20240623：　骨格筋の記憶・epigenetic・運動学習・トレーニングの質

筋肉の記憶とは？

「記憶」という言葉を聞くと、私たちはいつも、人生で遭遇した特定の出来事の記憶が脳に記憶されていることを思い浮かべます。より広い生物学では、「記憶」のもう 1 つの身近な例は、過去に曝露した特定の抗原から身を守るために抗体を生成する能力を保持する免疫系に当てはまります。
特に「筋肉の記憶」について言及する場合、私たちはおそらくこれを、自転車に乗るなどの特定の動作や運動技能を再現する能力と関連付けるでしょう。習得した技能で、通常は忘れられません。しかし、筋肉の記憶の概念は、科学者の間で、そしてより広い公共の領域で進化しています。この進化は、筋肉の記憶の概念を拡張し、骨格筋組織自体の細胞レベルおよび分子レベルに存在するタイプの記憶に関連しています。したがって、これはおそらく、主に中枢神経系に存在し、運動学習または記憶に関連する、学習した運動技能の獲得と保持ではなく、筋肉記憶という用語のより正確な説明です。それにもかかわらず、運動学習の知識は、骨格筋組織に存在する筋肉記憶の理解に先行しており、したがって、両方の文脈でこの用語が同義語として使用されていることは理解できます。このレビューでは、骨格筋組織自体の細胞レベルと分子レベルに存在する筋肉記憶に焦点を当てます。

筋肉は運動などの環境刺激に積極的に反応しますが、運動不足、病気、加齢により低下する可能性があるため、骨格筋の記憶は重要です。 -筋記憶とは、筋肉が以前に受けた刺激に対して異なる反応を示し、ポジティブにもネガティブにも適応できることを意味します。 -トレーニングを早い段階で行うことで、トレーニングを中断した後でも、後の再トレーニングに対する反応が改善されるように筋肉を「プライミング」できます。 -筋記憶のメカニズムには、細胞（筋線維内の新しい核）とエピジェネティック（DNA修復）があります。 -負の筋記憶が存在する可能性があり、同様の刺激に再びさらされると、筋肉が消耗しやすくなります。 -がん悪液質や子宮内栄養失調などの状態では、筋記憶が陰性であることが研究で示されています。 -このレビューの目的は、細胞およびエピジェネティックな筋記憶理論と、運動介入と筋消耗状態に対するそれらの実践的意義を説明することです。 -筋記憶を理解することは、トレーニングプログラムを最適化し、筋量減少状態の治療法を開発するのに役立ちます。 -この分野の研究を進めるためには、負の筋記憶に関する研究が不可欠です。

筋肉の記憶のメカニズムを理解するための理論

2013年の研究では、筋肉はテストステロンのような成長刺激を「記憶」できることが示されました。
-テストステロンで治療されたマウスは、後で機械的な過負荷にさらされると、筋肉の成長がより速く、より大きくなりました。
-この研究では、筋肉の記憶は、以前の成長刺激による筋核の保持によるものかもしれないことが示唆されました。
-議論の余地はあるものの、この研究は、初期のポジティブな成長刺激による筋肉記憶の考え方を裏付けています。筋線維には多くの筋核が含まれています。筋核にはDNAが含まれ、タンパク質合成の設計図となります。
-成体の筋線維は分裂して新しい線維を作ることができないため、衛星細胞は新しい筋核を作ることで助けになります。
-衛星細胞は分裂して損傷した筋線維と融合し、新しい筋核を形成します。
-サテライト細胞は運動後の筋肉の成長に不可欠ですが、その役割については議論の余地があります。

