ら。 T2DM患者15名を含むランダム化クロスオーバー試験で、運動のタイミングが多組織メタボロームと骨格筋プロテオームプロファイルに影響を与えることを示した。この点に関して、著者らは、午前のHIITと比較して午後のHIITの2週間後に骨格筋脂質とミトコンドリア含有量の増加を観察しましたが、その後の介入はペントース-リン酸経路を介したより高い骨格筋リポタンパク質と血漿炭水化物に関連していました。したがって、これらの所見の臨床的関連性はさらなる研究を正当化するものであるが、血糖反応に関して午後の運動の潜在的な利点を示した前述の臨床研究の一部と一致する可能性がある。​​​​​​

運動に対する全身反応には免疫系の活性化も含まれ、代謝の調節に重要な役割を果たします。14人の健康な成人男性を対象に実施された研究では、夕方の激しい持久運動は朝の運動よりも高い血清インターロイキン6（IL-6）レベルをもたらし、IL-6レベルは運動後の遊離脂肪酸レベルと相関していることが示されました。 。これらの結果は、IL-6 がいくつかの全身作用 (白色脂肪組織の脂肪分解、脂肪酸酸化、グルコース恒常性、または抗炎症反応など) をもたらすエクセルカインであるため、人間の代謝に対する時間帯に基づく運動の影響を強化するものです。 ）。しかし、いくつかの研究でさまざまな種類の運動後の免疫/炎症反応の役割が評価されているという事実にもかかわらず、時間帯に基づく運動が免疫系に及ぼす影響は依然として十分に研究されていません。

ミトコンドリアのフィットネス

真核細胞の動力源であるミトコンドリアは、燃料代謝産物 (つまり、炭水化物、脂肪酸、アミノ酸) を統合して、アデノシン三リン酸 (ATP) の形でエネルギーを生成します。さらに、ミトコンドリアは、生体エネルギー機能を超えて、生合成前駆体の生成、酸化還元バランスの維持、代謝廃棄物の管理の中心地でもあります。ミトコンドリアは人間の代謝とエネルギー恒常性において重要な役割を果たしているため、ミトコンドリアの機能不全は代謝疾患の病態生理学に関連しています。運動トレーニングが、ミトコンドリア含有量、タンパク質合成、酸化能力、生合成の強化、機能不全/損傷したミトコンドリアのより効率的な除去など、有益なミトコンドリアの適応を誘導し、代謝の健康にメリットをもたらすことは注目に値します。 実際、これらの適応は運動様式に依存するようであり、トレーニング量や強度などの他の要因にも影響される可能性があります。しかし、ミトコンドリアのフィットネスに対する運動タイミングの潜在的な影響についてはあまり注目されていませんが、ミトコンドリアの活動と動態は概日パターンに従い、さまざまな代謝疾患では概日振動が乱れることを念頭に置くことが重要です。 T2DM と同様に、ミトコンドリア代謝の変化に関連しています。興味深いことに、最近のランダム化クロスオーバー試験では、T2DM 患者において午後の HIIT が午前の HIIT よりもミトコンドリア複合体 III を大幅に増加させることが示され、この時間ベースの介入後にミトコンドリアの酸化機能が強化されたことが示唆されました。ミトコンドリアの酸化能力は 1 日の終わりにピークに達するため 、運動のタイミングと概日時計の生理的リズムの同期がこれらの結果を説明する可能性があります。一方、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマコアクチベーター 1-α (PGC-1α) は、時間帯に基づいた運動の重要なターゲットになる可能性があります。115、123 PGC -1α はミトコンドリア生合成の主要な制御因子と考えられており、時計遺伝子の発現も調節します。したがって、時間帯に基づいた運動による PGC-1α の刺激は、メタボリック シンドロームにおけるミトコンドリアのフィットネスの改善に役立つ可能性があります。さらに、時間依存的な運動活性化を示すアデノシン一リン酸活性化キナーゼ (AMPK) シグナル伝達経路を介した PGC-1α 活性化の強化も、代謝性疾患の改善に寄与する可能性があります。

運動のタイミングとクロノタイプ: 代謝の健康への潜在的な影響

運動のタイミングは概日時計の調節を通じて代謝の健康に重要な役割を果たしている可能性があるという事実にもかかわらず、好ましい概日活動パターンと睡眠-覚醒サイクルの個人差（つまり、睡眠と覚醒のサイクルの違い）を考慮することが重要です。）は、朝と夜の運動に対する異なる反応を示唆している可能性があります。夕方のクロノタイプ（つまり、遅い時間の活動スケジュールや睡眠/覚醒サイクルを好む）は、特に概日リズムの乱れや代謝性疾患を発症しやすい可能性があることを示唆する証拠が増えていることは注目に値します。実際、後期のクロノタイプは座りがちな行動と関連しています。したがって、身体的運動は、夕方型の被験者に特に有用である可能性があります。これと一致して、早期/後期クロノタイプの座りがちな若い成人52人を含むランダム化試験では、朝夕の運動の両方が、後期クロノタイプの被験者の内部概日リズム(薄暗いメラトニンの発現の違いによって計算)の位相の進行を誘発することを実証しました。これにより、この集団の概日リズムの乱れが改善される可能性があります。対照的に、初期のクロノタイプでは、朝の運動後にのみ位相の進行が検出されました。

