20240320 : 腱板修復・生物学的戦略・幹細胞

腱板断裂は、整形外科医が遭遇する最も一般的な肩の問題の 1 つです。治癒過程が遅く、再剥離率が高いため、腱板断裂は毎年世界中で何百万人もの人々、特に高齢者や活動的なアスリートを悩ませています。この病気は患者の運動能力を著しく損ない、生活の質を低下させます。保存的治療に加えて、切開手術や関節鏡手術は腱板断裂の治癒過程を促進するのに大きく貢献します。現在、腱板修復を促進するための新しい治療法が数多く登場しています。さまざまな生物学的刺激が臨床現場で利用されています。その中でも、多血小板血漿、成長因子、幹細胞、エクソソームは、臨床研究や臨床試験で最も人気のある生物製剤です。このレビューでは、多血小板血漿、成長因子、エクソソーム、幹細胞などを含む、腱板修復と腱治癒のための生体増強法の生物学的製剤に焦点を当てます。

腱板の解剖学と損傷のメカニズム

肩の痛みは、整形外科クリニックにおける筋骨格系の最も一般的な疾患の 1 つです ( Colvin et al., 2012 )。肩の痛みの主な原因の 1 つは腱板損傷です ( Zhang et al., 2013 )。腱板の役割には、肩関節の安定性の維持、関節の可動性の提供、上腕骨頭と関節窩の間の正常な支点関係の確保などが含まれます ( Lorbach et al., 2015 )。腱板損傷は、活動的な若者のスポーツ傷害や高齢者の変性病変など、多くの理由で説明できます。腱板損傷の初期病態は主に肩峰下の浮腫と出血であり、その後に線維症と腱炎が発症します（Umer et al., 2012）
患者は上肢の機能が損なわれ、可動性が低下し、筋力が正常に伝達されなくなります。これは患者の生活の質に大きな影響を与えます。一部の患者は、長期にわたる痛みのために精神疾患に苦しむことさえある( Cho et al., 2013 )。したがって、腱板損傷によって引き起こされる害は無視できません。積極的な医療介入により、痛みが効果的に軽減され、上肢の機能が強化され、患者の生活の質が向上します。米国では、毎年約 570 万人が腱板の治療を必要としています ( Werner、2011 )。相対研究では、腱板修復術を受ける人口の2倍の増加が報告されています( Schairer et al., 2018 )。腱板手術の総数は非常に多く、年間 75,000 件から 250,000 件に及ぶと推定されています ( McCormick, 2004 ; Vitale et al., 2007 )。中国はまだ腱板損傷の大規模な疫学調査を開始していないが、60歳以上の腱板損傷の割合が4分の1を超える可能性があることを複数の研究が示している（Sher et al., 1995 ; Yamaha et al. 、2010年）。中国の経済水準の向上と高齢化によるライフスタイルの変化により、腱板の治療を必要とする患者数は今後急増すると推測されています。

生物学的な観点から見ると、腱は細胞数がわずかしかない高密度の結合組織であり、密集して規則正しい多数のコラーゲン線維が含まれています。腱のコラーゲン線維の主成分はI型コラーゲンで、他にエラスチン、プロテオグリカンなどが含まれています。腱の主な細胞は、腱細胞と呼ばれる細長い線維芽細胞です ( Docheva et al., 2005 )。腱には少量の腱幹細胞[腱由来幹細胞(TDSC)]が存在することも報告されています( Ni et al., 2013 )。腱細胞は、腱マトリックスタンパク質とマトリックス分解酵素を生成します。マトリックスメタロプロテイナーゼ (MMP) はコラーゲン分解酵素の 1 つであり、メタロプロテイナーゼの組織阻害剤 (TIMP) は MMP 阻害剤です ( Koskinen et al., 2004 ; Thampatty et al., 2007 )。それらは、細胞外マトリックスの生理学的リモデリングに関与する重要な調節因子です。MMP-1、MMP-8、および MMP-13 は、コラーゲンのすべてのサブタイプを分解する可能性がある重要な因子です ( Garofalo et al., 2011 )。TIMP-1 は、ヒトの初期の腱治癒過程に大きく寄与することが実証されています ( Minkwitz et al., 2017 )。マトリックスの形成と分解を制御する MMP および TIMP の動的活性により、マトリックス成分の相対的な安定性が確保されます。しかし、年齢が上がるにつれて、MMP と TIMP の不均衡が起こる可能性があり、これによりマトリックスのコラーゲン合成速度が低下したり、マトリックス分解速度が比較的速くなったりします ( Del Buono et al., 2012 )。さらに、一部の患者では腱細胞が丸くなり、正常な機能を失い、アポトーシスの特徴を示すことが研究で示されています ( Benjamin et al., 2008 )。これらにより腱は変性を続け、徐々に自己修復能力や機械的衝撃に耐える能力を失い、最終的にはスポーツによる損傷を修復できなくなり断裂が起こります（Arnoczky et al., 2007）。