-筋肉の成長における衛星細胞の役割は、研究で議論されています。
-筋肉の成長に衛星細胞が必要であることについて、動物実験では相反する結果が示されています。
-運動や負荷によって誘発される筋肥大には、必ずしも衛星細胞が不可欠であるとは限りません。
-筋線維の筋核は転写産出量を増加させ、筋肉の成長をサポートします。
-筋線維のサイズは、存在する筋核の数によって制限されます。
-運動後のヒトの筋肉における筋核複製はまだわかっていません。
-筋肉の大きさと機能には、衛星細胞と筋核の割合が非常に重要です。
-サテライト細胞は、長期的な筋肉の成長と機能に必要になる場合があります。げっ歯類を対象とした研究では、筋肥大における衛星細胞の重要性が示唆されている。ヒトの筋肉の成長は、線維が太い場合は衛星細胞に依存している可能性がある。小さな筋線維は、転写産出量が増えるため、新しい筋核がなくても成長できます。筋線維が大きいと、成長のために新しい筋核が必要になることがあります。主にげっ歯類を対象とした研究で、ヒトの筋肉の研究では線維の成長パターンが異なっていることが示されています。
-既存の筋核は産出量を限界まで増加させることができ、小さな線維に新たな筋核ができなくても筋肉の成長をサポートします。

-衛星細胞と筋核降着は筋肉の記憶に役割を果たします。
-運動後、げっ歯類とヒトの筋核付着が増加することが研究で示されています。新たに蓄積した筋核が筋減少後も維持されるのか、失われるかについては議論の余地がある。げっ歯類にテストステロンまたは相乗的アブレーションを使用するモデルでは、筋核が残留する可能性がある。
-げっ歯類の生理学的に適切な運動モデルでは、脱訓練中も筋核が滞留することが示されています。
-再訓練はげっ歯類の筋核数を増加させる。
-動物モデルは、筋核の付着と保持による細胞記憶の実証です。
-研究によると、げっ歯類では幼少期の運動後の筋核貯留が示唆されている。
-生理学的に適切な運動トレーニングレジームでは、筋核の付着と維持を通じて細胞記憶が示される。

-げっ歯類とヒトを対象とした研究では、筋細胞が以前のトレーニングの記憶を保持している可能性があることが示唆されています。
-ヒトでは、筋線維のサイズと衛星細胞数はレジスタンストレーニング後に増加しましたが、トレーニングを解除するとベースラインに戻りました。
-ヒト大腿四頭筋の筋核に関する研究では、初期トレーニング後には有意な増加は見られませんでしたが、再トレーニング中には増加が見られました。
-高齢者は、レジスタンストレーニング、デトレーニング、再トレーニングに対してさまざまな筋核反応を示しました。
-人体での研究は限られているため、筋細胞の記憶が存在するかどうかを確認することは困難です。
-メタアナリシスでは、トレーニング後に筋核が 9% 増加することがわかったが、デトレーニング中の筋核の保持力は確認できなかった。
-若年者と高齢者では異なる筋核反応が観察されました。
-筋肉が以前のトレーニングの細胞記憶を持っているかどうかを決定的に判断するには、さまざまな年齢層を対象とした大規模な人体研究が必要です。

-げっ歯類の研究では、おそらく遺伝的差異が原因で、運動後の筋核の増加がヒトと比較して大きいことが示されています。
-げっ歯類は脱訓練中に筋核を失うことがあり、筋肉群が異なれば反応も異なります。
-ヒトでは、さまざまな筋肉タイプにわたる筋核喪失または筋核保持について、さらなる調査が必要です。
-研究によると、げっ歯類の筋萎縮中も筋核は維持できることが示唆されています。
-ヒトの萎縮時に筋核が失われるかどうかについては論争がある。
-アナボリック刺激はげっ歯類の新しい筋核獲得を促進できることが研究で示されています。
-げっ歯類のモデルでは、特に非生理学的肥大後の細胞筋記憶の証拠が示されている。
-レジスタンストレーニング後にヒトが筋核を保持するかどうかについては、まだ論争が続いています。
-ヒトの細胞筋記憶を確認するためには、多様なヒト集団と筋肉タイプを対象としたさらなる研究が必要です。

エピジェネティックな筋肉の記憶
※エピジェネティクス(epigenetics)とは、DNAの塩基配列を変えずに細胞が遺伝子の働きを制御する仕組みを研究する学問です。 「エピ」はギリシャ語で「上」を意味し、「エピジェネティック」は遺伝暗号を超えた要因を意味します。 エピジェネティックな変化とは、遺伝子のオン、オフを制御するためにDNAに起こる化学的な修飾となります。

