20240719: ACLR・グラフト材料・人工靭帯・バイオメディカル
毎年、医療用の新素材の開発に多額の資金が費やされています。制限的な要件のため、解決しなければならない問題が数多くあります。前十字靭帯 (ACL) の再建と再生は、最近開発された素材の能力とその限界が衝突するトピックの一例です。
靭帯は、関節内外の骨を連結する結合組織の束であり、骨格系に安定性をもたらします。靭帯の例としては、膝の前十字靭帯と後十字靭帯があります。ACL は大腿骨外側顆の内面に付着しています。二重束またはリボン状に斜め下方に伸びています。日常生活やスポーツ活動において、靭帯は膝の前後方向および回転方向の安定性を提供するため、損傷を受けやすくなります。損傷は頻繁に発生し、その多くは整形外科治療の対象となります 。
ACL は、後十字靭帯 (PCL) とともに、膝の主要な安定器です。ACL 欠損の典型的な兆候は、特に動的な負荷がかかったときに、膝が曲がったり抜けたりする感覚です。膝が固定された位置でロックされ、活動中に痛みが生じたり、腫れたりすることもあります。
靭帯損傷は関節の可動性と安定性のバランスを崩し、関節を介した力の伝達が不適切になります。これにより、関節の構造と周囲の組織が損傷する可能性があります。スポーツ活動の人気が高まるにつれ、靭帯と腱の損傷の件数は毎年増加しています。その結果、スポーツ傷害の治療費も世界中で増加しています。
靭帯断裂を起こしやすいリスク要因は数多くあり、年齢、ライフスタイル（活動的または座りがちな生活）、周囲組織の不安定性、軟骨の問題、変形性関節症、関節リウマチ、遺伝的要因、肥満、軟骨腫瘍、または酷使が含まれます 。たとえば、骨組織（加齢とともに変化）は、骨への付着の発達により、靭帯と腱の生体力学的特性に重要な役割を果たします。さらに、患者の骨密度（加齢とともに低下）は、靭帯再建と手術前後の身体活動レベルの両方に影響します。治療効果に影響を与えるもう1つの重要な要因は、損傷発生からの時間です。時間が経過しすぎると、滑液中に存在する酵素が損傷した組織を分解し、年月が経つにつれて、関節の軟骨は不安定性のために劣化することがよくあります。
さらに、Credence Research Inc.によると、人工腱と靭帯の市場は2021年に6,430万ドルと推定され、 2031年までに1億6,570万ドルに達すると予想されています。技術の進歩と世界的な高齢化人口の増加は、この市場の成長を促進する主な要因の一部です。
ACLに関する世界的な報告によると、ACL断裂の急激な増加が見られます。世界的に見て、ACL損傷の発生率が最も高いのはオーストラリアです。オーストラリアでは、2000年から2015年の間に約20万件のACL一次再建術が行われました。2000年から2015年にかけて、ACL再建術の年間発生率は10万人あたり54.0人から77.4人に増加しました。2014年から2015年のACL再建手術の総費用は1億4,200万ドルと推定されています。
英国国民保健サービスの報告によると、1997年から2017年の間に124,489人の患者に対して合計133,270件のACL再建術が行われ、最も損傷率が高かったのは女性で、平均年齢は29.5歳（17%）でした。全国的に、年齢標準化および性別標準化されたACL損傷率は、1997～1998年の10万人あたり2人から、2016～2017年には10万人あたり24人に12倍増加しました。米国では約30万件のACL再建術が行われ、10万人あたりのACL再建率は、2002年の61.4人から2014年の74.6人に22%増加しました。分析の結果、13～17歳の男性グループでACL再建の質が最も高かったことが明らかになりました。
残念ながら、市販されている製品のほとんどは、主に機械的特性が不十分なために、長期にわたる治療結果をもたらしません。人工グラフトの場合、最適な生体適合性や生分解時間がない可能性があります 。研究者は、ACL再建のためのより良い解決策を常に模索しています。PubMedのデータによると、2022年にはこれまでに、「ACL＆グラフト」という用語で440件の研究論文が発表されています。私たちは、エレクトロスピニング、3Dプリント、押し出しなどのさまざまなスキャフォールド準備技術に関する多数の出版物を分析しました。比較的新しいトレンドは、さまざまな人工グラフト形成技術の利点を組み合わせたハイブリッドスキャフォールドの形成です。clinicaltrials.govデータベースには、ACL損傷（進行中の臨床試験）に関連する205件の記録があることは言及する価値があります（ 2022年12月10日にアクセス）。 ACL 治療に使用されるさまざまな医療機器に焦点を当てているのは 35 件のみで、ACL 再生のための新しい足場に関連するのは 6 件のみです。つまり、実験室規模で分析されたソリューションのうち、臨床試験段階に達するのはほんのわずかです。clinicaltrials.gov によると、進行中の臨床試験の約 3% が ACL 再建のための新しい材料に関するものです。