損傷した腱板腱にはある程度の自己治癒能力があり、治癒プロセスには炎症期、増殖期、リモデリング期の 3 段階が含まれます。腱損傷後は、通常、短期間の炎症が約 1 週間続きます。これに続いて数週間続く増殖期間、そして最後に、一般に数ヶ月または場合によっては数年続く再構築期間が続きます ( Muench et al., 2020 )。炎症期には血管透過性が高まり、免疫細胞が治癒部位に侵入します。これらの細胞は、大量の成長因子と細胞因子を産生し、マクロファージと腱細胞の蓄積と増殖を引き起こします。増殖期では、筋線維芽細胞と再生組織が増加します。最終的に、再生された組織は外力の誘導の下で継続的に再形成され、修復プロセスが完了します。リモデリング期間は 1 年にも及ぶ場合があり、瘢痕組織の存在により ( Hesketh et al., 2017 )、再生した腱の向きは正常のものより悪く、再生した腱の機械的強度はさらに悪いことに。これにより、患者の可動性が低下し、慢性的な痛みが生じ、再断率が増加します ( Tsai et al.、2006 )。一方、腱が損傷すると、通常、腱が周囲の組織と癒着し、腱の滑り機能が失われ、腱の修復がより困難になります。

要約すると、腱板腱の自然治癒力は弱く、保存的治療では通常患者の状態が改善しないことを説明できる可能性があります。外科的治療では腱組織の治癒速度と質を改善する必要もあり、そのためには腱の治癒メカニズムを十分に理解する必要があります。腱の治癒過程における免疫細胞、間葉系幹細胞（MSC）、線維芽細胞などの外来細胞の役割に関する研究結果も非常に限られています（Iyengar et al., 2014）。腱の自己治癒能力は限られており、より良い臨床結果を得るには外部刺激で治療する必要があります。

腱板修復の臨床治療

診断技術

さまざまな画像診断技術により、腱板手術に関する正確な情報が提供されます。これらの臨床検査方法には、X線写真、磁気共鳴画像法（MRI; Burks et al., 2009 ; Loock et al., 2019 ; Kim et al., 2020 ; Liu et al., 2020）、コンピュータ断層撮影法（CT; Asmar et al.）が含まれます。 .、2020）、および超音波（米国）。従来の X 線撮影と同様の X 線は、腱板疾患の初期診断方法として使用できます。欠点は、X 線が腱板複合体を正確に識別できないことと、軟組織の評価に対する感度と特異度が低いことです ( Cataldi et al., 2008 ; Barile et al., 2017 )。MRI は、滑液包、間質性、部分的な関節側棘上筋腱剥離 (PASTA)、および棘上筋全層断裂をより正確に検出できます。金属インプラントまたは比較的高額な価格のため、患者が MRI 検査を受けられない場合は、患者の腱板検査を補うために関節内造影 CT 関節造影検査を使用できます。ただし、CTスキャンには放射線が追加されるため、腱板疾患を検出する最良の方法ではありません。腱板断裂の大きさの超音波診断の精度は、MRI とほぼ同等です ( Kim et al., 2020 )。さらに、超音波は操作効率が高く、アクセスしやすいため、腱板の診断に広く応用されています（Mall et al.、2014）。