2018年の研究で、人間の骨格筋がレジスタンス運動による成長のエピジェネティックな記憶を保持することが明らかになった。
- トレーニング、デトレーニング、再トレーニングの期間中に、人間の骨格筋のDNAがエピジェネティックな修飾（DNAメチル化）を示す。
- これらの修飾はトレーニングを中止した後でも持続し、以前のトレーニング期間がDNAを「プライミング」して再トレーニング時に強化された反応を引き起こすことを示唆している。
- 研究では、エピジェネティックな署名を保持する遺伝子が、再トレーニング時にDNAメチル化レベルの大きな変化と高い遺伝子発現を示し、それが筋肉量の増加に繋がることが分かった。
同様の発見が齧歯類および高齢者にも見られ、骨格筋が種を超えて、また年齢を超えて運動のエピジェネティックな記憶を保持することが確認された。
- In vitroで培養された筋由来細胞は、体内のニッチからの特性を保持し、これはがん患者の研究で最初に示された。
- その後の研究では、運動、糖尿病、肥満、高齢といった様々な条件においてもこの特性の保持が確認された。
- 2016年のin vitro研究では、C2C12筋細胞を腫瘍壊死因子アルファ（TNF-a）に曝露し、再曝露時に分化が阻害されることを示した。
- これは、細胞が以前の炎症遭遇の「形態学的」記憶を保持することを示唆している。さらなる研究では、早期のTNF-a曝露が重要な筋生成調節因子であるMyoD遺伝子の過メチル化を引き起こし、これが30細胞分裂にわたって持続することを明らかにした。これらの発見は、骨格筋の記憶におけるエピジェネティクスの役割を探る基盤を築いた。
- 早期の負の環境遭遇が後の生活における筋機能の低下に寄与しうるという仮説があり、これはエピジェネティックな修飾の保持によるものと考えられている。未来の研究では、負の刺激（筋萎縮）や正の刺激（運動）後に、人間の骨格筋がエピジェネティックな修飾を体内で保持するかどうかを調査する必要がある。
- 筋肉記憶における細胞およびエピジェネティック理論の統合とその働きを理解することが、運動および筋生物学の分野において広範な影響を与える可能性がある。

エピジェネティクスとは？

エピジェネティクス"の"エピ"はギリシャ語で「上に」を意味する。
- この概念は1940年代にコンラッド・ワディントンによって初めて提唱され、環境要因と遺伝子が相互作用して特定の表現型を作り出すことが示された。現代のエピジェネティクスの理解では、環境要因（食事、運動、アルコール、薬物など）が遺伝子配列を変えずに遺伝子の発現を調節し、表現型に変化をもたらすとされる。
一卵性双生児の研究では、同じDNAを持つが異なる生活習慣を持つ双子が異なる表現型を示すことが確認されている。
- 例えば、活発で健康的な食事をする双子と、運動不足で不健康な食事をする双子では、健康な双子が痩せている一方で、運動不足の双子は太っていることがある。
- このような違いは、細胞のクロマチン、ヒストン（DNAを包むタンパク質）、DNA自体に化学的修飾が加えられることで生じる。
化学的修飾は、ヒストンやDNAにアセチル基やメチル基などの小さな化学基を付加または除去することによって行われる。
- これにより、遺伝子の発現が「許容的」になるか「抑制的」になるかが決まる。エピジェネティック修飾は一時的に遺伝子発現を変えることができるが、長期間保持されることもある。

筋肉のエピジェネティックメモリー:
- 2018年の研究で、レジスタンストレーニングによるDNAメチル化がデトレーニングと再トレーニングの期間中も保持されることが示された。
- 現在までに200以上のエピジェネティック修飾とそれに関連する酵素が特定されているが、筋肉における運動後のエピジェネティック修飾の生化学的調節はまだ完全には理解されていない。
最も研究されているエピジェネティック修飾には、SUMO化、リン酸化、ユビキチン化、アセチル化、メチル化がある。
- 特にアセチル化とメチル化が分子生物学で最も研究されており、これらはヒストンやDNA自体に起こる。DNAメチル化が焦点となり、骨格筋の記憶におけるヒストンのメチル化やアセチル化の保持に関する研究はまだ行われていない。