このレビューは、ACL 治療法の最新技術を要約し、高度な移植片開発の将来的な傾向を判断することを目的としています。PubMed データベースを検索して人工移植片開発の傾向を特定しました。利用可能な高度な移植片形成方法から生じる可能性と限界は、選択された出版物から検出されました。この情報から、移植片形成プロセスと適用された生体材料の信頼性の高い要約を作成しました。さらに、すべての情報は、材料科学エンジニアと整形外科医 (共著者) によって実践的な観点から検証され、コメントされています。
ACLの形態と機械的性質
靭帯は、関節内外の骨を連結する強力な結合組織帯であり、力を骨から骨へ伝達して関節の安定性を確保します。最もよく知られているのは膝の十字靭帯で、さらに前部と後部に分けられます。前十字靭帯（ACL）は最も損傷を受けやすい靭帯の1つです。ACLは、密な結合組織の帯/テープのような構造です。前内側と後外側の2つの束に分けられます。大腿骨外側顆の内面に付着し、斜め下方に伸びて脛骨前顆間領域に付着します
一般的に、その長さは22～41 mm（平均32 mm）で、幅は7～12 mmです。骨付着部のサイズは、11～24 mmの幅で変化することがあります。大腿骨付着部から、ACLは脛骨の前方、内側、遠位に伸びています。ACLの断面形状は「不規則」で、円形、楕円形、またはその他の単純な幾何学的形状ではありません。ただし、いくつかの新しい解剖学的知見では、リボンのような形状であると説明されています。断面積は、大腿骨から脛骨に向かって、近位で34 mm 2 、中近位で33 mm 2 、中質レベルで35 mm 2 、中遠位で38 mm 2、遠位で42 mm 2と増加します。 ACL線維は脛骨付着部に近づくにつれて扇状に広がり、通常は脛骨顆間結節の前部にあります。この領域は広く陥凹しており、前後方向に幅約11mm（範囲8～12mm）、長さ17mm（範囲14～21mm）に達します。遠位断面は、外側半月板前部付着部を囲んでいるため、「C」または「L」字型に似ています。
ACL の機械的特性は、患者の年齢が上がるにつれて低下します。22～35 歳の人の ACL の場合、極限荷重は 2160 (±157) N の範囲であると測定されました。22～35 歳のグループのヤング率は 242 (±28) N/mm と測定されました。Butler らは、ACL を領域に分割して平均弾性率と極限引張強度を決定しました 。平均弾性率と極限引張強度は、それぞれ 278 MPa と 35 MPa でした。靭帯は 15% のひずみで極限応力に達しました。ミクロスケールでは、ACL は細胞の形状、コラーゲン線維の量などが異なる 3 つの領域で構成されています。近位部分は円形と楕円形の細胞で細胞が多く、中間部分は紡錘形と紡錘形の線維芽細胞と高密度のコラーゲン束で構成されています。 ACLの遠位部は卵形の線維芽細胞と低密度のコラーゲン束で覆われている。ほとんどの場合、膝の捻挫が発生すると、ACLは大腿骨付着部の隣の近位部で断裂します。
古典的な方法と組織工学的アプローチの両方を用いた ACL の治癒
靭帯断裂は 3 つのクラスに分けられ、最も深刻なのは靭帯の完全断裂です 。このような場合には、靭帯の移植による再建か、骨への再付着 (靭帯の再挿入) のいずれかを検討する必要があります。各グループには異なる治療法が必要です。
靭帯の自己治癒過程はいくつか知られており、例えば内側側副靭帯（MCL）の場合がそうです。断裂した靭帯からの出血により、皮膚と骨の間の密な膜に血栓が形成され、遊走する細胞にとって自然な人工移植片となります。これにより、MCL組織が修復される可能性があります。ACLとMCLの靭帯は解剖学的に非常に似ていますが、自己治癒の可能性は非常に異なります。関節内の滑液の攻撃的な環境が、ACLがMCLのように自己修復しない理由です。損傷から時間が経過しすぎると、ACLのアポトーシスが起こり、自己治癒過程が行われないことが知られています。
現在、靭帯や腱に重大な損傷がある場合、標準的な治療法は自家移植片を使用することです 。場合によっては、自家移植片を脱細胞化同種移植片または異種移植片に置き換えます 。市販されている自家移植片、同種移植片、異種移植片の主な問題点をに示します。すでに良いレビューが出ているため、本稿ではそれらには焦点を当てません 。人工移植片には 3 種類あります。
１）非吸収性ポリマーをベースにした人工移植片（例：Jewel ACL、Lars）
２）靭帯修復のブリッジとして使用される人工の非吸収性テープ（例：内部ブレース、ポリテープ）
３）靭帯の治癒のための包帯として使用されるバイオベースおよび合成の膜/メッシュ。
テープは、靭帯の修復処置（大腿骨付着部に本来の靭帯断端を縫い付けるなど）を強化するために使用されます。この処置は修復された靭帯を支え、治癒期間中に吸収されずに靭帯が伸びるのを防ぎます。テープの主な欠点は、修復された靭帯を保護する一方で、その硬さのために靭帯の自然な弾力性を制限/低減する可能性があることです。
市販されている人工移植片のリストは、予想されるほど長くはありません。しかし、解決策には、強度、生分解時間、炎症状態に関する報告など、いくつかの限界があります。