腱板修復手術

腱板損傷は保存療法または外科的に治療できます（Castagna et al., 2019 ; Longo et al., 2021）。保存的治療には、氷、経口非ステロイド性抗炎症薬、動員運動などが含まれます。しかし、保存的治療の効果は理想的ではなく、患者の8％のみがある程度の改善を示しました（Safran et al.、2011）。
ほとんどの患者は、保存的治療が失敗した後でも、痛みを軽減し肩の機能を回復するために、断裂した腱の外科的修復を必要としています（Schemitsch et al., 2019 ; Ribeiro et al., 2020）。腱板腱の外科的修復は、開口手術または関節鏡視下修復のいずれかによって行うことができます。外傷が少なく、関節鏡視下修復後の回復が早いという利点があるため、ほとんどの外科医は関節鏡下修復を採用しています。特に小規模から中程度の断裂を有する患者の場合、理学療法および外科的治療後に大幅な改善が見られます ( Schmidt et al., 2015 )。多くの臨床医が腱板断裂に対する外科的治療の長所を探求するために多大な貢献をしており、多くの患者が術後良好な転帰を得ています（Baldwin et al., 2020 ; Oh et al., 2020 ; Tashjian et al., 2020）。腱板腱の外科的修復の効果は必ずしも満足できるものではありません。統計によると、腱板手術を受けた患者の約 18 ～ 48% が術後に再断裂します ( Rhee et al., 2012 ; Chung et al., 2013 ; Park et al., 2013 )。したがって、この臨床的課題に効果的に対応するには、腱板腱の治癒メカニズムを深く調査し、既存の治療法を改善することが依然として必要です。

開口手術と関節鏡視下手術は、腱板腱の臨床修復の 2 つの主な方法です。ビショップら。腱の小さな断裂を1 cm未満、中程度の断裂を1〜3 cm、大きな断裂を3〜5 cm、大規模な断裂を5 cm以上と定義しました（Thompson and Hewitt、2019）。研究によると、大規模かつ大規模な断裂の修復という点では、開腹手術の方が臨床結果が良好であることが示されています。広範囲の腱板断裂の外科的修復は難易度が高いため、術後の結果が不良となることがよくあります。最近、関節鏡視下手術は腱板断裂の臨床標準治療法となっています（Gutiérrez-Espinoza et al., 2020）。

関節鏡補助下外科的修復では、単列技術と二列技術の比較も典型的な手術上の考慮事項です。いくつかの臨床研究では、二列技術が単列技術と比較して腱の治癒を改善できることを示していますが、他の臨床研究では失敗率の点で有意な改善が実証されていません( Nho et al., 2009 ; DeHaan et al., 2012 )。この違いは、機能的結果スコアまたはリティア率によっても異なります。腱板修復における二列技術の改善効果を証明するには、さらなる研究が必要です。腱板修復後の再断裂率は高いですが、修復が失敗したにもかかわらず、手術により多くの患者の痛みが軽減されます。臨床結果は腱板の完全性と相関しています。関節鏡視下修復と観血的修復は、特に痛みに関して多くの患者に有益な結果をもたらしています（Ryosa et al., 2017）。臨床現場では、全層断裂のある患者は、関節鏡検査またはミニ手術を使用して、単一列技術を使用して腱板修復を行うことができます。全層腱断裂のない患者にとっては、関節鏡視下減圧治療がより良い選択肢と思われます。ある最新の研究では、全層断裂のない患者に対して、手術は保存的アプローチよりも腱板修復を改善しないようであることが示されています( Randelli et al., 2021 )。したがって、腱板断裂の大きさに基づいて、治療には異なる臨床アプローチを選択する必要があります。