老化した骨格筋におけるエピジェネティックな筋肉の記憶

高齢者の筋肉組織でもエピジェネティックな記憶が確認されています。
- 12週間のトレーニング、12週間のデトレーニング（トレーニング中止）、および12週間のリトレーニング（再トレーニング）を行い、若年成人と比較した研究があります。どちらの世代の筋肉も、トレーニング後には過メチル化よりも低メチル化サイトが多く、リトレーニング後にはさらに多くの低メチル化サイトが見られました。高齢者では、デトレーニング後に過メチル化が増加し、若年者では2週間のギプス固定後に過メチル化が増加しました。
高齢者のデトレーニング期間中、focal adhesion経路のビンキュリン（VCL）遺伝子はトレーニング後に低メチル化し、その後の固定およびリトレーニング期間中も低メチル化状態を保持し、リトレーニング後に最大の遺伝子発現増加を示しました。 VCLはコスタメアの重要な構造成分であり、筋収縮中の筋繊維を安定させる役割を持ち、メカノトランスダクションにも重要です。
- 若年者では、AMOTL1遺伝子もトレーニング後から固定期間にかけて低メチル化状態を保持し、リトレーニングにかけてさらに低メチル化が進行しました。VCLおよびAMOTL1は、エピジェネティックな筋肉記憶遺伝子として確認されており、これらの遺伝子のメカノセンシングと筋肉量調節への役割が示唆されています。 特にAMOTL1は、若年者における筋肉再生と衛星細胞の活性化に関連するYAP/TAZ経路に重要です。
これらの研究結果により、エピジェネティックな修飾が老化した筋肉の機能維持や再生に重要であることが示唆され、さらなる研究が求められています。

エピジェネティックな筋肉記憶と異なる種類の運動

これまでのところ、エピジェネティックな筋肉記憶は抵抗運動後にのみ観察されています。有酸素運動では、3か月のトレーニング後、9か月のデトレーニング期間中に転写産物の発現レベルが維持されなかったため、同様の研究デザインを用いて、有酸素運動後のエピジェネティックな変化を調査する研究が将来必要です。
高強度の有酸素運動やスプリントインターバル運動は、低強度運動と比較して筋肉における低メチル化を促進するため、運動の強度がDNAメチル化の変化や筋肉記憶に重要な役割を果たす可能性があります。
- 高強度運動トレーニング後の1,190のCpGサイトがデトレーニング後も低メチル化プロファイルを維持することが観察されました。
ADAM19、INPP5a、MTHFD1L、PDGFB、CAPN2、SLC16A3といった遺伝子が、トレーニング後の低メチル化状態を保持し、デトレーニング中も転写が強化されたままでした。
- これらの遺伝子は代謝経路、カルシウムシグナリング、乳酸およびピルビン酸輸送、ミトコンドリア酵素に関連しています。

ミトコンドリアのエピジェネティック記憶
- 将来的には、ミトコンドリアDNA（mtDNA）のメチル化プロファイルをトレーニング、デトレーニング、リトレーニング後に調査することが求められます。

種間でのエピジェネティック筋肉記憶
- ロッドにおける高強度の重り付きホイールランニングトレーニング後のデトレーニングとリトレーニングにおいても、DNAメチル化の保持が観察されました。筋線維内の筋核と筋線維外の間質核のメチル化プロファイルを比較した研究が進行中です。これらの研究結果は、エピジェネティックな筋肉記憶が異なる運動強度や運動種類にどう影響されるかを示しており、将来の研究方向を示唆しています。

エピジェネティックおよび細胞筋肉記憶理論の統合

最近の研究では、マウスの筋肉の筋核と他の間質核のDNAメチル化プロファイルが調査されました。この研究では、マウスに8週間の進行的な重り付きホイールランニングトレーニング（PoWeR）を行い、12週間のデトレーニングと4週間のリトレーニングを実施しました。次に、全ゲノムのメチル化および遺伝子発現の解析を行いました。

筋核と間質核のメチル化プロファイルの違い
- 初期の8週間のトレーニング後、筋核のDNAには低メチル化が優勢でしたが、間質核ではさらに顕著な低メチル化が見られました。
- 特定の経路におけるメチル化の豊富さも筋核と間質核で異なり、Wntシグナル伝達経路に関連する遺伝子が筋核では低メチル化されている一方、間質核のプロモーター領域では高メチル化されていました。