ACL外傷に関連するさらなる問題は外傷後変形性関節症であり、これはおそらく炎症反応、異常な関節運動学、および軟骨内の異常なストレスに関連している。さまざまなACL治療法がさらなる軟骨損傷に及ぼす影響を評価する研究が行われてきた。ミニブタで行われた研究では、最も目に見える軟骨損傷は手術後12か月以上経ってから現れ、一部のACL治療法はこのプロセスをわずかに阻害する可能性があることが示されました。関節内の攻撃的な滑液は、上記の自己治癒プロセスを阻害するのと同じように、人工移植片の増殖またはリモデリングを制限します。
長期にわたる科学的研究によると、一次ACL再建術後7～10年で、患者の20～25％が再手術を必要とすることが示されています 。これは、多くの科学的研究と実装研究にもかかわらず、新しい、より効果的な靭帯修復戦略を開発する必要があることを示しています。
過去 10 年間に靭帯と腱の生体力学的側面に関する科学出版物が多数出版されてきましたが、靭帯の物質的および生物学的問題はまだ解決されていません。
世界社会の高齢化により、膝の負傷件数が大幅に増加しています。ACL および PCL 再建は、すべての軟部組織の中で最も高い再生率を示しており、CARG によると、2018 ～ 2026 年にこのグループが 11.3% 増加すると推定されています。市販されている ACL 再生および再建用製品のリストは比較的短く、選択された製品が効果的に使用されています 。選択された科学論文では、新しい ACL グラフトの開発に関する有望な研究が報告されていますが、そのほとんどは前臨床段階にあります。結果として、整形外科医は常に完全な ACL 再生を保証できるわけではありません。
ACL 治療に関する情報を要約すると、次のように結論付けられます。
ACL 再生を目的としたコラーゲンには非常に大きな関心が寄せられています。
ハイブリッド移植片は、移植片の形態、機械的特性、生物学的機能を模倣する能力が高いため、関心が高まっています。
科学文献では生分解性スキャフォールドと非生分解性スキャフォールドの数がバランスしており、ACL 治癒には両方のアプローチが依然として必要であることが示唆されています。
多くの出版物は in vitro 研究について説明していますが、臨床試験のレベルに達するものはそのうちのほんの一部にすぎません。
ACL 再建のための生分解性スキャフォールドの開発は、まだ達成されていない目標です。
移植片移植技術、スポンジ足場を使用した断裂したACLのサポート、幹細胞血漿または患者の血液の注入に注目が集まっています。
ほとんどの場合、足場製造技術は規模を拡大して大量生産することが容易であり、これは否定できない利点です。
解剖学的 ACL の修復は、その特殊な形態、位置、および個々の患者特性のため、依然として大きな課題です。数十年にわたり、私たちは再建および再生医療において合成および天然材料を使用することを学んできました。断裂した ACL の治療には、依然として 2 つの主な方向性があります。整形外科医は、自家移植または同種移植または合成移植片を使用して靭帯を再建するか、BEAR 法または内部ブレースを使用して靭帯の修復を試みることができます。ただし、これまでのところ完璧な技術は開発されていません。したがって、外科手術の選択は、外科医の経験と好みに応じて行われます。この状況は、新しい解剖学的知見に照らしてさらに複雑になります。靭帯束をリボン形状に変えるという考えには、独特の課題があります。
まとめ
前十字靭帯 (ACL) は主要な膝靭帯の 1 つで、損傷を受けやすい靭帯です。英国国民健康協会によると、ACL 断裂はすべての膝の損傷の約 40% を占めています。ACL 損傷の数は過去 10 年間で急増しており、特に 26 ～ 30 歳の人が増えています。現在使用されている ACL 治療戦略の背景を簡単に説明し、外科的再建術について説明します。次に、確立された方法に従って、PubMed データベースを分析し、スキャフォールドの準備方法と材料を特定しました。過去 30 年近くにわたる出版物と臨床試験の数を分析し、ACL グラフト開発の傾向を特定しました。最後に、工学、医学、ビジネスの関心のある ACL スキャフォールド開発の出版物をいくつか紹介しました。体系的な PubMed データベース分析により、ACL グラフト開発を目的としたコラーゲンへの関心の高さ、ハイブリッド グラフトへの関心の高まり、生分解性グラフトと非生分解性グラフトの開発における数的均衡、臨床試験の数の少なさが示されました。厳選された出版物を調査したところ、健康な組織を作製できる可能性を実際に示唆しているものはわずかしかなかった。同時に、その多くは特定の詳細と基礎科学に焦点を当てている。移植片は、主にポリマーの種類と移植片の形態により、幅広い機械的特性を示す。さらに、研究のほとんどは、未認証のポリマーを使用した試験管内試験の段階で終了するため、医療機器が市場に投入されるまでに長い時間がかかる。科学的な懸念に加えて、公的規制により、人工移植片をすぐに市場に投入することが制限されている。