腱板断裂の多くは、非外科的または保存的方法で治療できます。ただし、腱板断裂の大きさやその他の関連要因により、手術が必要になる場合があります。喫煙、糖尿病、患者の年齢は、腱板修復に影響を与える重要な要因の一部です（Diebold et al., 2017 ; Bhattacharjee et al., 2020）。臨床遡及研究を通じて、腱板腱障害の外科的修復の主な理由は外科的縫合不全であることが判明しました。これは、損傷した腱板腱の構造的完全性と機械的強度が元の腱に比べてはるかに低いためです。この現象の根本的なメカニズムは、腱には細胞と血液供給が不足しており、再生能力が弱いことです ( Barile et al., 2017 ; Põldoja et al., 2017 )。縫合糸脱出の可能性を減らすために縫合方法や結び目技術を改善するなどの物理的方法を臨床で使用することもできますが（Kunze et al., 2020 ; Sundaram et al., 2020）、回旋腱板腱の再生能力の根本的な強化のみが可能です。大きな違いを生むことができます。

腱板修復のための生物学的治療

多血小板血漿

多血小板血漿（PRP）は、ヒトの全血を遠心分離して得られる、高濃度の血小板、白血球、線維性タンパク質が豊富に含まれる血漿です。PRP の血小板濃度は正常な血漿より 3 ～ 4 倍高い ( Ziegler et al., 2015 )。PRP の調製プロセスは、他の生物学的製品に比べて比較的簡単です ( Abu-Bakr et al., 2020 )。市販のキットと手動の画分分離技術が PRP 調製の 2 つの主な方法であり、コストは 20 ドル未満から数百ドルの範囲です ( Chahal et al., 2012 )。PRP は、骨や軟部組織の再生を促進するさまざまな生理活性物質を提供できます。さらに、この方法は自己血液資源による免疫反応のリスクを回避します。さらに、PRP はゲル状に製造できるため、損傷部位に固定され、比較的長期間にわたって有益なサイトカインや成長因子を放出しやすくなります。損傷した腱板の修復後の治癒プロセスは比較的長いため、損傷した腱板を修復するための生物学的因子の適用は生体増強の 1 つの主要な手段となり、PRP は最も一般的な生物学的産物の 1 つです。高いアクセシビリティと効率は、腱板修復に適用される PRP の 2 つの大きな利点です。多くの研究で、PRP には、トランスフォーミング成長因子ベータ (TGF-β)、b-FGF、血小板由来成長因子 (PDGF)、血管内皮増殖など、腱板腱の治癒に有益な多種多様な成長因子が含まれていることが示されています。因子（VEGF）、EGF、および結合組織増殖因子（CTGF; Mazzocca et al., 2012）。PRP は、骨再生、軟部組織修復、創傷治癒、心臓手術、さらには脊椎手術でも臨床的に広く使用されています ( Malavolta et al., 2014 )。ただし、PRP 適用の臨床結果はさまざまな研究結果に応じて安定していません。

多くの研究は、臨床治療として PRP を受けている患者にとって局所麻酔の使用が有害である可能性があることを示しています ( Bava and Barber, 2011 ; Carofino et al., 2012 ; Ersen et al., 2014 )。その理由は、麻酔効果によって引き起こされる局所的な低い PH の変化と、酸性の局所環境が細胞にとって有害で​​あるためである可能性があります ( Carofino et al., 2012 )。現在、PRP の応用には、その準備と注入方法が単純であるため、標準的なプロセスや形式が欠けています。これは、PRP の臨床応用のさまざまな結果と効果を部分的に説明します。骨関節への PRP の注射は、変形性関節症の臨床治療法の 1 つとして、多くの外科医によって広く使用されています。この結果は、PRP が患者の痛みを大幅に軽減し、骨関節の機能を改善できることを示しています。