エピジェネティックな筋肉記憶の保持
- 初期のPoWeRトレーニング期間後に変化したDNAメチル化シグネチャーは保持され、マウスの筋肉にエピジェネティックな記憶が形成されることが確認されました。

種間の比較
- 人間とマウスの研究で見られた低メチル化と高メチル化の保持傾向には類似点がありましたが、種間での筋核と間質核の比率の違いが、これらの違いに寄与している可能性があります。

Wntシグナル伝達経路の役割
- 高強度トレーニング後のDNA低メチル化が、マウスと人間の研究の両方で観察されました。
- エピジェネティックな筋肉記憶は、筋線維内の筋核だけでなく、筋肉組織の他の細胞の核にも存在する可能性があります。
- 将来の研究では、筋肉の異なる細胞タイプの核間のメチル化プロファイルの相対的な寄与を明確にする必要があります。
この研究は、エピジェネティックおよび細胞レベルでの筋肉記憶の理解を深め、種間の違いを超えて共通のメカニズムを明らかにする重要なステップとなりました。

マウスを用いたトレーニング研究と人間の骨格筋におけるエピジェネティックメモリに関する情報を比較・分析しています。特に、トレーニング後のDNAメチル化と転写解析の変化について、マウス研究での結果が人間の研究と一致するかどうかを検証しようとしています。マウスでは特に衛星細胞由来のミオヌクレウスのメチル化プロファイルが重要視されており、このプロファイルが成長に関連する遺伝子やタンパク質代謝に関わる経路に影響を与えることが示されています。将来的には、異なる細胞タイプ間でのエピジェネティック応答の詳細な解析が鍵となり、筋肉の適応メカニズムを理解するために重要です。

骨格筋が肯定的な刺激の記憶を持っているかどうかに焦点を当ててきましたが、同様に「否定的な」記憶も存在する可能性があります。例えば、筋萎縮や無活動などの筋肉の減少刺激に対する反応が、将来同様の刺激に再び出会った場合に筋肉がより易しい筋肉減少になることがあります。例えば、代謝性疾患やがんに関連する筋肉損失後に筋肉が「否定的な」記憶を持つ可能性もあります。さらに、動物モデルでの胎内栄養不足による影響や、その後の筋肉のサイズや繊維タイプ、機能に対する影響が示されています。また、最近の証拠では、母親の運動が子孫のDNAメチル化およびヒストンレベルでのエピジェネティック変化に影響を与えることが示されています。

筋肉が「否定的な」記憶を持つ可能性について検討されています。例えば、TNF-αの高用量投与による炎症性筋肉萎縮条件でのin vitro実験では、筋細胞が早期の増殖期に接触したエピジェネティックな署名を保持し、後に再びTNF-αに接触すると分化の減少や筋管の成長が抑制されることが示されています。さらに、マウスにおける最近の研究では、筋肉の損傷が後の成熟筋肉においてDNAメチル化を通じた長期的なエピジェネティックな影響を持つことが示されています。これらのデータは、筋肉が早期の負の刺激に対して記憶を持つ可能性を示唆しています。しかし、成人における生理的に関連する刺激（例えば、負傷や無活動による筋肉の浪費期間）からの負の記憶についての直接のin vivo証拠はほとんどありません。今後の研究で、再度の筋肉浪費刺激と回復期間を挟んでこれを調査することが提案されています。
運動がネガティブなエピジェネティックな出来事後にDNAメチロームをリセットできるかどうかについて、興味深い仮説が提示されています。年老いた人間の筋肉組織や筋肉由来の細胞では、若年成人の筋肉組織と比較してDNAのハイパーメチル化が示されており、これが遺伝子調節領域で起こることがわかっています。しかし、最近の大規模なメタ解析によると、加齢に伴う筋肉の全ゲノムにわたるハイポメチル化が優勢であるとされています。
加齢した筋肉で観察されるハイパーメチル化の傾向は、おそらくプロモーター領域などの遺伝子調節領域において起こるとされており、プロモーターおよびエンハンサー領域だけでなく、サイレンサー領域、遺伝子内および遺伝子本体のメチル化も調査が必要です。これにより、メチル化と発現レベルが加齢した筋肉で相関しているかどうかを明らかにする必要があります。