一方で、他の著者は、各個人のクロノタイプに従って身体運動を行うことは重要な利益をもたらす可能性があると提案しています。したがって、T2DM患者30人を対象に実施された最近のクロスオーバー試験では、運動のタイミングをクロノタイプと同期させると、いくつかの血糖パラメータと脂質プロファイルが大幅に改善することが示された。注目すべきことに、クロノタイプは、急激な運動に反応して食欲にも影響を与える可能性があります。したがって、Beaulieu et al.は、初期のクロノタイプでは午前中に中強度のサイクリングを行った後、後期のクロノタイプでは夕方にこの介入を行った後、食欲がより抑制されたことを報告しました。

それにもかかわらず、運動のタイミングが代謝の健康に及ぼす影響を評価するほとんどの臨床研究では、参加者間のクロノタイプの潜在的な影響を評価していないことに注意する必要があります。したがって、この点は、これらの研究の一部で観察された異なる結果に影響を与える可能性があります。この分野ではさらなる研究が必要であるが、他の分野（栄養介入など）でも行われる可能性があるように、クロノタイプを調整した運動は代謝性疾患の管理における魅力的なアプローチとなる可能性がある。

身体活動/運動は、メタボリックシンドロームの予防と治療に効果的な治療法として認識されています。さまざまな運動方法、および運動の明確な頻度、強度、または継続時間によって、さまざまな代謝効果が生じる可能性があるため、特定のトレーニング プログラムを処方する必要があります。同様に、運動のタイミングは、肥満、T2DM、脂質異常症、高血圧などのさまざまな代謝状態の管理において重要な役割を果たす可能性があります。これに関して、血糖コントロール、血圧、脂質プロファイルなどのいくつかの代謝結果を改善するには、午前中の運動よりも午後/夜の運動の方が効果的である可能性があることを、かなりの数の研究が裏付けています。興味深いことに、これらの結果の一部は、時間帯に基づく運動によって誘発される概日時計遺伝子の振動とともに、骨格筋と全身代謝の活性化における重要な違いによって説明される可能性があります。一方で、運動のタイミングが体重減少に及ぼす影響を評価したいくつかの研究では、朝のトレーニングは夜の運動と比較して追加の利点を伴う可能性があり、これらの違いは、混合的ではあるものの、とりわけエネルギーバランスや食欲の​​調節の変化に関連している可能性があることが判明しました。という結果も報告されています。ただし、これらの有望な発見にもかかわらず、運動のタイミングと代謝の健康の間の複雑な関係を理解するのはまだ初期段階にあり、可能性を確認するには大規模で長期のランダム化試験が必要であることを考慮することが重要です。代謝疾患に対する時間運動の影響。この分野の将来の展望には、代謝効果を最適化するための、運動と栄養のタイミングの組み合わせ（例、摂食・絶食サイクルの操作、または一日の主要栄養素の摂取量の分布と、特定の時間帯に基づく運動）が含まれる可能性がある。これらの介入のうち。実際、最近の研究では、時間制限のある食事と HIIT の組み合わせが、過体重/肥満の女性の血糖コントロールと脂肪量の減少に相加的な効果をもたらす可能性があることが示されています。さらに、運動のタイミングに対する個人差が異なる反応をもたらす可能性があるため、将来の研究では個人差を考慮する必要があります。したがって、性別、年齢、健康状態、トレーニング状態、運動の種類、またはクロノタイプなどの臨床変数が、身体活動/運動のタイミングの影響に影響を与える可能性があります。また、午後と夜の運動の潜在的な違いは、これらの時間帯の明暗サイクルが代謝の健康に影響を与える可能性があるため、将来の臨床研究で評価する必要があります。運動のタイミングに関連した代謝効果を引き起こす可能性のあるメカニズムは完全には理解されていないという事実にもかかわらず、運動トレーニングは時間に依存して概日時計を調節すると考えられており、それが全身代謝産物やエネルギー恒常性のさまざまな振動を引き起こす可能性があります。さらに、身体運動は、実行される時間帯に応じて、骨格筋/全身代謝、ミトコンドリアの生合成および/または機能に直接的な変化を誘発し、代謝の健康に潜在的な影響を与える可能性があります。それにもかかわらず、この複雑なクロストークにおける追加の要因の共存や、さまざまなシグナル伝達経路に対する身体運動の慢性的な影響を評価するにはさらなる調査が必要であり、これは代謝の健康に対する運動のタイミングの影響をより深く理解するのに役立つ可能性があります。個人に合わせた運動ベースの治療戦略の開発が期待されます。

まとめ

メタボリックシンドロームの有病率の増加は、健康および社会経済的な大きな影響と関連しています。現在、食事介入と合わせた身体運動が、肥満および関連する代謝性合併症の治療の主流となっています。運動トレーニングには、強度、期間、量、頻度が変化するさまざまな方法があり、メタボリックシンドロームに関連するいくつかの特性に明確な影響を与える可能性がありますが、運動のタイミングが代謝の健康に及ぼす潜在的な影響はまだ完全には解明されていません。注目すべきことに、このテーマに関して有望な結果がここ数年で報告されています。栄養療法や薬物投与などの他の時間ベースの介入と同様に、時間ベースの運動は代謝障害の管理に有用なアプローチとなる可能性があります。