研究により、高レベルの白血球とトロンビンの活性化が腱の治癒に悪影響を与える可能性があることが示されています。トロンビンの活性化により成長因子が即座に放出され、液体 PRP (活性化から数時間以内に放出される生成物) と固体フィブリン PRP (数日で成長因子をゆっくり放出) の間の治癒反応の一部が阻害される可能性があります。エルセンら(2014) PRP の適用方法の潜在的な影響を研究しました。この結果は、PRP の注入とスポンジからの吸収が、腱板の腱と骨の境界面の生体力学的特性の改善に同様の効果があることを示しています。Hurleyらによるレビュー(2019)ではPRP の有無にかかわらず治療された腱の治癒率に関するいくつかの研究結果をまとめました。この結果は、2 つのグループ間に有意な差が存在し、PRP が腱の治癒率を真に改善できることを示しています。彼らはまた、小～中程度の断裂における腱の治癒率に関する研究も分析しています。分析結果に基づいて、PRP は不完全な腱の治癒率を大幅に減少させることができます。中～大断裂における腱の治癒率についても同様の比較が行われます。多くの研究の結果は、PRP が腱の治癒を大幅に改善することを示しています。患者の満足度とVASスコアも、PRPの腱治癒に対する有益な効果をさらに証明するものであると報告されている( Cavendish et al., 2020 )。

ポーリーら(2018)は、ヒトの腱板の腱細胞上の自己多血小板血漿と PRP に関与する成長因子の定量を研究しました。インビトロ実験結果によると、PRP はコラーゲン I の合成と腱細胞の細胞増殖を促進します。インスリン様成長因子-1 (IGF-1)、TGF-β、PDGF-AB などの典型的な成長因子が比較的高濃度で検出され、これは腱板腱細胞に対する PRP の同化効果を部分的に説明します。
白血球の少ないもの (Lp)-PRP と白血球が豊富なもの (Lr)-PRP は 2 種類の多血小板血漿です。それらの主な違いは白血球の濃度です。腱板の修復プロセスは主に血小板の含有量によって強化されます。リンパ球、単球、好中球は、白血球に含まれる主な内容物の一部です。炎症誘発性サイトカインは好中球によって放出される可能性があり、これは白血球が腱の治癒に有害である可能性があることを間接的に示しています。最近の研究結果は、白血球が線維芽細胞によるMMPの放出を促進し、細胞外マトリックスの分解を促進できることを示唆しています（Pifer et al., 2014 ; Zhou et al., 2015）。このプロセスは腱板修復にとって有害で​​あると思われます。研究者らは、腱障害の治療に対する Lp-PRP と Lr-PRP の効果を比較する実験を実施しました。その結果、慢性腱障害の in vivo モデルでは Lp-PRP がより優れた同化効果を示し、一方、Lr-PRP は腱障害を刺激することが示されました。炎症過程を阻害し、修復過程を損なう( Yan et al., 2017 )。

成長因子

腱と骨の境界面の治癒は、腱板修復の主な目標の 1 つです。瘢痕組織の形成は、正常な腱板治癒の主要なブロックです。この構造は、生体力学的能力と固定強度に非常に関連しています。治癒過程における組織の再構築により、異なる腱構造が生じます。VEGF、IGF-1、TGF-β、PDGF などの成長因子は、腱の治癒を促進し、それによって腱板の修復を促進することができます ( Rosso and Vavken、2020 )。多くのin vitro実験室研究や動物実験に基づくと、これらの成長因子はさまざまなシグナル伝達経路を通じて腱の治癒に影響を与え、腱板修復の促進においてさまざまな役割を果たします。具体的には、PRP は多くの成長因子の混合物と見なすことができるため、適用プロトコルは正確ではありません。治癒過程に適用される 1 つまたは 2 つの成長因子が、病気のより具体的な標的になる可能性があります。これまでの多くの研究では、これらの成長因子が瘢痕組織の形成を大幅に減少させ、腱板腱の生体力学的強度を増加させる可能性があることが示されています。