興味深いことに、同じメタ解析によれば、加齢した筋肉において異なる発現遺伝子の68%が減少していると報告されています。これは、時間の経過とともに遺伝子調節領域でのDNAメチル化の変化が蓄積し、結果として加齢により筋肉全体で遺伝子発現が抑制される可能性を支持するものです。実際、加齢した筋肉でDNAメチル化レベルが有意に変化した同じ遺伝子の68個が、その発現レベルでも対応する変化を示していることが報告されています。
これは、ごく少数のエピジェネティックに変化した遺伝子が加齢した筋肉の遺伝子発現に対応する変化をもたらす可能性を示唆しています。

さらに、これらの最近の知見にも関わらず、筋肉の寿命を通じてこれらのDNAメチル化変化がどのように発生するかは完全には明らかではありません。しかし、加齢した筋肉でエピジェネティックマークが蓄積する可能性があり、運動がDNAメチロームの景色を大幅に再構築することが示されていることから、運動がエピジェネティックに対する抗老化効果を持つ可能性があると仮説されています。また、エピジェネティックな筋肉の記憶により、運動が寿命の間における筋肉の健康に悪影響を及ぼすエピジェネティックな出来事の影響を軽減することができるかもしれません。

現在、細胞の記憶やエピジェネティクスの記憶がどれくらい持続するかは分かっていません。この問題は今後の研究の焦点となる可能性があります。また、ヒストンタンパク質などで起こる他のエピジェネティック修飾や、三次元染色質構造などの要因も、運動後に保持され、将来の運動に対するゲノムの反応を強化する可能性があります。そのため、これらの他のエピジェネティック修飾も将来の筋肉の記憶研究の重要な分野であると考えられています。

さらに興味深いのは、運動の頻度、強度、またはトレーニングのタイミングを変えることにより、運動の記憶がより長く持続する可能性があるという仮説です。初期のデータでは、有酸素運動、高強度運動、抵抗運動における異なる強度の急性運動におけるエピジェネティックな変化が異なることが示されており、特定の運動強度がより持続性のある筋肉の記憶を促進するのに有利であるかどうかを評価するために、慢性トレーニング、減衰、再トレーニングを調査する必要があります。

仮説的には、これらの重要な問題に対処することで、「最適化された筋肉の記憶」トレーニングをアスリートやレクリエーショナルな活動家の季節調整されたトレーニングプログラムに組み込むことが可能になるでしょう。これにより、必要なトレーニングの総量や強度を減らすことができ、回復時間を増やす（したがって、負傷を減少させる）か、特定のイベントやスポーツのための技能特化のタスクに時間を費やすことができるようになります。

最後に、負の筋肉の記憶を理解することは、筋肉の消耗と関連する保持されたエピジェネティックプロファイルに関連する遺伝子を特定する上で重要です。運動が高齢者や病気の個人の筋肉におけるエピジェネティックなランドスケープを少なくとも部分的にリセットすることができる可能性がある一方で、高齢者や病気の個人にとっては常に運動が可能とは限らないため、負の筋肉の記憶に関連する遺伝子標的を特定することが、筋肉の消耗に対する将来の治療介入戦略を特定するのに役立つかもしれません。

まとめ

骨格筋の記憶は、いくつかの科学コミュニティ、運動実践者、そして一般の人々の間で大きな注目を集めている刺激的な現象です。研究では、運動トレーニングとの早期の肯定的な出会いによって骨格筋組織が「準備」され、長期間の運動中止またはトレーニング中止の後でも、その後の再トレーニングへの適応を強化できることが実証されています。このレビューでは、骨格筋の記憶の根底にあるメカニズムを調査した最新の研究、1)「細胞」筋肉記憶と2)「エピジェ​​ネティック」筋肉記憶、およびこれらの理論が相乗効果を発揮する可能性がある新しい証拠について説明し、議論します。私たちは「肯定的」および「否定的」筋肉記憶の両方について議論し、運動介入およびトレーニング プログラムの最適化、ならびに筋肉消耗状態および加齢に伴う筋肉喪失に対抗する治療戦略の開発のために筋肉記憶を調査することの重要性を強調します。最後に、骨格筋記憶研究における次世代の研究を将来に向けて前進させるために、この分野で浮上している重要な方向性を強調します。