幹細胞

幹細胞は、その多系統分化能により再生医療への応用が期待されており、注目を集めています。骨髄由来幹細胞 (BMSC)、脂肪由来幹細胞 (ADSC)、TDSC など、多くの種類の幹細胞には生体適合性の足場が搭載され、損傷した組織に移植されてin situ での細胞分化が促進されます ( Schmalzl et al. 、2019）。これらの幹細胞は、さまざまな種類の細胞に分化する能力を持っています。これら 2 つの従来の幹細胞とは異なり、TDSC は近年腱組織から同定され、腱の修復とリモデリングにも関与しています。腱に関与する細胞はほとんどありませんが、TDSC は損傷した腱の成長と修復に重要な役割を果たします。成長因子と PRP は一部の研究では良好なパフォーマンスを示していますが、どちらも大量の矛盾した結果に基づく未解決の問題がいくつかあります。自家幹細胞は、腱板修復を促進するためのもう一つの良い選択肢となりえます ( Roßbach et al., 2020 )。さらに、幹細胞は腱治癒中の炎症と血管新生の調節において重要な役割を果たしており、これはこのプロセスの生物学的製剤により包括的な影響を与えます。研究者らは動物モデルで幹細胞を使用した多くの研究を行ってきましたが( Degen et al., 2016 )、ヒトにおけるこの治療法のさらなる研究はまだ行われる必要があります。幹細胞の適用は、線維軟骨の形成、コラーゲンの沈着、および腱板の生体力学的強度を大幅に刺激します。ただし、臨床に広く応用する前に、いくつかの潜在的な問題を解決する必要があります。

骨髄由来間葉系幹細胞

骨髄由来MSCは、外科医が腱板修復の促進に利用するために最も簡単にアクセスできる細胞源の1つです（Randelli et al., 2014 ; Liu et al., 2019）。MSCは、同じ患者の腸骨稜および上腕骨近位部から採取でき、骨から腱までの治癒に適用できます。ハニらは、コラーゲン上にさまざまな濃度のウサギMSCをロードし、それらを動物の損傷した腱に移植しました。その結果、損傷した腱の機械的特性は対照群と比較して大幅に改善されたが、MSCの移植密度の増加は修復結果に有意な差を引き起こさなかったことが示された( Awad et al., 2003 )。さらに、一部の研究者は、非胸腺ラットの損傷した回旋腱板腱を修復するために骨髄MSCを利用しました。その結果、骨髄MSCを使用した実験グループの損傷した腱の組織学的外観と機械的特性が、対照と比較して大幅に改善されたことが示されました。MSCが腱の創傷治癒を促進し、瘢痕組織の形成を減少させることができることも示されており( Deng et al., 2009 )、インビトロ実験では、ヒトMSCが線維芽細胞の表現型増殖を阻害し、パラクリン効果を通じて瘢痕組織の分化を引き起こすことが判明した。実験結果は、間葉系幹細胞の培地を使用するとヒト線維芽細胞の線維素形成遺伝子の発現を阻害でき、CTGF、血液フィブリン溶解酵素活性化阻害剤（PAI 1）、TGFβ-1、およびTGFβ-2の発現が大幅に減少することを示しています（Thomopoulos et al ., 2015）。

脂肪由来幹細胞

脂肪由来幹細胞は脂肪組織から採取できます。脂肪幹細胞の主な利点は、広く入手可能であり、脂肪組織から大量に抽出できることです。同時に、脂肪組織由来幹細胞の増殖能力は骨髄MSCの増殖能力よりも強かった（Rees et al., 2014 ; Snedeker and Foolen, 2017）。一部の研究者は、損傷した腱板の修復を促進するために、フィブリンゲルを負荷した脂肪由来幹細胞を患者の腱板に注入しました。その結果、実験グループの患者では再断裂率が大幅に減少し、腱板組織構造の回復が大幅に改善されたことが示されました。しかし、手術後28週間では、実験グループと対照グループの間に有意差はありませんでした( Kim et al., 2017 )。関連する研究では、単離された脂肪幹細胞エキソソームを使用して腱板の筋肉を調節し、腱板の筋萎縮と変性を遅らせることができるため、腱板の修復にプラスの効果があることが判明しました（Leong et al., 2020）。

腱由来幹細胞

腱由来幹細胞は、近年科学者によって特定された新しい細胞タイプの 1 つです ( Qin et al., 2020 )。ヤニンらは、このユニークな細胞型である腱幹/前駆細胞を2007年にヒトとマウスの腱から初めて同定しました。彼らは、この新しい細胞がインビトロとインビボの両方の研究で腱様組織を再生できることを発見しました。この有意義な発見は、腱板修復に 1 つの新しい選択肢をもたらしました ( Bi et al., 2007 )。Tsai et al., 2013は、腱板から MSC を単離することに成功し、この新しい幹細胞の細胞治療への利用の可能性を確認しました。
ニーら(2012) は、フィブリンにロードされラットの膝蓋腱欠損モデルに移植された腱由来幹細胞を利用し、その結果、TDSC が腱修復を大幅に改善し、コラーゲン産生を増加させ、細胞とコラーゲン線維を効果的に改善する能力があることを示しました。これは、損傷した腱の治癒を促進するTDSCの能力を実証しました。TDSCをステントレス腱組織に利用し、胸腺マウスに移植したところ、新たな腱組織が生成されることがわかった。さらに、この新規なステントレス腱組織は、損傷したラットの腱組織に移植するために応用されています。組織学的、免疫組織化学的、生体力学的結果はすべて、腱修復を促進するその重要性を証明しました ( Ni et al., 2013 )。ただし、腱細胞または TDSC は、腱修復を促進するための細胞ソースの最良の選択肢ではありません。これは主に以下のような理由によるものである。第一に、TDSC の濃度は比較的低く、細胞増殖の速度が遅いため、TDSC の臨床応用は比較的困難です ( Tan et al., 2013 )。第二に、 TDSCのインビトロ培養中に、細胞は徐々に表現型を失い、III型コラーゲン合成の割合が増加します（Walia and Huang、2019）。さらなる研究により、腱細胞関連遺伝子（テノモジュリンなど）の発現が両方の平面培養において継続的に減少することが示されている（Docheva et al., 2005）。したがって、骨髄MSCや脂肪由来幹細胞など、比較的広範囲の供給源からの幹細胞が、依然として腱修復を促進するための外因性細胞の第一選択となっています。

エクソソーム

エキソソームは細胞外小胞の一種であり、多くの種類の細胞によって放出され、体液および細胞培養上清中に存在します ( Wang et al., 2019 )。最近の研究では、エクソソームが体内の異なる細胞間の重要なメッセンジャーであることが実証されました。タンパク質、miRNA、mRNA、脂質はエキソソームの主成分です ( Yao et al., 2019 )。MSC のエキソソームは遠心分離または分離キットによって抽出され、腱の修復に使用されます。エクソソーム内の関連する miRNA とタンパク質は、腱細胞に大きな影響を与えます。さらに、M2 マクロファージ由来のエキソソームには、腱板の治癒プロセスを刺激する多くの重要なタンパク質と miRNA が含まれていることが研究で示されているため、腱板は M2 マクロファージ由来のエキソソームによって修復できます ( Lan et al., 2019 )。 Koh、2013 ; Chamberlain 他、2019 )。免疫応答は創傷治癒において重要な役割を果たしており ( Wynn and Barron, 2010 )、間接的に修復プロセスに影響を与えます。さらに、エキソソームは免疫拒絶や異所性の骨形成様細胞を引き起こさず、より高いレベルの安全性を示します。したがって、将来的には、外科医にとってエクソソームは腱板修復においても重要な選択肢となります。

腱板損傷は何百万もの患者を悩ませている一種の疾患であり、患者の運動能力と生活の質が大きく損なわれています。現在、腱板修復を促進するための外科的方法や生物学的増強方法が数多くあります。外科的治療により患者の痛みは軽減されますが、術後の腱板修復の失敗率は満足できるものではありません。現在の生物学的治療は、全体的な手術効果を高め、修復結果を改善する可能性があります。しかし、損傷した腱板腱を元の構造と機械的強度に完全に回復することは依然として困難です。したがって、メカニズムのさらなる研究と臨床試験の実施は、この分野の将来の発展を大きく促進するでしょう。